表面抗原定量檢測在抗病毒治療中的應(yīng)用價(jià)值

1、解放軍解放軍302醫(yī)院醫(yī)院 徐志強(qiáng)徐志強(qiáng)HBsAgHBsAg定量與乙肝免疫控制定量與乙肝免疫控制二二 HBsAgHBsAg 定量定量 在在 peginterferonpeginterferon 治療治療 中可以用來預(yù)示持續(xù)免疫控制中可以用來預(yù)示持續(xù)免疫控制? ? 三三 HBsAgHBsAg定量用來預(yù)示定量用來預(yù)示NANA治療的持續(xù)應(yīng)答治療的持續(xù)應(yīng)答? ? 四四 應(yīng)用中應(yīng)用中HBsAgHBsAg的定量檢測的定量檢測一、一、HBsAgHBsAg定量與乙肝免疫控制定量與乙肝免疫控制Chan HL, for GPs-CHB Study Group J Hepatol 2011;55:1121-31持久

2、免疫控制（非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)）持久免疫控制（非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)）實(shí)現(xiàn)慢乙肝抗病毒治療目標(biāo)的關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)慢乙肝抗病毒治療目標(biāo)的關(guān)鍵步驟HBeAg陽性 慢乙肝HBeAg陰性 慢乙肝HBVDNAALTHBeAgHBeAg 抗抗HBeHBe免疫耐受期免疫清除期免疫清除期激活激活免疫控制期免疫控制期非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)摘自Wong & Lok.Arch Intern Med 2006ALT: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶; 抗HBe: HBeAg抗體 (血清學(xué)轉(zhuǎn)換)慢乙肝: 慢性乙型肝炎; HBV DNA: 乙肝病毒DNANAsNAs治療期間發(fā)生的治療期間發(fā)生的HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換停藥后應(yīng)

3、答不持久停藥后應(yīng)答不持久72/27187/27173/172HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 (%)5040302010070/354EOT20%54/354治療結(jié)束后(6 6個(gè)月個(gè)月)15%27%EOT32%32%治療結(jié)束后(6 6個(gè)月個(gè)月)42%42%* *(1 1年年)療程: 48周派羅欣1,2恩替卡韋3治療結(jié)束后在慢乙肝中在慢乙肝中HBsAg和和HBV DNA 的不同意義的不同意義HBV DNAHBsAg檢測物Dane 顆粒Dane 顆粒 和 亞病毒顆粒病毒學(xué)反映HBV 病毒的復(fù)制情況反映的是cccDNA的水平臨床意義抑制病毒復(fù)制感染的肝細(xì)胞的免疫清除HBsAg定量水平與免疫控制密切相關(guān)定量水平

4、與免疫控制密切相關(guān)Chan HLY, et al. Hepatology 2010HBsAg (log IU/mL)免疫耐受免疫耐受 (7)e+ 活動(dòng)性活動(dòng)性 CHB (25)e 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 (17)e- 活動(dòng)性活動(dòng)性 CHB (46)e- 非活動(dòng)性非活動(dòng)性CHB (22)117例慢性乙肝患者隨訪9916 個(gè)月; 平均17次訪視 (8-49)對(duì)于對(duì)于HBeAg（-）的慢乙肝的患者，低水平）的慢乙肝的患者，低水平的的HBsAg意味著可能發(fā)生意味著可能發(fā)生HBsAg的清除的清除HBsAg 100 IU/mlHBsAg 100 IU/mlLog rank test P0.0001103 HBeAg-n

5、egative患者在進(jìn)行 8826 (range 21 to 139)月的隨訪中， 12 (12%)出現(xiàn)了自發(fā)的HBsAg的清除。Chan HL, et al., J Infect Dis 2011二二 HBsAg HBsAg 定量定量 在在 peginterferon peginterferon 治療治療 中可以用來預(yù)示持續(xù)免疫控制中可以用來預(yù)示持續(xù)免疫控制? ? 在在 peginterferon治療中，產(chǎn)生應(yīng)答者的治療中，產(chǎn)生應(yīng)答者的HBsAg的下降幅度要大于非應(yīng)答人群的下降幅度要大于非應(yīng)答人群 -0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.

