抗擊HBV耐藥HIV治療和耐藥啟示ppt課件

1、抗擊抗擊HBVHBV耐藥：耐藥：HIVHIV治療和耐藥的啟示治療和耐藥的啟示廣州市第八人民醫(yī)院唐小平 教授HIV和和HBV的病毒學(xué)特點(diǎn)的病毒學(xué)特點(diǎn)HIVHBV單鏈RNA胞膜病毒部分雙鏈DNA胞膜病毒依靠逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制子代RNA依靠逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴細(xì)胞，也廣泛存在其它組織中主要感染肝細(xì)胞，也存在于其它組織中病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA整合到宿主CD4+T淋巴細(xì)胞基因組中長期存在病毒DNA形成穩(wěn)定cccDNA 甚至整合到宿主細(xì)胞DNA中長期存在HIV-1 復(fù)制周期復(fù)制周期HBsAg 被被膜膜部分雙鏈部分雙鏈 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒顆粒病

2、毒顆粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒顆粒病毒顆粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄酶酶被包裹的前基被包裹的前基因組因組 mRNALai et al., J Med Virol 2000HIV和和HBV在基因組構(gòu)造在基因組構(gòu)造.復(fù)制特性和感染復(fù)制特性和感染有一定的類似性有一定的類似性聚合酶RT區(qū)同源性高,特別是與dNTP結(jié)合的7個(gè)保守區(qū)域(包括A-G區(qū)),同源性更高二. 具高復(fù)制才干,(HIV100億/天, HBV1000億/天) 1.病毒多聚酶和單鏈RNA存在,多聚酶無校正功能 2.高突變率105 堿基對(duì)/復(fù)制周期，因此以每天1010-12病毒生成，每一個(gè)堿基對(duì)都有能夠

3、發(fā)生突變, 同樣,抗病毒治療易產(chǎn)生耐藥 3.同一病人中病毒復(fù)雜的基因型：準(zhǔn)種 三. 宿主免疫應(yīng)對(duì)不良構(gòu)成慢性感染 1.相對(duì)平衡形狀：高復(fù)制率和高去除率 2.HBV和HIV繼續(xù)保管在宿主細(xì)胞內(nèi)：不能徹底去除或治愈 抗抗HIV藥物有多種類型，藥物有多種類型，分別作用于不同的靶位點(diǎn)分別作用于不同的靶位點(diǎn) NRTI：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (1987) PI：蛋白激酶抑制劑(2019) NNRTI：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(2019) Entry inhibitor：病毒黏附抑制劑(2019) CCR5受體阻斷劑 整合酶抑制劑抗抗HIV藥物的作用靶位點(diǎn)及新同意的藥物藥物的作用靶位點(diǎn)及新同意的藥物Matur

4、evirusMaraviroc逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑Etravirine蛋白酶抑制劑Darunavir Tipranavir8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVC目前共目前共23種獨(dú)特的抗種獨(dú)特的抗HIV藥物被藥物被FDA同意上市同意上市APV目前有的抗目前有的抗HIV藥物藥物Nucleoside Analogs ddI, didanosine,

5、 VidexECddC, zalcitabine, HividAZT, zidovudine, Retrovird4T, stavudine, Zerit3TC, lamivudine, Epivirabacavir, ZiagenFTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitorsdelavirdine, Rescriptor nevirapine, Viramuneefavirenz, Sustivaetravirine, IntelenceProtease

6、Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista +rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 En

7、try inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress HIV耐藥 原發(fā)耐藥：ART治療前存在耐藥株 1. ART治療前,其他治療方案已選擇出單藥或多藥耐藥株 2. 耐藥病毒株的傳播 由于抗HIV藥物廣泛運(yùn)用，在興隆國家已達(dá)5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7-6.6% 3 繼發(fā)耐藥：治療過程中由于藥物選擇性壓力存在而挑選出來的耐藥。耐多藥問題較常見。Wheeler W, et al 14th conference

8、on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2019 Los Angeles, CA Abstract 648SPREAD Programme, AIDS. 2019; 22(5): 625-635Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2019； 47: 266-85Secondary versus Primary (Transmitted) Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimar

9、y DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment12抗抗HIV藥物的治療藥物的治療l起始HIV基因型耐藥及藥物敏感性分析(假設(shè)條件允許)l采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒HAART治療 (結(jié)合治療)l結(jié)合用藥方案l2 NRTIs 1 NNRTIl2 NRTIs 1 PIl 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2019 Vol 300, No.5 555-570耐藥的檢測(cè)方法表型耐藥表型耐藥Phenotyping在不同藥物濃度下在不同藥物濃度下(RT/PI)檢測(cè)病毒的檢測(cè)病毒的復(fù)制才干。復(fù)制才干。 基因耐藥基因

10、耐藥Genotyping檢測(cè)病毒檢測(cè)病毒RT和和PI基因突變基因突變臨床上耐藥的檢測(cè) Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-l

11、evel resistance to NRTIs or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment optionsHIV結(jié)合抗病毒治療結(jié)合抗病毒治療,抗病毒才干明顯添加抗病毒才干明顯添加HIV-1 dynamics after interruption of HAART OffHAARTHIV抗病毒治療的長期性：終身治療抗病毒治療的長期性：終身治療約6070年cccDNA完全去除需求多長時(shí)間完全去除需求多長時(shí)間100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫應(yīng)對(duì)免疫應(yīng)對(duì)HBV DNAHBV DNA維持階段維持階

