腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、Page 1精選課件腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展腫瘤內(nèi)科Page 2精選課件內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點(diǎn)檢測(cè)Page 3精選課件 一、靶向治療藥物概述Page 4精選課件手術(shù)手術(shù)局部治療，射頻，介入局部治療，射頻，介入放療放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療靶向治療 特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑免疫治療免疫治療 激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤

2、的主要治療方式腫瘤的主要治療方式Page 5精選課件 1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng)Page 6精選課件不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制Page 7精選課件傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn) 非特異性殺傷 耐藥 療效達(dá)到平臺(tái) 某些腫瘤治療困難 毒副反應(yīng)明顯Page 8精選課件 1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具

3、有更高的療效，毒性更低對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)靶向藥物優(yōu)點(diǎn)Page 9精選課件靶向治療腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 Page 10精選課件靶向治療層次器官靶向 某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向 分子靶向 只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、

4、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療（阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中某一個(gè)分子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法。Page 11精選課件分子靶向治療 在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞上的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。Page 12精選課件具有生物相關(guān)性在重要

5、的器官和組織中無明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點(diǎn)Page 13精選課件Page 14精選課件人類腫瘤的人類腫瘤的EGFREGFR表達(dá)情況表達(dá)情況 腫瘤高腫瘤高EGFREGFR表達(dá)表達(dá) : :前列腺癌 40 - 70%乳腺癌 14 - 90%結(jié)直腸癌 45 - 80%胃癌 30 - 60%胰腺癌 30 - 50%卵巢癌 35 - 60%頭頸癌 70 90%高表達(dá)通常與以下有關(guān)高表達(dá)通常與以下有關(guān): : 浸潤轉(zhuǎn)移 疾病晚期 預(yù)后差 對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒Page 15精選課件理想的靶向抗腫瘤藥物 與靶分子高特異性結(jié)合

6、與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng) Page 16精選課件 二、靶向藥物分類及代表藥物簡介Page 17精選課件（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米Page 18精選課件FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆

7、抗體商品名 靶的 抗體類型 適應(yīng)癥阿倫單抗 CD52 人源化、非偶聯(lián)物 慢性粒細(xì)胞白血病貝伐珠單抗 VEGFR 人源化、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、非鱗型 NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗 EGFR 嵌合型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗 CD33 人源化卡利霉素偶聯(lián)物 急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗 CD20 鼠源性、釔90偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗 EGFR 人型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌利妥昔單抗 CD20 嵌合型、非偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗 CD20 鼠源性、碘131偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗 HER-2 人源化、非偶聯(lián)物 HER-2過表達(dá)的乳

8、腺癌Page 19精選課件目前常用小分子靶向藥物 小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼 Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑： imatinib (Glivec，格列衛(wèi)) 多靶點(diǎn)激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼Page 20精選課件目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物Page 21精選課件 1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效

9、、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。Page 22精選課件單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65，人源化抗體含95，人型抗體含100的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即莫單抗(-momab)為鼠源性、昔單抗(-ximab)為嵌合型、珠單抗(-zumab)為

10、人源化、 目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。Page 23精選課件單克隆抗體的結(jié)構(gòu)Page 24精選課件單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)

11、、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。Page 25精選課件單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性??；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。Page 26精選課件單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制Page 27精選課件單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏

12、障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。Page 28精選課件 （二）、代表藥物臨床應(yīng)用Page 29精選課件利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)-抗CD20單克隆抗體可與可與CD20特異結(jié)特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)合的鼠源可變區(qū)人源人源恒定區(qū)恒定區(qū)人源人源IgG1的的Fc片斷片斷Page 30精選課件利妥昔單抗 1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫

13、瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。 Page 31精選課件復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。Page 32精選課件 1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185-P185單克隆抗體。 作用機(jī)制：干擾HER-2HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。 赫賽汀HER-2

14、HER-2單克隆抗體單克隆抗體Page 33精選課件1）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 臨床適應(yīng)癥Page 34精選課件 2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 作用機(jī)制：與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增

15、殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。愛必妥-抗EGFR單克隆抗體Page 35精選課件（1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥Page 36精選課件 2.小分子酪氨酸激酶抑制劑1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞

16、轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。Page 37精選課件 細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑。單一靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼

17、(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。Page 38精選課件 2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。 格列衛(wèi)Page 39精選課件伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化通路的活化c-Kit 受體受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼伊馬替尼阻斷阻斷 ATP結(jié)合結(jié)合信號(hào)信號(hào)

18、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細(xì)胞膜細(xì)胞膜ATP 結(jié)合結(jié)合受受體激酶部分體激酶部分c-kit的配體為干細(xì)胞生長因子 Page 40精選課件臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者。 Page 41精選課件2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作用機(jī)制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的AT

