第二章 烴化反應(yīng)

1、第二第二章章 烴烴化反應(yīng)化反應(yīng)第一節(jié)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)氧原子上的烴化反應(yīng)第二節(jié)第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng)氮原子上的烴化反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)第一節(jié) 氧原子上的烴化反應(yīng)一、醇的一、醇的O-烴化烴化概念概念：醇分子氧原子上的氫原子被烴基取代的：醇分子氧原子上的氫原子被烴基取代的反應(yīng)稱為醇的反應(yīng)稱為醇的O-烴化。氧的烴化反應(yīng)得到醚烴化。氧的烴化反應(yīng)得到醚 。常用的烴化試劑常用的烴化試劑：鹵代烴鹵代烴、芳基磺酸酯芳基磺酸酯、環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷等。等。1.1.鹵代烴為烴化劑鹵代烴為烴化劑Williamson反應(yīng)反應(yīng): :堿性堿性條件下，醇與鹵代烴條件下，醇與鹵代烴反

2、應(yīng)生成反應(yīng)生成醚：醚：R-OH + RX R-O-ROHR-OH + RX R-O-ROH 該反應(yīng)為親核取代反應(yīng)（該反應(yīng)為親核取代反應(yīng)（SN）根據(jù)烴基的結(jié)構(gòu)，可按SN1或SN2機(jī)理進(jìn)行。SN2反應(yīng)機(jī)理：RO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XRO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XRO + RCH2XROCRXHHRO CH2R + XSN1反應(yīng)機(jī)理： RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-R RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-R RXR + X(1)(2)R + R-OHR-O-R H-HR-O-

3、R芐鹵和烯丙鹵：SN1或SN2的反應(yīng)活性都很高；鹵代烷的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)選擇鹵代烷的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)選擇SN1或或SN2有重要影響有重要影響。伯鹵代烴：SN2機(jī)理不同鹵素對(duì)反應(yīng)活性有影響： R-I R-Br R-Cl。親核試劑對(duì)反應(yīng)活性有影響，強(qiáng)親核試劑對(duì)SN2反應(yīng)有利，但強(qiáng)堿對(duì)于易按SN1機(jī)理反應(yīng)的叔鹵烷影響不大，卻可引起它發(fā)生消除反應(yīng)生成烯烴。叔叔鹵代烴作烷基化鹵代烴作烷基化試劑：會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，得不試劑：會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，得不到相應(yīng)的醚；到相應(yīng)的醚；要合成叔要合成叔烷基混合醚時(shí)烷基混合醚時(shí)，需用叔，需用叔醇與相應(yīng)的鹵代醇與相應(yīng)的鹵代烷烷進(jìn)行反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)；(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)

4、3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr(CH3)3CO Na + CH3I (CH3)3COCH3 + NaI(CH3)3CBr + CH3ONa (CH3)2C=CH2 + CH3OH + NaBr

5、OHOHOOHOMePh3C-X, Et2ODMAP,DMF,rt,12hOCPh3OOHHOHOOHOMe12OHOHOOHOMePh3C-X, Et2ODMAP,DMF,rt,12hOCPh3OOHHOHOOHOMe12三苯基氯甲烷在糖化學(xué)合成中常用來保護(hù)糖的三苯基氯甲烷在糖化學(xué)合成中常用來保護(hù)糖的伯羥基伯羥基。芳鹵芳鹵烴的活性比脂肪鹵代烴要；烴的活性比脂肪鹵代烴要；當(dāng)當(dāng)芳環(huán)上鹵原子的鄰對(duì)位有強(qiáng)吸電子基時(shí)，鹵原芳環(huán)上鹵原子的鄰對(duì)位有強(qiáng)吸電子基時(shí)，鹵原子活性子活性增大；增大；NO2OEtEtOH /NaOH(93%)ClNO2NO2OEtEtOH /NaOH(93%)ClNO2嘧啶、吡啶、噠

6、嗪、喹啉等雜環(huán)嘧啶、吡啶、噠嗪、喹啉等雜環(huán)N原子具有原子具有吸電吸電子性子性，能活化其鄰對(duì)位的鹵原子；，能活化其鄰對(duì)位的鹵原子；N NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMeN NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMeN NClH2NSO2NH-NaOMeMeOHHClN NH2NSO2NNaOMeN NH2NSO2NHOMe2.芳基磺酸酯為烴化劑芳基磺酸酯為烴化劑芳基芳基磺酸酯主要有對(duì)甲苯磺酸磺酸酯主要有對(duì)甲苯磺酸酯（酯（TsOR）和甲和甲磺酸酯；磺酸酯；對(duì)甲苯對(duì)

7、甲苯磺酸酯可磺酸酯可由對(duì)甲苯由對(duì)甲苯磺酰氯與相應(yīng)的醇反應(yīng)磺酰氯與相應(yīng)的醇反應(yīng)來制備：來制備：CH3SO2ClC2H5OHNaOHPH 68+CH3SO2OC2H5CH3SO2ClC2H5OHNaOHPH 68+CH3SO2OC2H5TsOR分子中的分子中的C-O鍵易于斷裂，與烷氧負(fù)鍵易于斷裂，與烷氧負(fù)離子反應(yīng)，離去離子反應(yīng)，離去TsO 生成醚：生成醚：RO+ R CH2OSO2CH3OSO2CH3+O CH2RRRO+ R CH2OSO2CH3OSO2CH3+O CH2RRTsOR在藥物合成中，常用于引入分子量較大在藥物合成中，常用于引入分子量較大的烴基。例如的烴基。例如鯊肝醇鯊肝醇合成：合成