12、段檢測(cè)限檢測(cè)限抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制去除感染肝細(xì)胞去除感染肝細(xì)胞誘導(dǎo)階段誘導(dǎo)階段核苷類似物核苷類似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷類似物抗病毒治療耗竭病毒復(fù)制模板核苷類似物抗病毒治療耗竭病毒復(fù)制模板cccDNAcccDNA需求需求14.514.5年年同時(shí)加強(qiáng)依從性教育和管理同時(shí)加強(qiáng)依從性教育和管理 在開場在開場HAARTHAART之前應(yīng)與病人有充分的交流，讓之前應(yīng)與病人有充分的交流，讓他們了解治療的必要性、治療后能夠出現(xiàn)的他們了解治療的必要性、治療后能夠出現(xiàn)的不適、堅(jiān)持規(guī)律用藥和服藥后必

13、需進(jìn)展定期不適、堅(jiān)持規(guī)律用藥和服藥后必需進(jìn)展定期檢測(cè)的重要性，以及在發(fā)生任何不適時(shí)應(yīng)及檢測(cè)的重要性，以及在發(fā)生任何不適時(shí)應(yīng)及時(shí)與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)絡(luò)。同時(shí)要得到其家屬或朋時(shí)與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)絡(luò)。同時(shí)要得到其家屬或朋友的支持，以提高病人的依從性。友的支持，以提高病人的依從性。 依從性與治療勝利的關(guān)系依從性與治療勝利的關(guān)系70%90-95%95%70-80%80-90%依從性的百分比依從性的百分比患者患者VL低于低于400拷貝的百分比拷貝的百分比19922019 and beyondADV LdT201920192019ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2019目前只需兩類抗目前只需兩類

14、抗HBV藥物：干擾素和核苷類似物藥物：干擾素和核苷類似物至至2019年，共年，共7種抗種抗HBV藥物被同意藥物被同意HBV耐藥問題lHBV抗病毒藥物耐藥發(fā)生率抗病毒藥物耐藥發(fā)生率,Lmd治療治療4年年70%左左右右,Ldt 2年年22%,ADV治療治療5年年29%l交叉耐藥問題交叉耐藥問題, 耐藥會(huì)影響后續(xù)治療耐藥會(huì)影響后續(xù)治療l多藥耐藥問題多藥耐藥問題l原發(fā)耐藥問題？原發(fā)耐藥問題？l耐藥株的傳播及免疫方案的要挾耐藥株的傳播及免疫方案的要挾LMVLMV單藥治療單藥治療? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XAD

15、VADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2019, S1, V46, S192; Abstract 505所以應(yīng)注重所以應(yīng)注重HBVHBV耐藥管理戰(zhàn)略耐藥管理戰(zhàn)略 挽救治療 預(yù)測(cè)耐藥 預(yù)防耐藥目前觀念是目前觀念是“耐藥管理的時(shí)間關(guān)口前移耐藥管理的時(shí)間關(guān)口前移從挽救治療從挽救治療, ,預(yù)測(cè)耐藥前移到預(yù)防耐藥預(yù)測(cè)耐藥前移到預(yù)防耐藥PCR雜雜交交ALTHBV DNA病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破臨臨床耐床耐藥

16、藥生化學(xué)突破生化學(xué)突破612月數(shù)月數(shù)Santantonio et al, 2019時(shí)間時(shí)間晚期挽救治療晚期挽救治療早期挽救治療早期挽救治療預(yù)測(cè)耐藥預(yù)測(cè)耐藥預(yù)防耐藥預(yù)防耐藥耐藥管理前移耐藥管理前移抗病毒藥物治療抗病毒藥物治療預(yù)防耐藥勝于治療耐藥預(yù)測(cè)耐藥和挽救治療需求準(zhǔn)確的HBV DNA監(jiān)測(cè)和及時(shí)修正治療方案-臨床實(shí)踐-目前仍在采用晚期挽救治療耐藥突變可以長期保管-cccDNA存在耐藥突變報(bào)道耐藥突變能夠?qū)е屡c后續(xù)治療藥物的交叉耐藥醫(yī)學(xué)界通用原那么：預(yù)防勝于治療醫(yī)學(xué)界通用原那么：預(yù)防勝于治療如何預(yù)防耐藥沒有病毒復(fù)制 沒有耐藥發(fā)生 方案一方案一.初始單藥治療初始單藥治療,運(yùn)用強(qiáng)效和耐藥率運(yùn)用強(qiáng)效和耐

17、藥率 最低的藥物最低的藥物, 獲得最大限制和繼續(xù)的病毒獲得最大限制和繼續(xù)的病毒抑制抑制方案二方案二.初始結(jié)合治療初始結(jié)合治療,結(jié)合兩種療效或作用機(jī)制結(jié)合兩種療效或作用機(jī)制不同藥物不同藥物,提高繼續(xù)抗病毒的才干提高繼續(xù)抗病毒的才干,最大限制的減最大限制的減低耐藥低耐藥(但目前暫不實(shí)施但目前暫不實(shí)施)藥物類別基因屏障（GB）*無增強(qiáng)劑的無增強(qiáng)劑的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制劑融合酶抑制劑1有增強(qiáng)劑的有增強(qiáng)劑的PI38高耐藥基因?qū)W屏障高耐藥基因?qū)W屏障0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU0 MU1 MUARV藥物耐藥，病毒復(fù)制逐漸加強(qiáng)藥物耐藥，病毒復(fù)制逐漸加強(qiáng)ARV藥物耐藥藥物耐藥病毒復(fù)制逐漸加強(qiáng)病毒復(fù)制逐漸加強(qiáng)舉例舉例: