化學藥口服仿制藥一致性評價申報資料要求

1、附件化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）一、申報資料項目（一）概要1.歷史沿革2.批準及上市情況3.自評估報告4.臨床信息及不良反應5.最終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況6.生物藥劑學分類（二）藥學研究資料7.（，注：括號內為CTD格式的編號，以下同）制劑藥學研究信息匯總表8.（）制劑藥學申報資料8.1.（）劑型與產(chǎn)品組成8.2.（）產(chǎn)品再評價研究8.2.1.（）處方組成8.2.2.（）制劑再研發(fā)（適用于處方、工藝有改變的品種）8.2.2.1.（）處方再研發(fā) 8.2.2.2.（）工藝再研發(fā) 8.3.（）生產(chǎn)信息8.3.1.（）生產(chǎn)商8.3.2.（）批處方8.3.3.

2、（）生產(chǎn)工藝和工藝控制8.3.4.（）關鍵工藝步驟和中間體的控制8.3.5.（）工藝驗證和評價（適用于工藝有改變的品種）8.3.6.（）臨床試驗/生物等效性（BE）樣品的生產(chǎn)情況8.4.（）原輔料的控制8.5.（）制劑的質量控制8.5.1.（）質量標準8.5.2.（）分析方法8.5.3.（）分析方法的驗證8.5.4.（）批檢驗報告8.5.5.（）雜質譜分析8.5.6.（）質量標準制定依據(jù)8.6.（）對照品8.7.（）包裝材料8.8.（）穩(wěn)定性8.8.1.（）穩(wěn)定性總結8.8.2.（）后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 （適用于處方、工藝有改變的品種）8.8.3.（）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（三）體外評價9.參比制劑

3、9.1.參比制劑的選擇9.2.基本信息9.3.質量考察9.4.溶出曲線考察9.5.溶出曲線穩(wěn)定性考察（適用于理化性質不穩(wěn)定品種）10.質量一致性評價10.1.國內外質量標準收載情況比較10.2.關鍵質量屬性研究10.3.參比制劑與被評價制劑的檢驗結果11.溶出曲線相似性評價11.1.建立體外溶出試驗方法11.2.批內與批間差異考察11.3.溶出曲線相似性比較結果（四）體內評價12.（2.5. P）制劑臨床試驗信息匯總表13.制劑臨床試驗申報資料13.1.（5.2）臨床試驗項目匯總表13.2.（5.3）生物等效性試驗報告13.2.1.（）空腹生物等效性試驗報告13.2.2.（）餐后生物等效性試驗

4、報告13.2.3.（）方法學驗證及生物樣品分析報告13.3.（）其他臨床試驗報告14.參考文獻及相關實驗數(shù)據(jù)研究資料二、申報資料項目說明（一）概要 1.歷史沿革說明同品種原研產(chǎn)品上市背景信息，包括品種治療領域、國內外上市情況。提供包括原研藥或國際公認的同種藥物以及仿制藥的質量概況或文獻資料來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。2.批準及上市情況介紹批準的再評價品種INN名、通用名、商品名等名稱以及上市后變更情況。說明再評價品種具體的已上市信息。包括劑型、規(guī)格、批準時間（批準文號）、執(zhí)行標準、標準號、有效期等內容，并提供相關的證明性文件。簡要說明本再評價品種自批準上市以

5、來的生產(chǎn)銷售、相關變更及質量穩(wěn)定性情況，相關變更提供最新有效證明性文件。3.自評估報告申請人應對此次一致性評價具體內容的相關研究進行全面論述。結合每項研究內容，對處方工藝研究、關鍵步驟和中間體的控制、原輔料、包裝材料進行分析，重點針對與參比制劑一致性相關的質量研究情況、體內評價研究結果等的分析，提出對本品種與參比制劑質量和療效一致性的綜合評價結果。申請人應保證該品種研發(fā)過程及結果和申報資料的科學性、完整性和真實性。4.臨床信息及不良反應本品種的臨床使用情況，主要不良反應，收集歷年來生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計的不良反應反饋情況，對于治療窗狹窄的藥物說明臨床治療安全窗口指數(shù)。5.最終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況