8、：CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHH

9、ClCH2OC18H37CHOHCH2OH4CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCH2OTsOC18H37, KOHTol, 110oCCH3COCH3HClCH2OC18H37CH OCH2 OEtOHHClCH2OC18H37CHOHCH2OH43.環(huán)氧乙烷為烴化劑環(huán)氧乙烷為烴化劑環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子上引入羥乙基，也稱為羥乙基化反應(yīng)：H + C2H5OH C2H5O-CH2CH2OHCH2OCH2堿催化：SN2機(jī)理，烷氧負(fù)離子進(jìn)攻環(huán)氧上取代較少的碳原子（空間位阻）；酸催化：烷氧負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻取代較多的碳原子； 開環(huán)方向取決于電子因素，與立體因素關(guān)系不大；反應(yīng)具有

10、一定程度的SN1機(jī)理。OHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOHOHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOHOHPh-CH-CH2OMeOMePh-CH-CH2OHH2SO4MeONa, 6h, 5h90%75%CH2OCH2Ph+ MeOH用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧原子上的羥乙基化，產(chǎn)物仍用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧原子上的羥乙基化，產(chǎn)物仍含有醇羥基，可繼續(xù)與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成聚醚。含有醇羥基，可繼續(xù)與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成聚醚。On-CH-

11、CH2ONaRO(CH2CH2O)nHR+RC9C12合成合成烷氧基乙醇，使用烷氧基乙醇，使用的醇的醇必須大大過量，以免必須大大過量，以免發(fā)生聚合。發(fā)生聚合。 .烯烴烯烴為烴化劑為烴化劑在在堿性條件下堿性條件下，醇與丙烯腈發(fā)生加成反應(yīng)，醇與丙烯腈發(fā)生加成反應(yīng)：CH3OH + CH2=CHCN CH3OCH2CH2CNCH3ONaoC90 ,1hCH3OH + CH2=CHCN CH3OCH2CH2CNCH3ONaoC90 ,1h反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：CH3O + CH2=CH-C N CH3O-CH2CHC NCH3O-CH2CHC N CH3OCH2CH2CN + CH3OCH3OHCH3O

12、+ CH2=CH-C N CH3O-CH2CHC NCH3O-CH2CHC N CH3OCH2CH2CN + CH3OCH3OH二、酚的二、酚的O-烴化烴化OHOH + RXO ROHOH + RXO R由于酚的酸性比醇強(qiáng)由于酚的酸性比醇強(qiáng)，堿性，堿性條件下很容易條件下很容易與鹵代烴反應(yīng)，與鹵代烴反應(yīng)，生成酚生成酚醚。醚。常用堿：氫氧化鈉（鉀），碳酸鈉（鉀）。常用堿：氫氧化鈉（鉀），碳酸鈉（鉀）。溶劑溶劑：水，醇類，丙酮，水，醇類，丙酮，DMF等溶劑等溶劑 OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H

13、5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHCOOC2H5NO2KOHC4H9BrOKCOOC2H5NO2OC4H9COOC2H5NO2OC4H9COOHNO25OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHOCH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHOCH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6OHNaOHClCH2CHOHCH2OHOCH3OHO

14、CH3ONaOCH3OCH2CHCH2OH6HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KIMe2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+HOOHOHClCH2CH=CH2K2CO3, KI

15、Me2COPhCH2ClOCH2CH=CH2BrPhCH2OOCH2Ph+K2CO3, KIMe2COOHOHBr+芐基鹵化物，烯丙基鹵化物活性較大，只要在芐基鹵化物，烯丙基鹵化物活性較大，只要在較弱的堿碳酸鉀催化下與酚反應(yīng)即得芐醚或烯較弱的堿碳酸鉀催化下與酚反應(yīng)即得芐醚或烯丙醚：丙醚：OHOHMe2SO4NaOHCOOHOMeOMeHOCOOHMeO7OHOHMe2SO4NaOHCOOHOMeOMeHOCOOHMeO7碘甲烷和硫酸二甲酯是常用的甲基化試劑碘甲烷和硫酸二甲酯是常用的甲基化試劑，用，用于于制備酚制備酚甲醚甲醚除硫酸二甲酯外，還可用除硫酸二甲酯外，還可用TsOMe作甲基化試劑，作甲

16、基化試劑，反應(yīng)活性大于碘甲烷，可用于有位阻或螯合的反應(yīng)活性大于碘甲烷，可用于有位阻或螯合的酚的酚的O-甲基化：甲基化：oCOOOHTsOMe, MeOH180 ,20min100%OOOMeoCOOOHTsOMe, MeOH180 ,20min100%OOOMe重氮甲烷也可用于酚氧原子的甲基化重氮甲烷也可用于酚氧原子的甲基化，用，用三氟三氟化硼或氟硼酸化硼或氟硼酸催化催化OHRCH2N2OCH3N2R+反應(yīng)活性與羥基上的氫的酸性大小有關(guān)，酸性反應(yīng)活性與羥基上的氫的酸性大小有關(guān)，酸性越大，反應(yīng)越易進(jìn)行。因此，酚反應(yīng)活性比羧越大，反應(yīng)越易進(jìn)行。因此，酚反應(yīng)活性比羧酸弱酸弱，比，比醇醇要強(qiáng)；醇要強(qiáng)；

