第八章核苷酸代謝(20121019)

1、Metabolism of Nucleotides 1.掌握核苷酸合成原料及從頭合成途徑的主要中間過程。2.掌握核苷酸抗代謝物的作用及嘌呤核苷酸分解的終產(chǎn)物。3.熟悉各類核苷酸的相互轉(zhuǎn)變，核苷酸合成過程的反饋調(diào)節(jié)。目的要求：目的要求：核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)食物核蛋白食物核蛋白核酸核酸（RNA及及DNA）核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸( (H3PO4) )堿基堿基戊糖戊糖胃酸胃酸胰核酸酶胰核酸酶胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶核苷酶核苷酶人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身合成u核苷酸是核酸的基核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。本結(jié)構(gòu)單位。u人體內(nèi)的核苷酸主人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身

2、合要由機體細胞自身合成。因此，與氨基酸成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。營養(yǎng)必需物質(zhì)。u作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料( (最主要功能最主要功能) )u體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式( (ATP UTP CTP GTP) )u參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)(cAMP cGMP)(cAMP cGMP)u組成輔酶（組成輔酶（ FMN 、 FAD、NAD、輔酶輔酶A) )u活化中間代謝物活化中間代謝物(UDPG CDP-(UDPG CDP-二酰基甘油）二?；视停┖塑账岬纳飳W功能核苷酸的生物學功能第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸

3、的合成與分解代謝 Metabolism of Purine Nucleotides 一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑救合成兩種途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)n 補救合成途徑補救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌

4、呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。 肝肝是體內(nèi)是體內(nèi)從頭合成嘌呤從頭合成嘌呤核苷酸的主要器核苷酸的主要器官，其次是官，其次是小腸小腸和和胸腺胸腺。腦、骨髓腦、骨髓則無法進行此合成途徑。則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1 1、從頭合成途徑除某些細菌外，幾乎所有生物體、從頭合成途徑除某些細菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。都能合成嘌呤堿。 n 哺乳動物合成部位哺乳動物合成部位嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源COCO2 2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊﹏

5、嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP嘌呤核苷酸從頭合成的過程嘌呤核苷酸從頭合成的過程(1)IMP(1)IMP的合成的合成(2)AMP(2)AMP和和GMPGMP的生成的生成R-5-P（5-5-磷酸核糖磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMPIMP AMP AMP GMP GMPH H2 2N-1-R-5N-1-R-5 -P-P（5 5 - -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)

6、移酶(1) IMP的合成的合成IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺 （N9） 甘氨酸（C4C5N7）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶一碳單位（）谷氨酰胺 （N3）天冬氨酸一碳單位IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶(2)AMP和和GMP的生成的生成 AMP/GMPADP/GDP核苷單磷酸激酶核苷單磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdAT

7、P/dGTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶合成合成RNA合成合成DNAu嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤逐步合成嘌呤環(huán)環(huán)的。的。uIMPIMP的合成需的合成需5 5分子分子ATPATP，6 6個高能磷酸鍵。個高能磷酸鍵。 AMPAMP或或GMPGMP的合成又各需的合成又各需1 1分子分子ATP(ATP(前者需要前者需要1 1個個高能磷酸鍵高能磷酸鍵, ,后者需要后者需要2 2個高能磷酸鍵個高能磷酸鍵) )。2.從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)的意義：調(diào)節(jié)的意義： 一

8、方面保證合成核酸的需要；另一方面節(jié)一方面保證合成核酸的需要；另一方面節(jié)省營養(yǎng)物及能量省營養(yǎng)物及能量調(diào)節(jié)部位：調(diào)節(jié)部位： A：合成起始階段即：合成起始階段即PRPP合成酶及合成酶及PRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 B：AMP和和GMP形成過程中形成過程中調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)1.1.腺嘌呤磷

9、酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)2.2.次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)transferase, HGPRT)3.3.腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)參與補

10、救合成的酶參與補救合成的酶( (二二) )嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMPl補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補 救合成。救合成。如如HGPRTHGPRT缺乏時，表現(xiàn)為自缺乏時，表現(xiàn)為自毀容貌征：毀容貌征： 臨床表現(xiàn)：智

11、力發(fā)育臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，共濟不佳；自咬口障礙，共濟不佳；自咬口唇、手、足、指等自毀容唇、手、足、指等自毀容貌行為貌行為 該征為該征為X X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳病?。ㄈw內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNHNH3 3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+HNADPH+H+ + NADPNADP+ +NHNH3 3（四）（四） 脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成（N N代表代表A A、G G、U U、C C等堿基）等堿基）在核苷二磷酸水平上進行在核苷二磷酸水平

12、上進行dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)-(SH)2 2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白S SS S硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成反應(yīng)脫氧核苷酸的生成反應(yīng)（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。基酸或葉酸等的類似物。次黃嘌呤次黃嘌呤(H)(H)6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)(6