6、再評價品種處方如有變更，應以文字或列表方式說明變更前、后處方組成主要變化及原因。列表方式的示例如下： 表XX（注：表格依次編號，以下同）：處方組成變化匯總原研產(chǎn)品處方變更前處方變更后處方主要變化及原因工藝如有變化，應以文字或列表方式說明變更前、后生產(chǎn)工藝主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。列表方式的示例如下：表XX:生產(chǎn)工藝變化匯總變更前生產(chǎn)工藝變更后生產(chǎn)工藝主要變化及原因對于僅涉及工藝變化、未涉及處方變化的品種，也應列出制劑處方，并核實與已批準的處方的一致性。列表說明擬定處方組成及關鍵輔料的控制要素與現(xiàn)行原處方的差別及優(yōu)勢，以及與原研產(chǎn)品或參比制劑處方組成情況的異同及其依據(jù)。

7、如無法提供原研產(chǎn)品或參比制劑具體信息可作相應說明。建議根據(jù)文獻或專利信息資料，提供參比制劑處方組成以及生產(chǎn)工藝概述（例如濕或干法制粒、有無預處理等）。列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢。如有關聯(lián)變更，應說明關聯(lián)變更的具體事項及變更理由。6.生物藥劑學分類列表說明不同文獻報道的生物藥劑學分類，必要時可參照人體生物等效性試驗豁免技術指導原則進行相關的試驗研究或驗證。表XX:不同來源的生物藥劑學分類來源分類情況WHO發(fā)布的BCS分類（2005年）NICHD和FDA研究歸納的BCS分類（2011年）tsrlinc網(wǎng)站的BCS分類BDDCS分類（二）藥學研究資料7.（）制劑藥學研

8、究信息匯總表按照規(guī)定的格式和撰寫要求（見本附件所附制劑CTD格式藥學研究信息匯總表），提供制劑藥學研究的主要信息綜述資料，并提供電子版。8.（）制劑藥學申報資料8.1.（）劑型與產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。表XX:處方（單位劑量產(chǎn)品的處方組成）成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）說明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器。用流程圖簡要表述制劑工藝過程，并說明生產(chǎn)工藝關鍵點（如為包衣制劑，應說明包衣材料)，及與參比制劑生產(chǎn)工藝的主要

9、差異。8.2.（）產(chǎn)品再評價研究詳細提供說明原研藥或參比制劑的上市情況，并通過提供原研藥或者參比制劑的質量概況在內的相關研究資料或文獻資料,來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。8.2.1.（）處方組成8.2.1.1.（）原料藥參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供原料藥的關鍵理化特性（如BCS分類、晶型、溶解度、粒度分布等）與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。8.2.1.2.（）輔料詳細說明輔料是否適合所用的給藥途徑及其每日安全用量，結合輔料在處方中的作用分析哪些性質會影響制劑的關鍵特性。如有變更，對變更處方后新增輔料的合理性進行分析。8

10、.2.2.（）制劑的再研發(fā)（適用于處方、工藝有改變的品種)8.2.2.1.（）處方再研發(fā)參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如參比制劑的處方信息)、研究信息（包括處方設計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內容），輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內，并重點說明處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應提供過量投料的必要性和合理性的相關研究資料。8.2.2.2.（）生產(chǎn)工藝再研發(fā)提供詳細的工藝研究資料（包括實驗數(shù)據(jù)及圖譜），重點描述生產(chǎn)工藝的主要變更（包括工藝類型和參數(shù)、批量、設備等的變化)及

11、相關的支持性驗證研究，包括生產(chǎn)工藝變更的基本思路、試驗設計、考察指標和方法、試驗結果等，以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過程中的調整等。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗或生物等效性試驗等)、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。示例如下：表XX:批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量收率樣品用途樣品質量含量雜質其他指標表中所列批次的生產(chǎn)工藝如不一致，應在表格下另行說明各批次工藝的不同點。如果僅涉及生產(chǎn)工藝的局部變更，應重點對變更內容進行研究和驗證；如果涉

12、及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更，也應提供完整的工藝研究和驗證資料。結合變更情況，應重點闡述針對變更所進行的研究和驗證工作及自我評價。包括關鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性分析；起始物料、中間體的及工藝參數(shù)控制的合理性、變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應闡述處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設備是否發(fā)生改變及其對產(chǎn)品質量的影響，如改變，應提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模。8.3.（）生產(chǎn)信息8.3.1.（）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。上述信息