17、醇不易被重氮甲烷甲基化，不易被重氮甲烷甲基化，需在催化劑催化下方可反應(yīng)。需在催化劑催化下方可反應(yīng)。 HOCH2OHCH2N2CH3OCH2OHHOCH2OHCH2N2CH3OCH2OHOH+ CH2N2HBF4OCH3OH+ CH2N2HBF4OCH3HOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3OHOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3OHOHOCOOH2mol CH2N2CH2N2HOCOOCH3COOCH3CH3OCH3OCH3O酚與酚與醇通過醇通過DCC縮合法進(jìn)行烴化縮合法進(jìn)行烴化

18、反應(yīng)；反應(yīng)；oCPhOH + PhCH2OH PhOCH2PhDCC10096%oCPhOH + PhCH2OH PhOCH2PhDCC10096%對(duì)于對(duì)于多元酚、醇，可利用不同位置酚羥基酸多元酚、醇，可利用不同位置酚羥基酸性不同，進(jìn)行選擇性甲基化性不同，進(jìn)行選擇性甲基化反應(yīng)反應(yīng)三、醇、酚羥基的保護(hù)官能團(tuán)的保護(hù)官能團(tuán)的保護(hù)：在復(fù)雜化合物和多官能團(tuán)化合：在復(fù)雜化合物和多官能團(tuán)化合物的合成中，當(dāng)某個(gè)官能團(tuán)與試劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，物的合成中，當(dāng)某個(gè)官能團(tuán)與試劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，為了避免其它官能團(tuán)也發(fā)生反應(yīng)，就要讓這些為了避免其它官能團(tuán)也發(fā)生反應(yīng)，就要讓這些不不希望發(fā)生反應(yīng)的官能團(tuán)希望發(fā)生反應(yīng)的官能團(tuán)“保護(hù)保護(hù)”

19、起來，保護(hù)的起來，保護(hù)的方法就是讓官能團(tuán)生成其衍生物，達(dá)到目的后，方法就是讓官能團(tuán)生成其衍生物，達(dá)到目的后，再脫去再脫去“保護(hù)保護(hù)”釋放出官能團(tuán)。釋放出官能團(tuán)。 理想的保護(hù)基必須符合如下原則：（1）引入保護(hù)基的試劑容易得到，價(jià)格便易。）引入保護(hù)基的試劑容易得到，價(jià)格便易。（2）保護(hù)和脫除保護(hù)的反應(yīng)條件溫和，不引起）保護(hù)和脫除保護(hù)的反應(yīng)條件溫和，不引起其他反應(yīng)，且產(chǎn)物易于分離。其他反應(yīng)，且產(chǎn)物易于分離。（3）官能團(tuán)被保護(hù)后，在脫除保護(hù)之前較為穩(wěn)）官能團(tuán)被保護(hù)后，在脫除保護(hù)之前較為穩(wěn)定，不會(huì)參與其他反應(yīng)。定，不會(huì)參與其他反應(yīng)。（4）保護(hù)基不會(huì)引入新的手性中心。）保護(hù)基不會(huì)引入新的手性中心。1.甲醚

20、類保護(hù)基甲醚類保護(hù)基OCH3HBr, AcOH0.5hOHOCH3HBr, AcOH0.5hOH對(duì)對(duì)一般試劑的穩(wěn)定性也較高一般試劑的穩(wěn)定性也較高，常，?？捎脕肀Ｗo(hù)酚可用來保護(hù)酚羥基。羥基。 質(zhì)子酸和質(zhì)子酸和Lewis酸常用來水解酚甲醚：酸常用來水解酚甲醚： OMeBrNNHBr, ArOH70 , 2hoCMeOHNNHOOBr(99%)工業(yè)生產(chǎn)中工業(yè)生產(chǎn)中，吡啶鹽酸鹽在吡啶鹽酸鹽在200-210熔融狀態(tài)熔融狀態(tài)下下可用來脫除甲醚：可用來脫除甲醚：oCHOCOOHCOOHMeOPy, HCl200210 , 2hoCHOCOOHCOOHMeOPy, HCl200210 , 2h三溴化硼的脫甲基

21、三溴化硼的脫甲基作用，作用，反應(yīng)較緩和反應(yīng)較緩和，在，在室溫或室溫或低于室溫下進(jìn)行低于室溫下進(jìn)行，選擇性好，副反應(yīng)，選擇性好，副反應(yīng)較少；較少；HOHOMeOMeOOMeBBr3, CH2Cl2OHHOHOMeOMeOOMeBBr3, CH2Cl2OH2.芐醚保護(hù)基芐醚保護(hù)基芐醚芐醚對(duì)于多數(shù)酸和堿都非常對(duì)于多數(shù)酸和堿都非常穩(wěn)定；穩(wěn)定；脫脫保護(hù)保護(hù)：Pd/C-H2OoCNNPd/C H2, EtOH20 , 3h(89%)MeOBnOONNMeOHOOoCNNPd/C H2, EtOH20 , 3h(89%)MeOBnOONNMeOHO3.三苯甲醚保護(hù)基 HOOTrCl, CH2Cl2, Et3

22、Nrt, 2h, 95%OOOHOOOOHTrO糖類的伯羥基可用三苯甲基保護(hù)：糖類的伯羥基可用三苯甲基保護(hù)： HOOTrCl, CH2Cl2, Et3Nrt, 2h, 95%OOOHOOOOHTrO三苯甲醚對(duì)堿及其它親核試劑是穩(wěn)定的，但在三苯甲醚對(duì)堿及其它親核試劑是穩(wěn)定的，但在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，容易水解，質(zhì)子酸和酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，容易水解，質(zhì)子酸和Lewis酸都能催化三苯甲醚的水解。如：酸都能催化三苯甲醚的水解。如：HONaHSO4SiO2CH2Cl2, MeOH rt, 2hOOOOHTrOOOOOH80% HOAcNHOONOTrOOHOHNHOONOHOOHOH80% HOAcNHOON

