第十七章 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用WXD

1、中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University1第十七章第十七章 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用王雪丁王雪丁2010-6-

2、17中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 中山大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中山大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝與藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)室 中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univ

3、ersity University2u概述概述u非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥u疾病調(diào)修藥疾病調(diào)修藥中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen

4、University University3概述概述u炎癥炎癥（inflammation）具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。反應(yīng)為炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙?？梢允歉腥疽鸬母腥拘匝装Y，也可以不是由于感可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染性炎癥。染引起的非感染性炎癥。組織學(xué)：組織學(xué)：局部血管擴(kuò)張，血流緩慢，血漿及中性白局部血管擴(kuò)張，血流緩慢，血漿及中性白細(xì)胞等血液成分滲出到組織內(nèi)，可見(jiàn)巨噬細(xì)胞、淋細(xì)胞等血液

5、成分滲出到組織內(nèi)，可見(jiàn)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和成纖維細(xì)胞增生。巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和成纖維細(xì)胞增生。 中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University U

6、niversity4概述概述u炎癥炎癥（inflammation）炎癥細(xì)胞（炎癥細(xì)胞（inflammatorycell） 參與炎癥應(yīng)答的細(xì)胞參與炎癥應(yīng)答的細(xì)胞 組織固定細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等組織固定細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等循環(huán)細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒循環(huán)細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等 中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-s

7、en University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University5概述概述u免疫免疫 機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別自身與異己物質(zhì)，并通過(guò)免疫應(yīng)答排除抗機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別自身與異己物質(zhì)，并通過(guò)免疫應(yīng)答排除抗原性異物，以維持機(jī)體生理平衡的功能。原性異物，以維持機(jī)體生理平衡的功能。 其功能主要表現(xiàn)為：防御功能、穩(wěn)定功能及免疫監(jiān)視作用。其功能主要表現(xiàn)為：防御功能、穩(wěn)定功能及免疫監(jiān)視作用。當(dāng)自我穩(wěn)定功能過(guò)

8、高時(shí)，可能患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等；當(dāng)防御保當(dāng)自我穩(wěn)定功能過(guò)高時(shí)，可能患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等；當(dāng)防御保護(hù)功能過(guò)高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)低則會(huì)得免疫缺陷綜合護(hù)功能過(guò)高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)低則會(huì)得免疫缺陷綜合癥；免疫監(jiān)視功能過(guò)低時(shí)，可能會(huì)形成腫瘤等癥；免疫監(jiān)視功能過(guò)低時(shí)，可能會(huì)形成腫瘤等. 機(jī)體免疫能力為特異性免疫與非特異性免疫，兩者密切聯(lián)系機(jī)體免疫能力為特異性免疫與非特異性免疫，兩者密切聯(lián)系中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun

9、Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University6概述概述u免疫免疫特異性免疫特異性免疫又稱獲得性免疫或適應(yīng)性免疫。又稱獲得性免疫或適應(yīng)性免疫。只針對(duì)一種病原。是獲得免疫經(jīng)后天感染只針對(duì)一種病原。是獲得免疫經(jīng)后天感染(病愈或無(wú)病愈或無(wú)癥狀的感染癥狀的感染)或人工預(yù)防接種或人工預(yù)防接種(菌苗、疫苗、類毒素、菌苗、疫苗、類毒素、免疫球蛋白等免疫球蛋白等)而使機(jī)

10、體獲得抵抗感染能力。而使機(jī)體獲得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物質(zhì)刺激后才形成一般是在微生物等抗原物質(zhì)刺激后才形成(免疫球蛋免疫球蛋白、免疫淋巴細(xì)胞白、免疫淋巴細(xì)胞)，并能與該抗原起特異性反應(yīng)。，并能與該抗原起特異性反應(yīng)。 中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen

11、Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University7概述概述u免疫免疫特異性免疫特異性免疫 根據(jù)其獲得的方式可分為根據(jù)其獲得的方式可分為l 自然自動(dòng)免疫自然自動(dòng)免疫：后天獲得的，因?yàn)樽匀桓腥玖四撤N病原微生：后天獲得的，因?yàn)樽匀桓腥玖四撤N病原微生物，痊愈后，人體自動(dòng)產(chǎn)生。物，痊愈后，人體自動(dòng)產(chǎn)生。l 人工自動(dòng)免疫人工自動(dòng)免疫：用人工的方法使人感染毒性極微的某種病原：用人工的方法使人感染毒性極微的某種病原微生物，比如接種卡介苗，人們便自動(dòng)獲得了對(duì)某種疾病，微生物，比如接種卡介苗，人們便自動(dòng)獲得了對(duì)某種疾病，如肺

12、結(jié)核的抵抗力。如肺結(jié)核的抵抗力。l 自然被動(dòng)免疫自然被動(dòng)免疫：嬰兒由母親身體接受的免疫力。：嬰兒由母親身體接受的免疫力。l 人工被動(dòng)免疫人工被動(dòng)免疫：給病人注射免疫球蛋白等病人即刻獲得相關(guān)：給病人注射免疫球蛋白等病人即刻獲得相關(guān)的免疫力。的免疫力。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, S