13、-MP)6-6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)種類種類作用機理作用機理作用作用嘌呤類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等1.6MP1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.競爭性抑制競爭性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反饋）抑制（反饋）PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶1.1.抑制抑制IMPIMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MPAMP及及GMPGMP2.2.阻止補救合成途徑阻止補救合成途徑3.3.阻斷從頭合成途徑阻斷從頭合成途徑氨基酸類似物氮雜絲氨酸等與谷氨酰胺相似與谷氨酰胺相似, ,在在合成過程中合成過程中, ,作為底作為底物參加反應(yīng)物參加反應(yīng), ,干擾嘌呤環(huán)中干擾嘌呤環(huán)中N9N9及及N3N

14、3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)镚MPGMP。從而抑制。從而抑制嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成葉酸類似物氨蝶呤甲氨蝶呤等競爭性抑制競爭性抑制二氫葉酸還二氫葉酸還原酶原酶四氫葉酸生成障礙，四氫葉酸生成障礙，故嘌呤環(huán)中故嘌呤環(huán)中C8C8及及C2C2得得不到供應(yīng)不到供應(yīng), ,從而抑制從而抑制嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPPPRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（GlnGln）= =PRAPRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）= = =甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基異咪唑氨基異咪唑- -

15、4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICARAICAR）= =5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICARFAICAR）IMPIMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H H）PRPPPRPPPPiPPi= =AMPAMP= =PRPPPRPPPPiPPi= =腺嘌呤（腺嘌呤（A A）GMPGMP= = =PRPPPRPPPPiPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTXMTXMTX嘌呤堿的最嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物終代謝產(chǎn)

16、物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸0.12-0.36mmol/L 0.12-0.36mmol/L （2 26mg%6mg%）（鳥嘌呤）（鳥嘌呤）血尿酸血尿酸8mg %時時 尿酸鹽在關(guān)節(jié)等尿酸鹽在關(guān)節(jié)等痛風癥痛風癥二二. .嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸痛風是人體內(nèi)嘌呤的物質(zhì)的新陳代謝發(fā)生紊亂，尿酸的合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥，血尿酸濃度過高時，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物炎性反應(yīng)，屬于關(guān)節(jié)炎一種。鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤

17、氧化酶黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇痛風癥的治療機制痛風癥的治療機制一一第二節(jié)第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 從頭合成途徑從頭合成途徑 補救合成途徑補救合成途徑嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝合成代謝合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑與補救合成兩條途徑主要是主要是肝肝細胞細胞胞液胞液利用利用5-5-磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡單磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧

18、啶核物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 u定義定義u合成部位合成部位首先合成嘧啶環(huán)，再與首先合成嘧啶環(huán)，再與5-5-磷酸核糖相連而成磷酸核糖相連而成u合成特點合成特點( (一一) )嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單u 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、COCO2 2和天冬氨酸和天冬氨酸 嘧啶堿合成的元素來源嘧啶堿合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1| Gln：谷氨酰胺：谷氨酰胺Asp：天冬氨酸：天冬氨酸嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)1.從頭合成過程從頭合成過程（1 1） 尿嘧

19、啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + HCO+ HCO3 3- -氨基甲酰氨基甲酰磷酸合成磷酸合成酶酶IIII2ATP2ATP2ADP+Pi2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝細胞線粒體中肝細胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細胞）胞液（所有細胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝細胞線粒體中肝細胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細胞）胞液（所有細胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿

20、素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的區(qū)別的區(qū)別（2 2）胞嘧啶核苷酸（）胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成）的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二二磷酸核苷激酶磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3. dTMP（或或TMP）的生成的生成TMPTMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FHFH2 2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMP合酶合酶和和FH2還原酶還原酶是腫瘤化療藥的靶點

21、是腫瘤化療藥的靶點2.2.從頭合成的調(diào)從頭合成的調(diào)節(jié)節(jié)- -ATP + COATP + CO2 2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMPUMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPUTPCTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPPRPP- -主要調(diào)節(jié)酶：氨基甲酰磷酸合成酶II和PRPP合成酶（二）（二） 嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP+ ATP尿苷激酶尿苷

22、激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP 胸苷激酶胸苷激酶 TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶類似物嘧啶類似物、氨基酸類似物氨基酸類似物、葉酸類似物葉酸類似物及及核苷核苷類似物類似物，通過，通過對酶的競爭性抑制對酶的競爭性抑制而而干擾或抑制嘧干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。啶核苷酸的合成。主要的抗代謝嘧啶類似物是主要的抗代謝嘧啶類似物是5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FUFU）。5-FU5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樵隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕dUMPFdUMP，其結(jié)構(gòu)與，其結(jié)構(gòu)與dUMPdUMP相似，可競爭性抑制相似，可競爭性抑制胸苷酸合酶胸苷酸合酶的活性，的活性，從而抑制胸苷酸的合成。從而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)1. 嘧啶類似物：嘧啶類似物：2. 氨基酸類似物：氨基酸類似物：氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可抑制類似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。的合成。3. 葉酸類似物：葉酸類似物： 氨甲蝶呤氨甲蝶呤干擾葉酸代謝，使干擾葉酸代謝，使dUMP不能被不能被甲基化生成甲基化生成dTMP。