13、應與申請表、證明文件、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告中的地址與生產(chǎn)線完全一致。8.3.2.（）批處方以表格的方式列出典型生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。表XX:典型生產(chǎn)批的處方成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用并最終去除的溶劑8.3.3.（）生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量（或改變處方后的注冊批）為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步

14、驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應關注各關鍵步驟與參數(shù)。如原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料的清洗、原輔料的投料量（投料比)等。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設備：列表提供本品的實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設備的相關信息，如型號、操作原理、規(guī)格、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的工藝步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。示例如下:生產(chǎn)設備名稱型號正常批量范圍關鍵技術參數(shù)生產(chǎn)廠備注如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設備與實際生產(chǎn)線的不一致，應提供相應的放大研究與驗證的試驗依據(jù)，以證明在實

15、際生產(chǎn)線上能采用工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品。（4）現(xiàn)行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)：說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設備的正常批量范圍，應提供放大研究的依據(jù)。制定依據(jù)包括處方工藝研究放大情況、驗證情況、生產(chǎn)設備情況、臨床試驗/BE試驗樣品情況等。（5）列表說明改變后生產(chǎn)工藝及關鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢。8.3.4.（）關鍵工藝步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。詳細提供確定關鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料，提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。關鍵工藝步驟關鍵工藝參數(shù)研究情況/

16、確定依據(jù) 列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。8.3.5.（）工藝驗證和評價（適用于工藝有改變的品種）工藝驗證內容包括：批號；批量；設備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍、關鍵工藝步驟和參數(shù)的確認等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿，但應同時提交批準后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例

17、如質量及生產(chǎn)負責人等）簽署。8.3.6.（）臨床試驗/生物等效性（BE）樣品的生產(chǎn)情況提供臨床試驗/BE試驗樣品的批生產(chǎn)記錄和自檢報告的復印件，包括相應的圖譜。8.4.（）原輔料的控制提供原輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準。表XX:原輔料的信息成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準明確其中的關鍵輔料，以及對原料藥及關鍵輔料的關鍵質量屬性控制情況。如所用原輔料系在已上市原輔料基礎上根據(jù)制劑需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精制產(chǎn)品的內控標準及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內控標準，應分別提供制劑生產(chǎn)商的內控標準以及原料藥/輔料生產(chǎn)

18、商的質量標準。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告復印件以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告復印件。提供是否有BSE/TSE風險的聲明。8.5.（）制劑的質量控制應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質量與參比制劑質量是一致的，仿制制劑的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術指導原則與各國藥典的要求。8.5.1.（）質量標準按下表提供質量標準的分析方法與限度（方法不必詳細描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等）。如具有放行標準和貨架期標準，應分別進行說明。表XX:質量標準比較檢查項目方法（簡述）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度

19、分布微生物限度其他含量8.5.2.（）分析方法 提供質量標準中各項檢查方法及篩選、優(yōu)化過程，并對其他藥典收載的主要項目（如有關物質、溶出度、含量等）的方法列表進行比較。在研究過程中，如關鍵質控項目（如有關物質、溶出度、含量測定等）的分析方法有變更，需說明方法來源及建立過程，對變更后的方法進行驗證，通過數(shù)據(jù)說明變更后的方法適應于本品的檢測,并優(yōu)于原檢測方法。同時，以變更前后的分析方法分別對相同三批樣品進行檢測，比較檢測結果的統(tǒng)計學差異，并進行相應分析討論。標準限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標準限度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)，以及近效

20、期產(chǎn)品的檢測結果。8.5.3.（）分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則、化學藥物雜質研究技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：表XX:有關物質檢查方法HPLC法的建立檢測條件確定依據(jù)色譜柱流動相波長檢測時間已知雜質的控制方法表XX:有關物質檢查方法學驗證結果項目可接受標準驗證結果專屬性輔料干擾情況；已知雜質分離；難分離物質對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍應針對各特定雜質和主成分進

21、行驗證定量限、檢測限應針對各特定雜質和主成分進行驗證。例如雜質A定量限為3ng，檢測限為1ng準確度針對各特定雜質進行驗證已知雜質控制方法外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法校正因子、保留時間等精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、前處理（提取）穩(wěn)定性8.5.4.（）批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告。提供臨床試驗/BE試驗樣品的檢驗報告。8.5.5.（）雜質譜分析以列表的方式列出產(chǎn)品中可能含有的雜質。分析雜質的產(chǎn)生來源，結合相關指導原則要求，對于已知雜質給出化學結構,并提供結構確證資料以及各雜質的控制限度