23、OTrOOHOHNHOONOHOOHOH4.甲氧甲醚（MOM）保護(hù)基OOHOMOMCl, CH3CNOOCH2OCH3O18 冠 6, rt, 30min(82%)OOHOMOMCl, CH3CNOOCH2OCH3O18 冠 6, rt, 30min(82%)OHCl,MeCO2EtNH2ONH2HOOHCl,MeCO2EtNH2ONH2HO脫保護(hù)：酸性脫保護(hù)：酸性條件條件水解，如水解，如HCl-MeOH或或HCl-EtOAc5.四氫吡喃醚保護(hù)基在酸催化下，在酸催化下，2，3-二氫吡喃與醇加成生成四二氫吡喃與醇加成生成四氫吡喃醚（氫吡喃醚（THP）。）。O+ HOH O RHORROOHOO+

24、 HOH O RHORROOHOO+ HOH O RHORROOHOO+ HOH O RHORROOHO常用的酸包括鹽酸和對(duì)甲苯磺酸（常用的酸包括鹽酸和對(duì)甲苯磺酸（P-TsOH）。）。但對(duì)于保護(hù)但對(duì)于保護(hù)3-OH和含有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)時(shí)，和含有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)時(shí)，應(yīng)使用較弱的酸，如甲基苯磺酸吡啶鹽應(yīng)使用較弱的酸，如甲基苯磺酸吡啶鹽（PPTS），硫酸三甲基硅酯和三氯氧磷等。），硫酸三甲基硅酯和三氯氧磷等。 OOOHOAcPPTS, CH2Cl2, rt(100%)OOAcOOOOOHOAcPPTS, CH2Cl2, rt(100%)OOAcOO四氫吡喃醚四氫吡喃醚類對(duì)類對(duì)強(qiáng)堿、有機(jī)金屬試劑、氫強(qiáng)

25、堿、有機(jī)金屬試劑、氫化鋁鋰以及烴基化試劑、酰基化試劑是穩(wěn)化鋁鋰以及烴基化試劑、?；噭┦欠€(wěn)定的，但能在較緩和條件下進(jìn)行酸化水解。定的，但能在較緩和條件下進(jìn)行酸化水解。oCHONSSRTHPOOOHHPPTSEtOH, 45 ,8hNSSROOHHoCHONSSRTHPOOOHHPPTSEtOH, 45 ,8hNSSROOHH第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng)氨和胺分子中的氮原子都氨和胺分子中的氮原子都具有具有堿性，它們的親核堿性，它們的親核性較強(qiáng)性較強(qiáng)，比，比醇和酚羥基醇和酚羥基氧更氧更容易發(fā)生烴化反應(yīng)。容易發(fā)生烴化反應(yīng)。氮上烴化反應(yīng)是合成有機(jī)胺的主要方法。氮上烴化反應(yīng)是合成有機(jī)胺的主要方法。 一、

26、氨及脂肪胺的N-烴化氨與鹵代烴的反應(yīng)又稱氨基化反應(yīng)。氨的三個(gè)氨與鹵代烴的反應(yīng)又稱氨基化反應(yīng)。氨的三個(gè)氫原子都可被烴基取代，生成伯、仲、叔胺及氫原子都可被烴基取代，生成伯、仲、叔胺及季銨鹽的混合物。季銨鹽的混合物。 反應(yīng)雖得到混合物，但各產(chǎn)物的比例受烴化劑反應(yīng)雖得到混合物，但各產(chǎn)物的比例受烴化劑的結(jié)構(gòu)、原料配比、反應(yīng)溶劑等諸多因素影響。的結(jié)構(gòu)、原料配比、反應(yīng)溶劑等諸多因素影響。R-X + NH3 R-NH3 XR-NH3 X + NH3 R-NH2 + NH4 XR-NH2 + R-X R2NH2 XR2NH2 X + NH3 R2NH + NH4 XR2NH + R-X R3NH XR3NH

27、X + NH3 R3N + NH4 XR3N + R-X R4N XR-X + NH3 R-NH3 XR-NH3 X + NH3 R-NH2 + NH4 XR-NH2 + R-X R2NH2 XR2NH2 X + NH3 R2NH + NH4 XR2NH + R-X R3NH XR3NH X + NH3 R3N + NH4 XR3N + R-X R4N X1.伯胺的制備CH3-CH-COOH CH3-CH-COOHBrNH2NH3 (70mol)(70%)CH3-CH-COOH CH3-CH-COOHBrNH2NH3 (70mol)(70%) （1）鹵代烴與過量的氨反應(yīng)）鹵代烴與過量的氨反應(yīng)用

28、過量氨與鹵代烴反應(yīng)，用過量氨與鹵代烴反應(yīng)，N原子主要發(fā)生單烴原子主要發(fā)生單烴基化得伯胺。基化得伯胺。烴化反應(yīng)中如果加入氯化銨、硝酸銨烴化反應(yīng)中如果加入氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，使氨濃度增高，有利于反應(yīng)進(jìn)行。使氨濃度增高，有利于反應(yīng)進(jìn)行。oC(70%)ClNO2O2NNH2NH3/ AcONH4170 ,60hNO2O2NoC(70%)ClNO2O2NNH2NH3/ AcONH4170 ,60hNO2O2N（2）Gabriel合成法合成法 Gabriel反應(yīng)反應(yīng)：鄰苯二甲酰亞胺氮原子上的氫有：鄰苯二甲酰亞胺氮原子上的氫有酸性，與堿反應(yīng)成鹽，利用氮負(fù)