6、6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012 weeks24 weeks48 weeks6 monthspost-treatment治療后治療后6個(gè)月個(gè)月HBeAg 發(fā)生的血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生的血清學(xué)轉(zhuǎn)換(N=137)治療后治療后6個(gè)月沒有發(fā)生個(gè)月沒有發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的血清學(xué)轉(zhuǎn)換(N=262)HBsAg水平與基線值比較的變化水平與基線值比較的變化 (log10 IU/mL)Peginterferon alfa-2a lamivudine-治療的患者每個(gè)點(diǎn)均有HBsAg的結(jié)果Lau GK, et al. AASLD 2008HBeAg-陽性陽性 /經(jīng)經(jīng)PEG-IFN

7、-2a +/- lamivudine 治療治療48周的結(jié)果周的結(jié)果Phase 3 study:表面抗原水平低者更有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)免疫控表面抗原水平低者更有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)免疫控制制 e+P0.0001 for 1500 IU/mL vs higher levelsHBsAg at week 24 (IU/mL)HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%)6050403020100Low(20,000)54%26%15%74/13655/2118/52P0.0001 for 1500 IU/mL vs higher levelsHBsAg at wee

8、k 12 (IU/mL)治療后治療后6個(gè)月個(gè)月HBeAg轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%)6050403020100Low(20,000)57%32%16%51/9072/22314/86Piratvisuth et al. APASL 2010Week 12Week 24Week 12HBeAg-陽性患者陽性患者/ 派派羅羅欣治欣治療療48 周周NEPTUNE研究確認(rèn)：研究確認(rèn)： 治療過程中治療過程中HBsAg的水平與治療應(yīng)答相關(guān)的水平與治療應(yīng)答相關(guān)e+HBsAg at week 24 (IU/mL)HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%)605040

9、3020100Low(20,000)57%35%0%26/4618/52HBsAg at week 12 (IU/mL)治療后治療后6個(gè)月個(gè)月HBeAg轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%)6050403020100Low(20,000)58%42%0%18/3126/62Liaw YF, Jia J, Chan HL, et al. Hepatology 2011Week 240/160/21可以提示早期?？梢蕴崾驹缙谕Ｋ幩嶹eek 12激勵(lì)患者Week 24給予患者更多信心23%34%N=90/399N=136/399使用使用PEG-IFN -2a +/- lamivudine 治療的治療的HBeAg-po

10、sitive 患者，患者， HBsAg 1500 IU/mL的比例的比例隨著治療時(shí)間的延長，隨著治療時(shí)間的延長，HBsAg 20000 IU/ml22%16%13%15%1500 IU/ml23%57%34%54%Chan300 IU/mlNANA23%62%1 log declineNANA13%75%Sonneveld et al. Hepatology 2010, Piratvisuth et al. Hepatology 2011, Lau et al., EASL 2009, Chan et al., Aliment Pharmacol Ther 2010PEG-IFN -2a治療治

11、療 預(yù)示價(jià)值預(yù)示價(jià)值在治療后在治療后6個(gè)月獲得個(gè)月獲得HBsAg清除清除(N=15/74)在治療結(jié)束后在治療結(jié)束后6個(gè)月個(gè)月獲得獲得HBeAg 血清學(xué)血清學(xué)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換(N=74/136)54%20%對(duì)于對(duì)于HBeAg陽性的患陽性的患者，者， 在治療在治療24周時(shí)周時(shí)HBsAg 1500IU/ml*34% 患者(136/399) 在24周時(shí)獲得 HBsAg 1500 IU/mL 持續(xù)免疫控制持續(xù)免疫控制Piratvisuth et al. APASL 2010應(yīng)用表面抗原水平應(yīng)用表面抗原水平作為指導(dǎo)作為指導(dǎo)RGT治療的預(yù)示指標(biāo)治療的預(yù)示指標(biāo)24周:HBeAg 陽性HBsAg 20,000 IU/m

12、L鑒別應(yīng)答佳者鑒別應(yīng)答佳者(PPV)鑒別非應(yīng)答者鑒別非應(yīng)答者(NPV)e+e+HBsAg 有助于鑒別應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者有助于鑒別應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者 Moucari et al. Hepatology 2009HBeAg-陰性患者治療過程中HBV DNA 的水平變化持續(xù)應(yīng)答HBV DNA (Log copies/mL)治療過程中HBsAg 變化和應(yīng)答的關(guān)系01234567BLW12W24W48W72W96Follow upPEG-IFN非應(yīng)答復(fù)發(fā)0.511.522.533.5PEG-IFNFollow upBLW12W24W48W72W960HBsAg (Log IU/mL)結(jié)合結(jié)合HBsAg and

13、HBV DNA 可以預(yù)測可以預(yù)測HBeAg-negative患者的患者的SVR 102 患者Pegasys 治療48周NoN = 54 (53%)YesN = 48 (47%) 2 logsN = 20 (20%) 2 logsN = 27 (27%) 2 logsN = 34 (33%) 2 logsN = 20 (20%)0%24%25%39%HBsAg 下降Week 12HBV DNA 下降Week 12HBV DNA 4 logsWeek 72Rjickborst V, et al., Hepatology 2010停藥規(guī)則在在HBeAg-negative患者中，患者中， HBsAg

