肝病及干擾素相關(guān)知識(shí)腹水濃縮回輸術(shù)

1、肝病與干擾素知識(shí)講解北京京科肝泰醫(yī)院肝臟的位置肝臟的功能清除或轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì): 氨 膽紅素 激素 藥物 毒素 貯藏功能: 葡萄糖 脂溶性維生素 葉酸 維生素B12 銅 鐵調(diào)節(jié)功能: 調(diào)節(jié)血糖 膽固醇合成和分泌: 白蛋白 凝血因子 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 膽固醇 膽汁 葡萄糖 補(bǔ)體引起肝臟炎癥的原因肝炎肝炎病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點(diǎn)：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無(wú)癥狀感染，常見(jiàn)）病理變化：肝臟炎癥和壞死為主。不同傳播途徑： 甲型、戊型 糞口 途徑傳播 乙型、丙型、丁型血液、體液為主（胃腸外途徑傳播）不同的預(yù)后

2、： 甲、戊型急性；乙、丙、丁型慢性，肝硬化和肝細(xì)胞癌。 病毒性肝炎在我國(guó)危害極大我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.21.2億 10%10%乙型肝炎患者近3 3千萬(wàn)每年近 3030萬(wàn) 人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國(guó)各類傳染病中發(fā)病率最高This Khmer woman died of hepatoma, four months after arriving in a refugee camp in Thailand.二、病毒性肝炎的治療二、病毒性肝炎的治療治療原則：治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。毒治療是關(guān)鍵。治療的最高目標(biāo)（不是唯一

3、目標(biāo)）：乙肝治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝HBV DNA陰陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)， 肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。常用藥物 -干擾素（干擾素（INF- ）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。ㄙR普?。┌⒌赂ｍf酯、替比夫定、恩替卡韋阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)（一）慢性乙肝的抗病毒治療（一）慢性乙肝的抗病毒治療（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療 目前國(guó)際公認(rèn)的藥物： INF- 宜大劑量、長(zhǎng)療程（612個(gè)月） 療 效 急性丙肝的抗病毒治療與利巴韋林合用可能提高療效 干擾素是人和動(dòng)物

4、細(xì)胞受到適宜的刺激產(chǎn)生的一種微量的、具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白。自發(fā)現(xiàn)以來(lái), ,由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性而成為免疫學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。干擾素的分類及一般特性 在20世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來(lái)源以及其對(duì)酸耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為止,型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-存在著多種結(jié)構(gòu)序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-被認(rèn)為是一族新的干

5、擾素,國(guó)際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。干擾素的分類及一般特性 干擾素的分子量為20100 kD,不能通過(guò)普通透析膜,但可通過(guò)濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在56、30 min不被滅活,-20可長(zhǎng)期保存。型干擾素耐酸,在pH值為2.010.0中很穩(wěn)定。型干擾素有嚴(yán)格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時(shí)極易破壞,在56、30 min即被破壞。干擾素的分類及一般特性干擾素一般由150160個(gè)氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:干擾素屬于分泌性蛋白;干擾素是誘生蛋白;干擾素具有廣譜性。干擾素的分子結(jié)構(gòu) IFN-各亞型

6、均含有165166個(gè)氨基酸殘基,結(jié)構(gòu)相似,無(wú)糖基,分子量約為19 kD左右,不同種屬之間的同源性為70%左右。IFN-分子含有4個(gè)半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個(gè)分子內(nèi)二硫鍵。干擾素的分子結(jié)構(gòu) IFN-主要由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細(xì)胞克隆均可產(chǎn)生IFN-。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-分子由143個(gè)氨基酸殘基組成,干擾素的分子結(jié)構(gòu) 不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾素的早晚與誘導(dǎo)物的種類有很大關(guān)系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制 干擾素的產(chǎn)生受細(xì)胞基因的控制,由于細(xì)胞

7、DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因結(jié)合,抑制復(fù)制系統(tǒng),因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開(kāi)始轉(zhuǎn)錄,合成mRNA, mRNA迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成干擾素前體,切除信號(hào)肽后,成熟的干擾素分泌到細(xì)胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細(xì)胞表面的受體相結(jié)合,通過(guò)信號(hào)傳遞,引發(fā)一系列特定的生化反應(yīng),刺激細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)蛋白質(zhì)分子合成,從而發(fā)揮干擾素的功能。目前所知,干擾素受體(IFNR)分

8、為2類:一類為型IFN受體,即IFN-/受體;另一類為型IFN受體,即IFN-受體。干擾素的生物學(xué)活性抗病毒作用 干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質(zhì)。病毒感染首先導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,同時(shí)病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴(kuò)散,并隨血液循環(huán)至全身。干擾素與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,起著第一信號(hào)作用,活化細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒機(jī)制,產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。干擾素的生物學(xué)活性抗病毒作用型干擾素的抗病毒作用最強(qiáng),主要是通過(guò)旁分泌作用,病毒感染的細(xì)

9、胞分泌干擾素保護(hù)鄰近細(xì)胞不再受感染,即干擾素使鄰近細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài),而IFN-的抗病毒作用有種屬特異性。通常,作用于同一種屬的細(xì)胞時(shí)活性最強(qiáng),其種屬屏障比IFN-、IFN-嚴(yán)格。IFN-能夠誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞表達(dá)病毒抗原,增加免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷感染細(xì)胞的能力。干擾素的生物學(xué)活性免疫調(diào)節(jié)作用干擾素具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能,小劑量起促進(jìn)作用,大劑量起抑制作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達(dá),從而有利于巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和K、NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活,增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。干擾素的生物學(xué)活性

10、抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在:抑制腫瘤的增殖,但需連續(xù)使用才有效;干擾素能改變瘤細(xì)胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原,從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識(shí)別并加以排斥;抑制腫瘤細(xì)胞增生;通過(guò)免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力。干擾素的生物學(xué)活性其他生物學(xué)作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細(xì)胞生長(zhǎng),這種活性參與其對(duì)癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但I(xiàn)FN-能針對(duì)細(xì)胞周期控制體中的特異因子發(fā)生作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來(lái)抑制細(xì)胞的增殖。干擾素具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮哪種活性取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)等因素。干擾素的應(yīng)用

11、IFN-對(duì)皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌的根除率分別達(dá)到80%90%和97%。IFN-是干擾素中抗HBV病毒最強(qiáng)的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應(yīng)用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等相關(guān)綜合治療。干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)50109/L。干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥

12、史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者。干擾素的不良反應(yīng)及其處理 1流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2一過(guò)性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1.0109/L，血小板50109/L，應(yīng)降低IFN 劑量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.75109/L，血小板30109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-C

13、SF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)治療。干擾素的不良反應(yīng)及其處理3精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過(guò)程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN 。4干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 干擾素的不良反應(yīng)及其處理5其他少見(jiàn)的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病

14、綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。肝臟的位置病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點(diǎn)：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無(wú)癥狀感染，常見(jiàn)）二、病毒性肝炎的治療二、病毒性肝炎的治療治療原則：治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。毒治療是關(guān)鍵。治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝HBV DNA陰陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)，

15、肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。常用藥物 -干擾素（干擾素（INF- ）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。ㄙR普?。┌⒌赂ｍf酯、替比夫定、恩替卡韋阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)（一）慢性乙肝的抗病毒治療（一）慢性乙肝的抗病毒治療干擾素的分類及一般特性 在20世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來(lái)源以及其對(duì)酸耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為止,型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-存在著多種結(jié)構(gòu)序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-被認(rèn)為是一族新的干擾素,國(guó)際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。干擾素的分子結(jié)構(gòu) 不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾素的早晚與誘導(dǎo)物的種類有很大關(guān)系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