29、離子的強(qiáng)親核酸性，與堿反應(yīng)成鹽，利用氮負(fù)離子的強(qiáng)親核性，再與鹵代烴作用，生成性，再與鹵代烴作用，生成N-烴基鄰苯二甲酰烴基鄰苯二甲酰亞胺，后者水解或肼解生成高純度伯胺的反應(yīng)。亞胺，后者水解或肼解生成高純度伯胺的反應(yīng)。ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2該反應(yīng)酸性水解需要較強(qiáng)烈的條件，有時(shí)反應(yīng)該反應(yīng)酸性水解需要較強(qiáng)烈的條件，有時(shí)反應(yīng)溫度高達(dá)溫度高達(dá)180200。肼解法條件溫和，。肼解法條件溫

30、和， 特別適合于對(duì)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和高溫特別適合于對(duì)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和高溫 比較敏感的化合物制備伯胺。比較敏感的化合物制備伯胺。 ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2ONHOKOHON KORXDMFONORHCl, H2ONH2NH2OONHNH+ RNH2CO2HCO2H+ RNH2例如抗瘧藥例如抗瘧藥伯氨喹伯氨喹合成即用合成即用Gabriel反應(yīng)：反應(yīng)： BrNOOONHO+BrBrNa2CO3

31、140150 ,2hoCBrNOOONHO+BrBrNa2CO3140150 ,2hoCoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeOoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeOoCBrNOO+NNH2MeONa2CO3140145 ,8hNOONNHMeON NHNH2NH2H2OEtOH,6hNNMeONHNaOHNNHMeONH2O8（3）Dlpine反應(yīng)反應(yīng)鹵鹵代烴與環(huán)六亞甲基四胺（烏洛托品）反應(yīng)，代烴與環(huán)六亞甲基四胺（烏洛托品）反應(yīng)，生成季銨鹽生成季銨鹽，水解，水解得到伯胺的反應(yīng)。得到伯胺的反應(yīng)。RXHCl/EtO

32、HRNH2RXNNNNNNNNRXHCl/EtOHRNH2RXNNNNNNNNRXHCl/EtOHRNH2RXNNNNNNNNCOCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH2NH3 CloCoC9COCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH2NH3 CloCoC9COCH2Br(CH2)6N4, C6H5Cl3338 , 1hCOCH2N4 (CH2)6BrC2H5OH,HCl3335 , 1hCOCH

33、2NH3 CloCoC9氯霉素氯霉素中間體合成應(yīng)用了此反應(yīng)：中間體合成應(yīng)用了此反應(yīng)：（4）還原烴化反應(yīng)OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2概念概念：醛或酮在還原劑存在下與氨或胺反應(yīng)，：醛或酮在還原劑存在下與氨或胺反應(yīng)，在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。OH+CCONH3NH2CNHH2OH2NiCHNH2生成的伯胺可繼續(xù)與醛或酮還原烴化，最后得到生成的伯胺可繼續(xù)與醛或酮還原烴化，最后得到是伯、仲、叔胺的混合物，但沒有季銨鹽的生成。是伯、仲、叔胺的混合物，但沒有季銨鹽的生成。

34、 RCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHORCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHORCHO RCH2NH2 (RCH2)2NH (RCH2)3NNH3H2, NiRCHOH2, NiH2, NiRCHO低級(jí)脂肪醛（低級(jí)脂肪醛（C數(shù)數(shù)60%），仲胺很少。），仲胺很少。CH3(CH2)5CHO + NH3 CH3(CH2)5CH2NH2Raney NiH2苯甲醛與等摩爾氨在此條件下還原烴化主要苯甲醛與等摩爾氨在此條件下還原烴化主要得伯胺，過

35、量苯甲醛則主要形成仲胺：得伯胺，過量苯甲醛則主要形成仲胺： PhCHO + NH3 PhCH2NH2Raney NiH2,(90%)2PhCHO + NH3 (PhCH2)2NHRaney NiH2,(67%)脂肪酮與氨還原烴化也可以生成伯胺，脂肪酮與氨還原烴化也可以生成伯胺，但產(chǎn)物受空間位阻影響較大。但產(chǎn)物受空間位阻影響較大。CORaney NiH2,(90%)Men-PrCHNH2CHNH2COn-PrMeRaney NiH2,i-Pri-Pri-Pr+ NH3+ NH3(48%)i-PrCORaney NiH2,(90%)Men-PrCHNH2CHNH2COn-PrMeRaney NiH

36、2,i-Pri-Pri-Pr+ NH3+ NH3(48%)i-Pr芳香酮用上述方法還原烴化產(chǎn)率較低，芳香酮用上述方法還原烴化產(chǎn)率較低，可采用可采用Leuckart反應(yīng)：反應(yīng)：(66%)oCPhCOMe + HCOONH4 PhCHMeNH2185甲酸甲酸銨一方面提高氨的濃度，銨一方面提高氨的濃度，同時(shí)作為還原劑。同時(shí)作為還原劑。2.仲胺的制備仲胺的制備伯胺與鹵代烴反應(yīng)主要生成仲胺和叔胺的混合伯胺與鹵代烴反應(yīng)主要生成仲胺和叔胺的混合物。伯胺和鹵烴的結(jié)構(gòu)對(duì)混合物組分產(chǎn)生比例物。伯胺和鹵烴的結(jié)構(gòu)對(duì)混合物組分產(chǎn)生比例有很大影響，如用仲鹵烷與伯胺反應(yīng)，由于立有很大影響，如用仲鹵烷與伯胺反應(yīng)，由于立體位阻

