第一講 CTD格式申報對藥品研發(fā)和審評的影響

1、第一講第一講CTD格式申報對藥品研發(fā)格式申報對藥品研發(fā)和審評的影響和審評的影響主要內容主要內容一、CTD格式文件簡介二、我國CTD格式文件出臺的意義及背景三、CTD格式文件強化及引入的新內容四、對審評的影響五、具體推進措施六、面臨的挑戰(zhàn)七、總結CTD:Commom Technical Document 人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）為協(xié)調統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而制定的通用統(tǒng)一要求的技術文件，以減少不必要的浪費。2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICH M4） 2003年7月，歐盟和日本把CTD格式作為提交新藥注冊申請資料的強制格式。 FDA強烈推薦采用CTD格式

2、提交NDAs資料。 非ICH成員國例如加拿大、澳大利亞以及世界衛(wèi)生組織等均接受CTD格式的申報資料。模塊1通用技術文件目錄2.1通用技術文件引言2.2質量 非臨床 臨床報告綜述 報告2.4 2.52.3 非臨床 臨床綜述 綜述2.6 2.7模塊3 模塊4 模塊5質量 非臨床 臨床 研究報告 研究報告模塊1是根據(jù)不同國家和地區(qū)的監(jiān)管要求提供的相關管理信息，所包含的資料可能不同模塊2,3,4和5是所有ICH地區(qū)所共用的 地區(qū)管理資料1.1 （非通用文件）模塊2 通用文件我國為什么要推行CTD？（一）醫(yī)藥企業(yè)面臨的機遇和挑戰(zhàn)（二）審評理念的轉變 公眾、國家、資本對藥品的高度關注 中藥臨床價值藥品的專

3、利到期 企業(yè)已具有了先進的生產(chǎn)設備和工藝成熟后的規(guī)模生產(chǎn)能力 化學仿制藥的研發(fā)趨于理性、務實，但系統(tǒng)性欠缺。研發(fā)投入大幅度增加，前期論證更加審慎，需要更加明晰的政策與技術要求 中國藥品進軍國際市場的壓力加大 2010年我國化藥類產(chǎn)品出口額為239.3億美元，其中： 原料藥 203億美元（84.83%） 制劑 14.97億美元（6.26%） 生化藥 21.33億美元 化藥制劑出口市場分布情況如下： 亞洲：50.28% 非洲：16.69% 歐洲：14.36% 歐美市場 拉丁美洲：8.97% 21.18% 北美洲：6.28% 大洋洲：2.88% 印度在美國提交的DMF數(shù)量由1999年的20件增加到2

4、009年的285件；獲得美國批準的ANDA從1999年的幾件增加到2009年的142件。國家國家美國美國DMF歐盟歐盟COS日本日本DMF中國1021290132印度2055711100 生產(chǎn)質量管理體系 實施新版GMP 研發(fā)的技術要求 推行CTD要求 提高研發(fā)與申報質量：解決立題考慮不周，質控理念不全面、研發(fā)與生產(chǎn)相互脫節(jié)，技術要求較低，低水平重復等問題。藥品質量控制理念的變化檢驗控制質量（藥品質量是通過檢驗來控制的）生產(chǎn)控制質量（藥品質量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的）質量源于設計（藥品質量是通過良好的設計而生產(chǎn)出來的）藥學審評理念的變化檢驗控制質量（強調對質量標準的審評）生產(chǎn)控制質量（重視質

5、量標準，同時也重視工藝）質量源于設計（對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解，拓展監(jiān) 管的靈活程度）第一階段：2005年至2008年 一系列技術指導原則的頒布（穩(wěn)定性研究、制劑研究、質量控制分析方法驗證、質量標準建立的規(guī)范化過程）第二階段：專項整治及過度期集中審評 對技術要求及落實情況的反思第三階段：過渡期集中審評之后 以“CTD格式申報資料撰寫要求”的發(fā)布為標志，在研發(fā)和審評中落實系統(tǒng)的藥品質量控制的理念 CTD格式藥學部分細化了藥品生產(chǎn)工藝等藥學研究各個方面的申報資料提交要求，體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結合的、全面系統(tǒng)的藥品質量控制理念，更加符合藥學研發(fā)和審評的邏輯思路，因此成為現(xiàn)階段系統(tǒng)解決我國

6、藥品研發(fā)和審評工作中諸多質量方面技術問題的載體。 啟動工作：2009年7月，成立六個課題組分析問題、研究國內外CMC和BE研究技術要求 完成初稿：2009年9月，各課題組完成初稿，提出了CMC和BE研究的評價標準和申報資料要求 內部討論：2009年9月至10月，中心內部進行了10余次討論，梳理CMC、BE研究和評價的相關技術要求和標準，在初稿基礎上整理形成了CTD格式申報資料提交要求、主要研究信息匯總表、化學藥品藥學審評意見撰寫模板、化學藥品藥學審評指南等四個文件草案 征求意見：2009年12月，針對CTD格式申報資料提交要求、主要研究信息匯總表的藥學部分向國內22家藥品出口企業(yè)、外商制藥企業(yè)

7、聯(lián)合會征求意見；2010年2月，針對BE部分向國內10家臨床研究機構的藥代專家征求意見 修改呈報：2010年3月，根據(jù)反饋意見對稿件進行修改、統(tǒng)稿后報送注冊司 再次征求意見并修改：2010年5月，國家局在網(wǎng)上發(fā)布征求意見稿；伺候，根據(jù)反饋意見再次修改、定稿國食藥監(jiān)注【2010】387號： 藥品注冊管理辦法附件2化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。 按照藥品注冊管理辦法附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請資料仍予接收。 技術審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。 目前我國藥品的研發(fā)主要以仿制藥為主

8、 藥學研究相對成熟和系統(tǒng)化 在不斷積累總結的基礎上會適時推出藥理毒理、臨床研究的CTD格式要求（一）藥學評價的基本內容（二）CTD格式文件的整體框架：我國的CTD和 ICH的CTD有區(qū)別嗎？（三）CTD格式文件引入的新內容（四）注意事項我國頒布的我國頒布的CTD ICH CTD3.2.S.1 基本信息3.2.S.1 General Information3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2 Manufacture3.2.S.3 特性鑒別3.2.S.3 Characterisation3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4 Control of Drug Substance3.2.S.

9、5 對照品3.2.S.5 Referrence Standards or Materials3.2.S.6 包裝材料和容器3.2.S.6 Container Closure System3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7 Stability我國頒布的我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1 制劑及產(chǎn)品組成3.2.P.1 Description and Composition of the Drug3.2.P.2 產(chǎn)品研發(fā)3.2.P.2 Pharmaceutical Development3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3 Manufacture3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.4 C

10、ontrol of Excipients3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5 Control of Drug Product3.2.P.6 對照品3.2.P.6 Reference Standards or Materials3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7 Container Closure System3.2.P.8 Stability共分為以下四個部分： 主要研究信息匯總表（原料藥） 綜述資料 主要研究信息匯總表（制劑） 模塊2 申報資料撰寫要求（原料藥） 申報資料 申報資料撰寫要求（制劑） 模塊31.信息匯總表 以簡明、結構化的方式對原料藥、制劑的研究信息進行全面總結說明。

11、 目的：目的：規(guī)范藥品注冊和藥品審評 提高藥品注冊和審評的質量及效率 1.信息匯總表 基本與ICH CTD Module 2要求一致：圍繞評價的需要，結合我國的現(xiàn)實研發(fā)狀況，細化了填寫要求，增加了部分項目的提交能力。 不同于原附件2資料7的要求。 需提交電子版。 信息匯總表的各項內容和數(shù)據(jù)應與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應的申報資料的項目及頁碼。相互映證（包括編碼）、互為補充。2.強化生產(chǎn)工藝研究內容 重視工藝全過程的控制與規(guī)?；a(chǎn)的可行性原料藥工藝的全過程控制 S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制 S.2.3物料控制 S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 S.2.5工藝驗證和評價 S.2.6生

12、產(chǎn)工藝的開發(fā)規(guī)?；a(chǎn) 生產(chǎn)設備 大生產(chǎn)的擬定批量與現(xiàn)有的批量中試放大批：中試放大批：在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設備，且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進行的放大研究批次。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批：在產(chǎn)品批準注冊前，藥監(jiān)部門對企業(yè)在實際生產(chǎn)線上進行實際生產(chǎn)的動態(tài)檢查時的批次。工藝驗證批：工藝驗證批：為考察工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上所進行的工藝研究批次。注冊批：注冊批：在申報注冊前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品?？瞻椎呐a(chǎn)記錄：空白的批生產(chǎn)記錄：企業(yè)在前期工藝研究的基礎上，制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模板，其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白，須根

13、據(jù)實際操作結果進行填寫。3.強化了雜質研究的重要性 3.2.S.3.2 雜質 3.2.P.5.5雜質分析雜質的定性與溯源、分析方法 雜質定性的意義與必要性 有利于評估其安全 有利于分析其來源（工藝雜質或降解物等） 雜質溯源的意義與必要性 對超過鑒定限度的雜質進行安全性評價或將其含量降至鑒定限度以下、重視對指導原則中決策樹的理解與運用，有助于理清研究思路。 有利于采取針對性的措施降低雜質的含量。 現(xiàn)狀 線性及范圍、檢測線、準確度等僅采用主成分進行替代研究，并未真實反映方法對需檢測雜質的可行性 國際通行要求 對特定雜質均采用雜質對照品進行分析方法的驗證 主要差距 定性與溯源、雜質對照品、方法驗證