14、的下降和持續(xù)免疫控制相關(guān)的下降和持續(xù)免疫控制相關(guān)P=0.0005P=0.0078從基線到12周周HBsAg的下降 10%10%44% 患者患者56% 患者患者WEEK 12WEEK 24從基線到24周周HBsAg 的下降10%10%56% 患者患者44% 患者患者25/5311/6929/677/54 HBV DNA 10,000 copies/mL 1Y post-treatment (%)Marcellin et al. APASL 2010TimeHBsAg 下降NSVRWeek 12 10%5325 (47%)HBV DNA 4 logs at year 110%6711 (16%)

15、10%5312 (23%)S loss at year 510%675 (7%)Week 24 10%6729 (43%)HBV DNA 4 logs at year 110%537 (13%) 10%6715 (22%)S loss at year 5 1 log4313 (30%)S loss at year 3 1 log1554 (3%)Marcellin APASL 2010 Abs PP209; Brunetto, et al, Hepatology 2009治療后治療后5年獲得年獲得HBsAg清清除除(N=15/29) 在治療后一年在治療后一年 ,獲得獲得HBV DNA 10,0

16、00 copies/mL(N=29/67)43%52%*56% of patients achieved HBsAg decline 10% at week 24持續(xù)免疫控制持續(xù)免疫控制Marcellin et al. APASL 2010 HBeAg-negative 患者患者 ：在治療：在治療24周時(shí)周時(shí)HBsAg水平較基線水水平較基線水平下降平下降10%*Week 24:HBeAg-陰性 10%HBsAg下降 Week 12 and 24:HBeAg-陰性 10% HBsAg下降鑒別應(yīng)答佳者鑒別應(yīng)答佳者(PPV)鑒別鑒別非非應(yīng)應(yīng)答者答者(NPV)e-e-三三 HBsAg HBsAg定量用

17、來預(yù)示定量用來預(yù)示NANA治療的持續(xù)應(yīng)答治療的持續(xù)應(yīng)答? ? 與基線值相比的平均下降值( log10 IU/mL)Reijnders et al. J Hepatol 2010對(duì)于對(duì)于HBeAg-negative 患者，患者，Entecavir 治治療中療中HBsAg下降最小下降最小HBsAg 在在ETV-治療患者中治療患者中不下降不下降0122436480-1-2ETV (N=37) PEG-IFN (N=69)Time (周)P 1 log IU/ml reduction(N=5) 100 IU/ml And 1 log IU/ml reduction(N=40) 100 IU/ml Or

18、 1 log IU/ml reduction(N=8) 在治療結(jié)束后12個(gè)月的HBV DNA 200 IU/ml5 patients100%0 patients0%4 patients50%治療結(jié)束時(shí)HBsAg的水平PPV = 100%NPV = 100%Chan HL, et al. Antivir Ther 2011治療結(jié)束時(shí)的治療結(jié)束時(shí)的HBsAg 水平可以預(yù)示水平可以預(yù)示長達(dá)長達(dá)5年的持續(xù)應(yīng)答年的持續(xù)應(yīng)答5年后的總累計(jì)持續(xù)應(yīng)答率為43%Chan HL, et al. Antivir Ther 2011治療結(jié)束時(shí)的治療結(jié)束時(shí)的HBsAg 水平可以預(yù)示水平可以預(yù)示 累計(jì)的累計(jì)的HBsAg清

19、除的幾率清除的幾率 5 年時(shí)HBsAg累計(jì)清除率是 23% Chan HL, et al. Antivir Ther 2011按照APASL推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)/GuangxiN=62治療結(jié)束時(shí)HBsAg的水平 100 IU/mlN=11100-1000 IU/mlN=201000 IU/mlN=31復(fù)發(fā)HBV DNA 1000 copies/mlN=1 (10%)N=17 (55%)治療3個(gè)月時(shí)HBV DNA水平 1000 copies/mlN=181000 copies/mlN=2N=4 (22%)N=2 (100%)治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束時(shí)HBsAg的水平可以預(yù)示停藥后復(fù)的水平可以預(yù)示停藥后復(fù)發(fā)的

20、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:344-52.HBV DNAHBsAg Q自然史診斷高風(fēng)險(xiǎn)病人診斷非活動(dòng)乙肝Peg 干擾素(預(yù)測無應(yīng)答者)預(yù)測應(yīng)答作為 RGT 的基礎(chǔ)NA檢測藥物成效及耐藥斷定停藥時(shí)間四、應(yīng)用中四、應(yīng)用中HBsAgHBsAg的定量檢測的定量檢測如何實(shí)現(xiàn)如何實(shí)現(xiàn)HBsAg 的定量檢測？的定量檢測？在亞洲和歐洲對(duì)在亞洲和歐洲對(duì)Elecsys HBsAg II Quant 進(jìn)行大量的評(píng)估進(jìn)行大量的評(píng)估 611 例例/4個(gè)中心，覆蓋個(gè)中心，覆蓋A到到G 基因型基因型 Pisa,意大利意大利Hannover, 德國德國Melbourn