37、，主要生成仲胺，叔胺較少。體位阻，主要生成仲胺，叔胺較少。 oCoCPhCH2NH2 + CH3I PhCH2NHCH3 + PhCH2N(CH3)2(CH3)2CHBr + CH3NH2 (CH3)2CHNHCH3EtOH6070 ,3h110 ,18hEtOH(15%)(45%)(78%)oCoCPhCH2NH2 + CH3I PhCH2NHCH3 + PhCH2N(CH3)2(CH3)2CHBr + CH3NH2 (CH3)2CHNHCH3EtOH6070 ,3h110 ,18hEtOH(15%)(45%)(78%)雜環(huán)鹵代烴與胺類發(fā)生烴化反應(yīng)，受環(huán)的空間雜環(huán)鹵代烴與胺類發(fā)生烴化反應(yīng)，受

38、環(huán)的空間位阻影響，反應(yīng)一般也主要生成仲胺，不易進(jìn)位阻影響，反應(yīng)一般也主要生成仲胺，不易進(jìn)一步得叔胺。一步得叔胺。CH3(C2H5)2N(CH2)3CHNH2+NClOCH3PhOH110 ,4hNEt2HNoCClNOCH3ClCH3(C2H5)2N(CH2)3CHNH2+NClOCH3PhOH110 ,4hNEt2HNoCClNOCH3Cl也可用也可用N位烴基酰胺類化合物來制備仲胺，利用位烴基酰胺類化合物來制備仲胺，利用酰胺氮上氫的酸性，在堿性條件下與鹵烴作用酰胺氮上氫的酸性，在堿性條件下與鹵烴作用得得N位二烴基酰胺，再經(jīng)水解脫去?；芍侔?。位二烴基酰胺，再經(jīng)水解脫去酰基生成仲胺。例如：例

39、如： RNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHRNH2 RNHSO2Ar RNSO2Ar RNHRArSO2ClNaOHRXH or OHH2ORNaOHNaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3 RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH4NaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3

40、RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH4NaOHRXRNH2 RNHSO2CF3 RNSO2CF3 RNHRR(CF3SO2)2OLiAlH43.叔胺的制備叔胺的制備 仲胺或其鋰鹽與鹵代烴反應(yīng)得叔胺：仲胺或其鋰鹽與鹵代烴反應(yīng)得叔胺：PhCH2NHCH3 PhCH2NCH2C CHHC CCH2ClCH3PhCH2NHCH3 PhCH2NCH2C CHHC CCH2ClCH3NH+ n-BuBrLiBu-nNNH+ n-BuBrLiBu-nN仲胺也可以與甲醛進(jìn)行還原甲基化制備叔胺：仲胺也可以與甲醛進(jìn)行還原甲基化制備叔胺： NHOH2N-CCH2OH2, Ni, MeOHrt, 4hCH3+NO

41、H2N-C(88%)NHOH2N-CCH2OH2, Ni, MeOHrt, 4hCH3+NOH2N-C(88%)在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺、仲胺反應(yīng)，在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺、仲胺反應(yīng)，產(chǎn)物也得甲基化的叔胺產(chǎn)物也得甲基化的叔胺 ：CH3NHoCCH3NCH2OCH3HCOOH100+(94%)oCCH2OHCOOH100+(74%89%)CH2CH2NH22CH2CH2N(CH3)2氮原子的羥乙基化反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用較多。氮原子的羥乙基化反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用較多。例如例如甲硝唑（甲硝唑（10）和和萘哌地爾（萘哌地爾（11）的合成：的合成：oCCH3O2NHCOOH3040CH2CH2O

42、H+NHNOCH3O2NNN10oCCH3O2NHCOOH3040CH2CH2OH+NHNOCH3O2NNN10OHOO-CH2CH-CH2OCH3OCH2CHCH2HNN+OCH3NN11OHOO-CH2CH-CH2OCH3OCH2CHCH2HNN+OCH3NN11二、芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化NH2+ CH3IN(CH3)2NH2+ CH3IN(CH3)2CH3CH3NH2(CH3)2SO4N(CH3)2+CH3CH3NH2(CH3)2SO4N(CH3)2+1N-烷基及烷基及N,N-雙烷基芳香胺的制備雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴、硫酸二甲酯、苯磺酸酯反應(yīng)得苯胺與鹵代烴、硫酸二甲酯、苯磺酸酯

43、反應(yīng)得叔胺：叔胺：芳胺與脂肪伯醇也可發(fā)生芳胺與脂肪伯醇也可發(fā)生N-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng),生成生成N-單烴基或雙烴基的芳胺。單烴基或雙烴基的芳胺。NH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2Raney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-nNH2+ 2 CH3OH+ n-BuOHH2SO4205210N(CH3)2R

44、aney Ni, 16hoCNH2NH-Bu-n芳香伯、仲胺與羰基化合物縮合生成席夫堿，芳香伯、仲胺與羰基化合物縮合生成席夫堿，再用再用Raney鎳或催化氫化得仲胺。鎳或催化氫化得仲胺。 Ph-NH-Ph + CH2O Ph2NCH3H2PtPh-NH-Ph + CH2O Ph2NCH3H2Pt(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3(88%)NH2CH3CHON CHCH3H2, RaneyNiNHCH2CH3另外，芳基酰胺另外，芳基酰胺N-烴化水解也可作為烴化水解也可作為