19、P激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 易瑞沙Page 42精選課件臨床適應(yīng)癥1 1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，治療后未顯示任何受益。對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好Page 43精選課件病例病例 28歲歲, 男男, 不吸煙

20、不吸煙 病史病史: 咳血痰咳血痰, 痰和肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)診斷腺癌痰和肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)診斷腺癌 既往治療方案：既往治療方案： 健擇健擇+ 順鉑順鉑*2,PD 吉吉非替尼非替尼靶向治療靶向治療 250mg QD。Page 44精選課件治療前后CT比較pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）Page 45精選課件注意事項(xiàng)升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47，這可能降低吉非替尼療效。 吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓?/p>

21、酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。 Page 46精選課件 多吉美v2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 v作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDG

22、FR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Page 47精選課件治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥Page 48精選課件 Page 49精選課件3、抗腫瘤血管生成藥Page 50精選課件 上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。Page 51精選課件 經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血

23、管生長藥物阿瓦斯丁(avastin)用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。Page 52精選課件血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移Page 53精選課件 目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫

24、瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)23 mm外大小。Page 54精選課件血管生成的“開關(guān)”Page 55精選課件作用機(jī)制1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；?。一項(xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加據(jù)報(bào)告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。Page 56精選課件抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受

25、體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對(duì)抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMCICII和針對(duì)VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機(jī)制抗血管生成的藥物如沙利度胺。Page 57精選課件 骨髓毒副作用輕針對(duì)性強(qiáng)不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣Page 58精選課件抗血管生成藥的缺點(diǎn)難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時(shí)間和劑量尚

26、未確定；治療獲益時(shí)間短暫；有時(shí)臨床前動(dòng)物研究療效顯著但臨床試驗(yàn)效果不佳。Page 59精選課件 代表藥物臨床應(yīng)用Page 60精選課件貝伐單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。阿瓦斯汀可與可與VEGF特異結(jié)特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)合的鼠源可變區(qū)人源人源IgG1的的Fc片斷片斷Page 61精選課件血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF

27、VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410.2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844.3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wi

28、lkins; 2005.4. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676.5. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202.6. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256.7. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.Page 62精選課件貝伐單抗作用機(jī)制Page 63精選課件1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)

29、上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應(yīng)癥Page 64精選課件用藥注意事項(xiàng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。Pag

30、e 65精選課件恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機(jī)制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的多重內(nèi)藥，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。 恩度Page 66精選課件臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實(shí)踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。Page 67精選課件注意事項(xiàng)在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的

31、其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥 。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。 Page 68精選課件 三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題Page 69精選課件1.需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展 用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼 用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個(gè)月失效厄洛替尼片中位有效時(shí)間8個(gè)月。所有靶向藥物，緩解時(shí)間有限。 Page 7

32、0精選課件2.價(jià)格昂貴每月花費(fèi)在2-10萬之間。研發(fā)代價(jià)高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬分之三百萬分之零點(diǎn)零三。銷售價(jià)格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/合 5260元/合 重組人血管內(nèi)皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄羅替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 貝伐單抗 400mg:16ml/盒 30000元Page 71精選課件3.毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。此外，靶向抗腫瘤藥物長

33、期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；厄羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能Page 72精選課件4.分子靶標(biāo)策略分子靶標(biāo)策略分子靶標(biāo)策略過分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。針對(duì)某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。Page 73精選課件5.靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化

34、療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個(gè)國際大型期隨機(jī)臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。 BevacizumabBevacizumab 增加嚴(yán)重的肺出血發(fā)生幾率增加嚴(yán)重的肺出血發(fā)生幾率Page 74精選課件 四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點(diǎn)檢測(cè)精選課件腫瘤分子靶向診療基本程序 取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細(xì)胞等。檢測(cè),確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點(diǎn)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物Page 76精選課件分子靶點(diǎn)檢測(cè)方法 免疫組織化學(xué)(IHC) 熒光原位雜交(FISH) 顯色原位雜交(CISH) Southern印記雜交(Southern blot ) PT-PCR，Realtime PCR等Page 77精選課件 Page 78精選課件非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)與靶向藥物靶向藥物靶向藥物靶點(diǎn)靶點(diǎn)陽性率陽性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼EGFREGFR(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1、METALK(5%)ROS1(1%)MET(待測(cè))注：1.EGFR基因外顯子20的T790突變，以及外顯子20插入突變可導(dǎo)致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管ALK和ROS1陽性率只有5%和1%，但是肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。Page 79精