22、。以表格形式整理，示例如下：表XX:雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度雜質控制策略及/是否定入質量標準在最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據(jù)。提供詳細的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應在對原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎上，進行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。8.5.6.（）質量標準制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質量對比研究的結果等），證明質量標準制定的合理性，說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。表XX:擬定質量標準與可參考的同品種質量標

23、準的比較項目擬定標準ChPUSPBP現(xiàn)行原質量標準性狀鑒別檢查項目1項目2含量測定 重點項目可列出詳細比較情況，如有關物質檢查，包括檢測方法、具體檢測條件、系統(tǒng)適用性要求、已知雜質的定位定量方法和控制限度等。說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。由于處方和工藝變更所產(chǎn)生新的、超出鑒定限度的雜質，應按照國內外相關指導原則的要求作進一步的研究（包括該雜質的結構確證研究、安全性研究等），并結合與原研藥或參比制劑雜質譜對比研究的結果及現(xiàn)行版國內外藥典收載的對該特定雜質的限度要求，在質量標準的有關物質項下作為特定雜質單獨制定合理的限度。詳細提供以上研究的資料與圖譜等。8.6.（

24、）對照品提供研究過程中使用的所有對照品（包括主成分對照品和雜質對照品）的相關資料。藥典對照品：應提供購買的證明資料、樣品照片、標簽復印件，并明確來源、批號、純度等信息。對于其他來源的外購對照品或者自制對照品，應提供相應的來源證明材料（或制備工藝、檢驗報告）、結構確證資料、質量標準、含量和純度標定過程等。8.7.（）包裝材料（1）以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關證明文件：表XX:包材類型、來源及相關證明文件項目包裝材料(1) 包裝材料(2)包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。如鋁塑泡罩包裝，組成為：PVC/鋁、PVC/

25、PE/PVDC/鋁、PVC/PVDC/鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。表中包裝材料（1）、（2）是指不同的包裝材料。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應商）。（2）說明原研藥或參比制劑使用的內包材，本品內包材是否與其一致，如不一致，應提供所用包材的支持性研究與文獻依據(jù)。（3）如有處方工藝改變，詳細提供本品與內包材相容性研究的資料，包括相容性試驗的內容、每一項研究內容采用的試驗設計、考察指標、檢測方法及方法學驗證、樣品制備方法、試驗結果及對結果的分析等。相容性研究可以參考國內外相關指導原則進行。如未進行包材相容性研究，應說明理由，并提供充分的

26、文獻依據(jù)。8.8.（）穩(wěn)定性有處方工藝改變的品種，提交申報資料時至少需提供三批中試規(guī)模注及以上批次樣品的6個月的加速試驗和12個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，僅提供三批樣品長期穩(wěn)定性結果。注中試規(guī)模的生產(chǎn)設備的操作原理與材質、原輔材料的質控要求、處方工藝及流程等均應與商業(yè)化生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。8.8.1.（）穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對于修改處方工藝的品種提出貯存條件和有效期。（1）試驗樣品穩(wěn)定性試驗用樣品應具有代表性，且至少應為中試規(guī)模及以上批次的樣

27、品。表XX:試驗樣品的相關信息批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量內包裝材料（2）研究內容表XX:常規(guī)穩(wěn)定性考察結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結論填表說明：1）影響因素試驗中，尚需將樣品對光照、高濕、高溫之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。2）穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試

28、驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)加速試驗的結果，必要時應當增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用302/655%RH的條件進行，如長期試驗采用302/655%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。 “其他試驗”是指根據(jù)樣品具體特點而進行的相關穩(wěn)定性研究，如注射劑進行的容器密封性試驗等。3）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質量標準的方法。如所用方法和質量標準中所列方法不同，或質量標準中未包括該項目，應在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置，并在申報資料中說明原因，提供詳細的分析方法及其驗證資料，以證明該分析方法的可行性。表XX:使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結果項目放置條件考察時間