45、N烴基芳胺的制備方法：烴基芳胺的制備方法：OHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2OOHCH3PhNHCOCH3 PhN COCH3 PhN-COCH3 PhNHCH3NaNaNH2CH3IC6H6H2O 2芳胺芳胺N-芳烴芳烴化：化：Ullmman反應(yīng)反應(yīng)oCNH2F3CCOOH

46、ClNHF3CHOOCCu, K2CO3, 110+oCNH2F3CCOOHClNHF3CHOOCCu, K2CO3, 110+ClCuSO4,NaOH, PH56NH2Cl+HOOCNHHOOCClClCuSO4,NaOH, PH56NH2Cl+HOOCNHHOOCCl3雜環(huán)胺的雜環(huán)胺的N-烴化烴化六元含氮雜環(huán)中的氮原子有吸電子作用，當(dāng)其鄰六元含氮雜環(huán)中的氮原子有吸電子作用，當(dāng)其鄰位或?qū)ξ贿B有氨基時(shí)，該氨基堿性較弱，可制成位或?qū)ξ贿B有氨基時(shí)，該氨基堿性較弱，可制成鹽再進(jìn)行烴化。例如抗組胺藥曲吡那敏的合成：鹽再進(jìn)行烴化。例如抗組胺藥曲吡那敏的合成：NNHClCH2CH2NMe2NaNH2+Ph

47、CH2N-CH2CH2NMe2N12PhCH2NNHClCH2CH2NMe2NaNH2+PhCH2N-CH2CH2NMe2N12PhCH2五元含氮雜環(huán)亞氨基（五元含氮雜環(huán)亞氨基（NH）堿性較弱，在）堿性較弱，在堿性條件下先成鹽再與烴化劑進(jìn)行烴化反應(yīng)：堿性條件下先成鹽再與烴化劑進(jìn)行烴化反應(yīng)： NH(C2H5)2SO4NaOHC2H5NNH(C2H5)2SO4NaOHC2H5N如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，可根據(jù)氮原子的如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，可根據(jù)氮原子的堿性不同進(jìn)行選擇性烴化。堿性不同進(jìn)行選擇性烴化。 oCONHNHEtPhOONHN-MeEtPhO+ Me2SO4NaOH 20oCONHN

48、HEtPhOONHN-MeEtPhO+ Me2SO4NaOH R3CX R2CHX RCH2X CH3X PhX烴化劑烴化劑R-X活性，既與活性，既與R有關(guān)，又與有關(guān)，又與X有關(guān)。有關(guān)。 RF RCl RBr RI +CH3CH2CH2CH3AlCl3CHCH2CH3CH3OH+CH3CH2CH2CH3AlCl3CHCH2CH3CH3OH鹵代烴，鹵代烴，烯：催化烯：催化量量AlCl3即可與苯環(huán)反應(yīng)，即可與苯環(huán)反應(yīng)，醇：需用醇：需用較大量較大量AlCl3，因醇能與之發(fā)生反應(yīng)，因醇能與之發(fā)生反應(yīng)：C2H5OH + AlCl3 C2H5Cl + AlOCl + HClC2H5OH + AlCl3 C

49、2H5Cl + AlOCl + HCl（2）芳烴結(jié)構(gòu)）芳烴結(jié)構(gòu)芳環(huán)上芳環(huán)上存在給電存在給電子基時(shí)反應(yīng)較易子基時(shí)反應(yīng)較易進(jìn)行，主要得到進(jìn)行，主要得到多多烴基取代烴基取代的芳香化合物，但考慮空間位阻的芳香化合物，但考慮空間位阻影響影響例如，苯環(huán)上可以引入六乙基或六正丙基，例如，苯環(huán)上可以引入六乙基或六正丙基，但只能有四異丙基苯和二叔丁基取代：但只能有四異丙基苯和二叔丁基取代：Bu-tt-BuPr-iPr-iPr-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-PrBu-tt-BuPr-iPr-iPr-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-PrBu-tt-BuPr-iPr-iP

50、r-ii-PrPr-nPr-nPr-nPr-nn-Prn-Pr吸電子基連在芳環(huán)上，吸電子基連在芳環(huán)上，F(xiàn)-C烴基化難以進(jìn)行。例烴基化難以進(jìn)行。例如硝基苯，苯甲腈不能發(fā)生烴基化反應(yīng)。但芳環(huán)如硝基苯，苯甲腈不能發(fā)生烴基化反應(yīng)。但芳環(huán)上同時(shí)有強(qiáng)斥電子基，反應(yīng)可以正常進(jìn)行。上同時(shí)有強(qiáng)斥電子基，反應(yīng)可以正常進(jìn)行。 +OCH3NO2(CH3)3CCl(CH3)3COCH3NO2AlCl3+OCH3NO2(CH3)3CCl(CH3)3COCH3NO2AlCl3（3）催化劑）催化劑 催化劑促進(jìn)催化劑促進(jìn)R-X斷裂，生成碳正離子斷裂，生成碳正離子R ，后者對(duì)后者對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電進(jìn)攻。常用的催化劑為芳環(huán)進(jìn)行親電進(jìn)攻

51、。常用的催化劑為L(zhǎng)ewis酸和酸和質(zhì)子酸。質(zhì)子酸。 Lewis酸的催化活性：酸的催化活性：AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2質(zhì)子酸的催化活性：質(zhì)子酸的催化活性：HF H2SO4 P2O5 H3PO43.烴基的異構(gòu)化F-C反應(yīng)的中間步驟將產(chǎn)生碳正離子中間體，反應(yīng)的中間步驟將產(chǎn)生碳正離子中間體，由于穩(wěn)定性原因，碳正離子常發(fā)生重排，產(chǎn)由于穩(wěn)定性原因，碳正離子常發(fā)生重排，產(chǎn)生烴基異構(gòu)化的產(chǎn)物。例如：生烴基異構(gòu)化的產(chǎn)物。例如： CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH3)2CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH

52、3)2CH3CH2CH2ClAlCl3CH2CH2CH3+CH(CH3)2反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2 AlCl4CH3CH3CH AlCl4+CH(CH3)2CH(CH3)2HCH3CH3CH AlCl4AlCl4+CH(CH3)2CH(CH3)2HCH3CH3CH AlCl4AlCl4溫度對(duì)烴基異構(gòu)化有重要影響。如在溫度對(duì)烴基異構(gòu)化有重要影響。如在AlCl3催化催化

53、下，氯代正丙烷與苯反應(yīng)，不同溫度得到兩種下，氯代正丙烷與苯反應(yīng)，不同溫度得到兩種產(chǎn)物的主次情況不同：產(chǎn)物的主次情況不同： oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-6oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-641% (3 : 2)oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i35oC+ CH3CH2CH2ClAlCl3Pr-n+Pr-i-648% (2 : 3)2mol 1mol2mol 1mol4.芳環(huán)上的異構(gòu)化當(dāng)芳環(huán)上已有一個(gè)烴基時(shí)，再引入一個(gè)烴基，當(dāng)芳環(huán)上已有一個(gè)烴基時(shí)，再引入一個(gè)烴基，除得到鄰、對(duì)位二烴基苯外，?？僧a(chǎn)生相當(dāng)比除得到鄰、對(duì)

54、位二烴基苯外，?？僧a(chǎn)生相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物。通常情況，較強(qiáng)的催化劑，較例的間位產(chǎn)物。通常情況，較強(qiáng)的催化劑，較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的反應(yīng)溫度易獲得不正常長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和較高的反應(yīng)溫度易獲得不正常的間位產(chǎn)物。例如：的間位產(chǎn)物。例如：+AlCl3(0.9mol)CH3+CH3CH3Br(0.6mol)CH3CH3CH3CH3CH3+AlCl3(0.9mol)CH3+CH3CH3Br(0.6mol)CH3CH3CH3CH3CH30: 2 : 1 : 1 90: 1 : 1 : 10(1.9mol)苯環(huán)的三烴基化，較低溫度生成苯環(huán)的三烴基化，較低溫度生成1，2，4-三烴基三烴基苯，較高溫度得到苯，較高溫度得

55、到1，3，5-三烴基苯。前一產(chǎn)物三烴基苯。前一產(chǎn)物在高溫和在高溫和AlCl3存在下，易重排得到后一產(chǎn)物。存在下，易重排得到后一產(chǎn)物。 CH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100CCH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100CCH3CH3CH3ClAlCl30oCCH3CH3CH3CH3AlCl3 / 100C100C藥物合成中，藥物合成中，F(xiàn)riedel-Crafts反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用如如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林中間體冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林中間體二苯甲酮（二苯甲酮（15）和普尼拉明中間體和普尼拉明

56、中間體二苯丙酸（二苯丙酸（16）：CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CAlCl3CCl4ClClH2OCO15CH=CH-COOHAlCl3C6H6C6H5C6H5CH-CH2COOH16CH=CH-COOHAlCl3C6H6C6H5C6H5CH-CH2COOH16二、羰基化合物位C-烴化1.活性活性亞亞甲基化合物的甲基化合物的C-烴化烴化 CH3CCH2CCH3 CH3CCH2COEt H2CCOOEtCOOEtOOOOCH3CCH2CCH3 CH3CCH2COEt H2CCOOEtCOOEtOOOOCH3CCH2CCH3 CH3CCH2CO

57、Et H2CCOOEtCOOEtOOOO亞亞甲基甲基上連上連有有吸電子基團(tuán)時(shí)，吸電子基團(tuán)時(shí)，亞甲基亞甲基活性增強(qiáng)，活性增強(qiáng)，該亞甲基成為活性亞甲基。該亞甲基成為活性亞甲基。一些常見一些常見的吸電子基團(tuán)的吸電子強(qiáng)弱次序?yàn)椋旱奈娮踊鶊F(tuán)的吸電子強(qiáng)弱次序?yàn)椋?NO2 -CR -SO2R -CN -COOR -SOR -PhOCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C

58、=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtRCH3CCH2COOEt + OEtOOOCH3C CH-C-OEtOCH3-C=CH-C-OEtOOCH3-C=CH-C-EtOOR-XCH3-C-CH-COOEtR亞亞甲基在強(qiáng)堿作用下，易生成甲基在強(qiáng)堿作用下，易生成烯醇負(fù)烯醇負(fù)離離子子，然后與，然后與鹵代烴發(fā)生鹵代烴發(fā)生C-烴化反應(yīng)：烴化反應(yīng)：反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理根據(jù)活性亞甲基化合物上氫原子的酸性不同根據(jù)活性亞甲基化合物上

59、氫原子的酸性不同可選可選用不同的堿，常用的堿是醇用不同的堿，常用的堿是醇鈉；鈉；t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa不同堿的強(qiáng)弱順序：不同堿的強(qiáng)弱順序： +CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2

60、CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2CO3PhCH2CH(COOEt)2+CH3CCH2COOEtOOCH3-C-CH-COOEtBrCH2CH=CH2NaOEtCH2CH=CH2CH2(COOEt)2+ PhCH2Cl(CH3CO)2CH2 + CH3I CH3COCHCOCH3NaOEtCH3K2C