14、3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥 提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解度、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內，是否適合所用的給藥途徑，并結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性。 而原格式僅要求提供原輔料的證明文件與質檢報告，淡化了制劑廠負責全面質控的責任。S.1.3 列出所有晶型S.2.2說明制備出何種晶型S.3.1對晶型所作的研究工作及結果。列出所有晶型，并將擬用晶型的綜述放入S.1.3中S.4.1在標準中對晶型定性或定量控

15、制S.4.3對晶型的分析方法進行驗證S.4.4批分析結果S.4.5在標準起草說明中，詳述晶型控制的依據(jù)P.2.1.1及P.2.2.3明確晶型對原料藥及制劑的影響P.5.1如需對晶型進行控制，則應在此處列明P.5.6如需要，對晶型的控制標準進行評價 3.2.P.5.1質量標準 如果有放行標準和貨架期標準，應分別提供。 意義：更全面地了解產(chǎn)品的變化趨勢，在從嚴控制放行標準的基礎上，更好的保證產(chǎn)品在有效期內的質量。 3.2.P.2.4包裝材料和容器 3.2.P.2.5相容性 3.2.P.7穩(wěn)定性 相容性：主要指藥品與包裝材料相互作用、吸附、包裝材料中化學物質的遷移。按照目的和研究內容的不同可將相容性

16、試驗分為提取物研究、相互作用研究（含遷移研究和/或吸附研究），以及與之相關的安全性研究。對給藥途徑的關注對給藥途徑的關注 包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及溶液劑；注射劑及注射用混懸劑滅菌粉針劑及注射用粉針劑；吸入粉劑高眼用溶液及混懸液；透皮膏劑及貼劑型；鼻吸入氣霧劑及噴劑低局部用溶液及混懸液；局部及設下用氣霧劑；口服溶液劑及混懸劑局部用粉針劑；口服粉針口服片劑及口服膠囊以下情況應進行藥包材與藥品的相容性試驗： 藥包材用于新產(chǎn)品時； 藥包材、藥物發(fā)生變更時（配方、原料、生產(chǎn)工藝等）； 藥物的給藥途徑增加或改變時； 在藥物有效期內，有現(xiàn)象表

17、明藥物的性能發(fā)生變化時； 經(jīng)長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包材對待定藥物產(chǎn)生不良后果時。 強化申報單位對對照品的研究 含量測定對照品 雜質對照品 3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。 格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁

18、碼）”。 CTD格式的申報資料為提高我國的藥品研發(fā)水平、申報資料與國際接軌提供了良好的展示平臺。 CTD格式對藥品研發(fā)、注冊申報的指導更為具體，進一步提高了申報資料的規(guī)范性。 CTD格式的申報資料固化了全面質量控制的理念。 CTD格式和我國現(xiàn)行的注冊申報資料格式在形式上有所不同，但申報內容和技術要求是一致的，在審評中所掌握的技術標準也是一致的。 構筑藥品審評新的技術平臺： 保證審評決策的質量 提升研發(fā)邏輯與審評邏輯的科學性 提高審評決策的效率 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略：藥品審評著眼于推動在仿制中創(chuàng)新，以快速、規(guī)?；a(chǎn)、與原研藥品相同的、具有臨床價值為目標的、非專利藥的國產(chǎn)化。固化藥學技術評價的要素，

19、提高審評的科學性 現(xiàn)有審評意見模板與目前在仿制藥審評中啟用的新模板對比：內容更加全面 與申報資料相對應，新的審評意見撰寫模板也以“對號入座”的方式列出了重要的技術評價要素，可有效避免遺漏。與FDA的QbR相類似 強化了相關技術指導原則的應用中美化學仿制藥審評的現(xiàn)狀 審評資源：22/314人 申報數(shù)量：約4000/830個提高注冊效率的可能方式 增加審評資源：正式編制？外請專家？ 將少申報數(shù)量：少而精，保證臨床要求 CTD格式申報：單獨按序進行審評。 高質量“信息匯總表”的電子化提交1、有利于從源頭（核準的工藝）開始監(jiān)管 藥品管理法（2001年修訂）與藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）的要求

20、。 申報資料與審評報告結合，保證了源頭的可靠性與權威性。2、知識的積累與進一步運用 翔實的、電子化的審評報告有利于知識的積累與進一步運用。 以藥學為試點，穩(wěn)步推進：新舊格式申報資料并行，一、二類新藥暫不實施。 制定鼓勵措施 加強宣傳、溝通和交流 做好配套工作，包括完善知道原則體系 單獨按序進行審評 仿制藥： （1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表； （2）藥品注冊管理辦法附件2格式申報資料+藥學研究主要信息匯總表電子版；申辦人可利用提交工藝及質量標準的通道，電子提交信息匯總表中的相應資料。 （3）藥品注冊管理辦法附件2格式申報資料：缺乏的必要研究信息，審評后將通過發(fā)補 的形式告知申辦人。 其他類別： （1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表； （2）藥