29、考察項目分析方法及其驗證研究結果多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其他試驗（3）研究結論總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥或參比制劑及藥典收載的同品種的要求進行比較，被評價品種的穩(wěn)定性不得更差。示例如下：被評價品種原研或參比制劑藥典品種內包材貯藏條件有效期對說明書中相關內容的提示8.8.2.（）后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案本部分內容適用于處方、工藝有改變的品種。應承諾對批準后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提

30、供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。8.8.3.（）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)詳細提供穩(wěn)定性考察的相關資料（包括樣品的全檢報告復印件、加速與長期留樣時樣品放置的具體地點及恒溫柜編號、各時間點質量考察用樣品的具體數(shù)量等），并以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，穩(wěn)定性研究中的相關圖譜可作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見附件（色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求）。（1）影響因素試驗（一批樣品）表XX: 影響因素試驗結果批號： 批量： 規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux(天)高溫試驗60(天)高濕試驗90%RH(天)051005100510性狀單一雜質A單一雜質B總雜質溶出度含量其他項目（2）加速試驗（三批樣品）表xx：加速試驗結

31、果（批號： 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：）考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質A單一雜質B總雜質溶出度含量其他項目（3）長期試驗（三批樣品）表xx：長期試驗結果（批號： 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：）考察項目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質A單一雜質B總雜質溶出度含量其他項目詳細提供對長期留樣穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)的質量標準中未控制的超過鑒定限度的雜質所做的進一步研究（包括該雜質的結構確證研究、安全性研究等）的資料與圖譜等，并提供該雜質限度確定的充分依據(jù)（如與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質譜對比研究資料、該雜質的安全性研究資料及現(xiàn)行版國內外藥典

32、收載的同品種對該特定雜質的限度要求等）。（三）體外評價9.參比制劑9.1.參比制劑的選擇按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則的要求，選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認情況，并根據(jù)查閱文獻或專利信息資料，提供參比制劑處方組成以及生產(chǎn)工藝概述（盡可能了解其特殊的、關鍵的工藝技術）、輔料與內包材情況，以及對參比制劑的考察等。9.2.基本信息提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、規(guī)格等，以附件形式提供獲得途徑以及相關證明性文件（包括官方網(wǎng)站的批準信息、藥品說明書、購買發(fā)票、贈送證書以及參比制劑實樣、標簽圖片等等）。表xx: 參比制劑信息表藥品通用名稱英文名稱商品名劑型規(guī)格包裝規(guī)

33、格持證公司及地址生產(chǎn)廠及地址首次上市國家及時間其他上市國家是否已進口中國：是 否進口注冊證號首次批準進口的時間注冊標準號對照用原研藥品：產(chǎn)品批號產(chǎn)品效期貯存條件數(shù)量備注9.3.質量考察每個規(guī)格原則上應提供3批（至少1批）參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性，例如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度/釋放度、含量、有關物質等（檢驗報告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下：表xx：參比制劑質量考察研究結果 樣品關鍵項目參比制劑批號批號批號性狀有關物質溶出度/釋放度含量應對參比制劑的批內、批間均一性進行考察，必要時可以平均值、標準偏差與仿制制劑進行相關統(tǒng)計分析，若僅提供1批參比制

34、劑考察數(shù)據(jù)，視同申報單位認為該參比制劑不存在批間差異，完全均勻。9.4.溶出曲線考察每個規(guī)格的參比制劑原則上應提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶出行為的批內和批間均一性,必要時可以平均值、標準偏差與仿制制劑進行相關統(tǒng)計分析。以表格形式整理，示例如下：表xx：參比制劑批內均一性考察結果（批號：）介質時間點參比制劑批內均一性（n=12粒、片/批）平均值SDRSD%介質1時間點1(分)時間點2(分)介質2時間點1(分)時間點2(分)介質3時間點1(分)時間點2(分)介質4時間點1(分)時間點2(分) 表xx：參比制劑批間均一性考察結果（n=3批） 批間均一性(RSD)介質、時間點參比制劑批間

35、均一性批號1批號2批號3RSD介質1時間點1(分)時間點2(分)介質2時間點1(分)時間點2(分)介質3時間點1(分)時間點2(分)介質4時間點1(分)時間點2(分)9.5.溶出曲線穩(wěn)定性考察 本部分內容適用于理化性質不穩(wěn)定品種。對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復核結果的重復性提供支持。取一批參比制劑樣品，以企業(yè)收到參比制劑的時間作為零時間點（t0），置加速試驗條件、長期試驗條件或參比制劑說明書中的儲存條件下，于零時間點后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個取樣時間點的溶出曲線結果與零時間點（t0）比較，結果

36、應相近，如有差異，應在方法誤差可接受的范圍內。如變化較大，應根據(jù)具體情況調整試驗方法，并將相應的試驗方法和注意事項與復核單位溝通，保證復核結果的一致。申報資料要求提交至少3個月加速試驗和3個月長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)以及結論，以表格形式整理。建議申報單位在長期試驗條件下同時將參比制劑以及仿制制劑留樣保存，直至藥檢機構復核試驗結束或至有效期止。10.質量一致性評價10.1.質量標準比較應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質量是一致的，仿制制劑的貨架期標準是合理可行的。表xx：現(xiàn)行版國內外藥典質量標準收載情況。檢查項目企業(yè)標準中國藥典美國藥典英國藥典日本藥典

37、性狀鑒別有關物質溶出度/釋放度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分其他含量測定規(guī)格列出日本橙皮書及FDA溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書FDA溶出數(shù)據(jù)庫參比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（槳法/籃法）溶出介質轉速取樣時間10.2.關鍵質量屬性研究（影響一致性評價的關鍵參數(shù)）通過開展藥品質量研究，找出被評價品種與參比制劑相比影響質量和療效一致性評價的關鍵參數(shù)，例如雜質分析、晶型等。10.3參比制劑與被評價制劑的檢驗結果提供被評價制劑和參比制劑進行質量對比研究的資料及結果，以充分證明仿制制劑的質量與參比制劑質量的一致性。以表格形式整理，示例如下：表xx：

38、仿制制劑與參比制劑整體質量對比研究結果 樣品項目參比制劑仿制制劑批號1批號2批號1批號2批號3性狀外觀檢查溶出度有關物質含量均勻度含量 詳細提供與參比制劑雜質比較研究的結果，可參照參比制劑的方法限度考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下：表xx：仿制制劑與參比制劑雜質對比研究結果 樣品雜質含量參比制劑仿制制劑批號1批號2批號1批號2批號3檢查雜質A雜質B雜質C其他單個雜質總雜質明確是否有超出鑒定限度的新雜質，并按照國內外相關指導原則的要求對這些雜質進行必要的定性研究，新雜質含量不高于參比制劑質量標準或者各國藥典標準中其他單個未知雜質限度。若各雜質含量高于參比制劑質量

39、標準或者各國藥典標準中其他單個未知雜質限度，應給予充分的合理解釋。11.溶出曲線相似性評價參照普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則和普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，建立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，應具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力。11.1.建立體外溶出試驗方法（含方法學驗證）可參考有關文獻，了解藥物的溶解度、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質，考察溶出裝置、介質、攪拌速率和取樣間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。溶出度儀需滿足相關的技術要求，參照藥物溶出儀機械驗證指導原則進行機械驗證及性能驗證試驗，并提供驗證數(shù)據(jù)。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。溶出試驗

40、一般推薦使用槳法或籃法，槳法轉速通常選擇每分鐘5075轉，籃法轉速通常選擇每分鐘50100轉。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述范圍或采用其他方法均應提供充分說明。溶出介質的研究應根據(jù)藥物的性質，充分考慮藥物在體內的環(huán)境，選擇多種溶出介質進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行性。應考察藥物在不同pH值溶出介質中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值的溶出介質中進行考察。

41、推薦使用的各種pH值溶出介質的制備方法詳見普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則。當采用pH 7.5以上溶出介質進行試驗時，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。體外溶出曲線測定方法（含多個溶出介質）建立后，按照中國藥典2015版四部附錄9101藥品質量標準分析方法驗證指導原則進行必要的方法學驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜（圖譜可列入附件中）。示例如下：表xx：體外溶出曲線測定方法的方法學驗證結果項目驗證結果專屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色

42、譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最高溶出量進行考察準確度針對主藥成分進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性不同溶出介質應分別考察主藥成分穩(wěn)定性耐用性應包括不同溶出儀之間結果差異考察在耐用性實驗中，應考察溶出曲線測定方法在不同溶出儀器上的差異。列表表示同一批樣品在不同溶出儀上的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下：表xx：耐用性結果溶出儀器時間點溶出結果(%)儀器之間結果差異儀器1(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點1：時間點2：比較結論：時間點2(分)儀器2(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點2(分)時間點1(分)時間點2(分)11.2.批內與批間差異考察仿

43、制制劑每個規(guī)格需提供3批具有代表性的溶出曲線，分別考察溶出行為的批內均一性（n=12粒、片/批）和批間均一性（n=3批）。以表格形式整理，示例如下：表xx：仿制制劑批內均一性考察結果（批號：）介質時間點仿制制劑批內均一性（n=12粒、片/批）平均值SDRSD%介質1時間點1(分)時間點2(分)介質2時間點1(分)時間點2(分)介質3時間點1(分)時間點2(分)介質4時間點1(分)時間點2(分) 仿制制劑批間均一性考察結果（n=3批） 批間均一性(RSD)介質、時間點仿制制劑批間均一性批號1批號2批號3RSD介質1時間點1(分)時間點2(分)介質2時間點1(分)時間點2(分)介質3時間點1(分)

44、時間點2(分)介質4時間點1(分)時間點2(分)11.3.溶出曲線相似性比較結果按照普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則，比較仿制制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較，平均溶出量應為12片（粒）的均值。如采用其他方法進行比較（如模型依賴法），應提供充分的依據(jù)和說明。（四）體內評價12.（2.5. P）制劑臨床試驗信息匯總表。具體內容要求見關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號）附件第二

45、部分注冊分類4、5.2類申報資料要求（試行）附件4制劑臨床試驗信息匯總表，并提供電子版。13.制劑臨床試驗申報資料 具體內容和要求見關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行)的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號）文附件第二部分注冊分類4、5.2類申報資料要求（試行）附件5制劑臨床試驗資料。14.參考文獻及相關實驗研究資料列出在研究過程中所涉及的所有參考文獻，關鍵參考文獻應提供原文（復印件或電子版PDF文件）。相關實驗研究資料主要包括樣品檢驗報告，詳細的溶出曲線數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、液相色譜圖、自擬方法的方法學研究數(shù)據(jù)等,以及體內評價結果的相關實驗數(shù)據(jù)、報告等。三、申報資料

46、撰寫說明本申報資料項目及要求是參照關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號）中新注冊分類4、5.2類化學藥品申報資料的要求，并結合化學藥品仿制藥口服固體制劑一致性評價的特點和要求制定的，適用于化學藥品口服固體制劑仿制藥一致性評價工作研究資料的整理和申報，未盡事宜參照相關管理規(guī)定和技術指導原則。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。在不同品種研究的具體情況下，可能不需要提供某些項目的相關信息或研究資料，該項目的編號和名稱也應保留，但應在該項目下注明“無相關研究內容”或“不適用”，也可簡要說明不填寫的理由。其他關于申報資料中涉及到的參考

47、文獻、文字格式以及附件中色譜數(shù)據(jù)和色譜圖的提交等各項要求，均參照關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號）附件中申報資料撰寫說明的要求。附制劑CTD格式藥學研究信息匯總表劑型與產(chǎn)品組成說明具體的劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。表xx（注：依次編號，下同）: 單位劑量產(chǎn)品的處方組成成分用量作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑說明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器。產(chǎn)品再評價研究結合原研藥或者參比制劑的質量概況（QTPP

48、），簡要說明產(chǎn)品再評價目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。處方組成原料藥簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）及其來源和質量標準要求。簡要說明原料藥和輔料的相容性試驗結果。詳細信息參見申報資料（注明頁碼）。輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。詳細信息參見申報資料（注明頁碼）。制劑的再研發(fā)（適用于處方工藝有改變的品種）處方再研發(fā)簡述處方研究的主要內容。包括處方改變的基本思路，試驗設計、考察指標和方法，試驗結果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，處方的放大和調整等。示例如下：某普通片劑的處方研究小結：調研情況表明，本品原處方組成與原研產(chǎn)品存在較大差異，為確保其質量與療效的一致性，參考原研藥說明書、原輔料相容性試驗情況、相關生產(chǎn)經(jīng)驗等，確定了輔料的種類和用量范圍，以為指標，采用方法，對的種類和