13、un Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University8概述概述u免疫免疫非特異性免疫非特異性免疫又稱天然免疫或固有免疫。又稱天然免疫或固有免疫。對(duì)各種入侵的病原微生物能快速反應(yīng)。對(duì)各種入侵的病原微生物能快速反應(yīng)。固有免疫系統(tǒng)包括：組織屏障（皮膚和黏膜系統(tǒng)、固有免疫系統(tǒng)包括：組織屏障（皮膚和黏膜系統(tǒng)、血腦屏障、胎盤屏障等）；固有免疫細(xì)胞（吞噬細(xì)血腦屏障、胎盤屏障等）；固有免疫細(xì)胞（吞噬細(xì)胞、殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等）；固有免疫分子胞、殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等）；固有免疫分子（補(bǔ)體、細(xì)胞因子、酶類

14、物質(zhì)等）。（補(bǔ)體、細(xì)胞因子、酶類物質(zhì)等）。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University9? ? 人體免疫的三道防線人體免疫的三道防線中

15、山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University10概述概述u抗炎免疫藥物抗炎免疫藥物炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系，炎癥和免疫

16、在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系，不可分割，不可分割，抗炎和調(diào)節(jié)免疫兩者互相重疊。抗炎和調(diào)節(jié)免疫兩者互相重疊?？寡酌庖咚帲嚎寡姿幒陀绊懨庖吖δ艿乃幬锖戏Q。抗炎免疫藥：抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱。 中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of C

17、linical Pharmacology, Sun Yat-sen University University11概述概述u抗炎免疫藥物抗炎免疫藥物單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加速病程進(jìn)展。速病程進(jìn)展。研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為：按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為：非甾體抗炎免非甾體抗炎免

18、疫藥疫藥、甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥、疾病調(diào)修藥疾病調(diào)修藥。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University12概述概述u抗炎免疫藥物抗

19、炎免疫藥物非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)：不含有甾體結(jié)構(gòu)，不含有甾體結(jié)構(gòu)，主主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療。要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療。甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：即：即糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素，含有甾含有甾體結(jié)構(gòu)，體結(jié)構(gòu)，有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。按藥疾病調(diào)修藥按藥疾病調(diào)修藥(disease modifying drugs，DMD

20、s)分為分為免疫抑制藥免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥免疫增強(qiáng)藥和和免疫調(diào)節(jié)藥免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。癥免疫性疾病具有治療作用。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat

21、-sen University University13概述概述u甾體甾體甾體化合物廣泛存在于動(dòng)植物組織中，其種類極多。甾體化合物廣泛存在于動(dòng)植物組織中，其種類極多。甾體化合物具有一個(gè)母核（甾體化合物具有一個(gè)母核（A、B、C、D組成），組成），這個(gè)母核像這個(gè)母核像“田田”字，并且在字，并且在C10和和C13處各有一個(gè)處各有一個(gè)甲基（角甲基），在甲基（角甲基），在C17處有一側(cè)鏈，這樣在母核處有一側(cè)鏈，這樣在母核上的三個(gè)側(cè)鏈像上的三個(gè)側(cè)鏈像“巛巛”字，字，“甾甾”字十分形象的表字十分形象的表示了這類化合物的基本碳架。示了這類化合物的基本碳架。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Inst

22、itute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University14非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u使用現(xiàn)狀使用現(xiàn)狀人人類使用非甾體抗炎藥已有類使用非甾體抗炎藥已有100多年的歷史；多年的歷史；全球每天約有

23、全球每天約有3千萬(wàn)人使用千萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就，僅美國(guó)每年就有有710億張億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷量?jī)H銷量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率高，不容忽視。致不良反應(yīng)的發(fā)生率高，不容忽視。SAIDs藥物不良反應(yīng)占所有有關(guān)報(bào)道的藥物不良反應(yīng)占所有有關(guān)報(bào)道的25。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univer

24、sity UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University15非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u發(fā)展歷史發(fā)展歷史 1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧；描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧； 1860年：合成了水楊酸；年：合成了水楊酸； 1899年：德國(guó)拜耳公司年：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸；合成了乙酰水楊酸； 1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用年：保泰松問(wèn)

25、世，開(kāi)始使用NSAIDs名稱；名稱； 1960年：吲哚乙酸類藥物年：吲哚乙酸類藥物吲哚美辛上市；吲哚美辛上市； 1971年：年：John Vane等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs產(chǎn)生減產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。 1991年：年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同有兩種同工酶。工酶。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute

26、 of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University16非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u發(fā)展歷史發(fā)展歷史1998年：根據(jù)年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔理論研制的兩個(gè)昔 布類特異性布類特異性COX-2抑制劑

27、相繼誕生；抑制劑相繼誕生； 塞來(lái)昔布：輝瑞，西樂(lè)葆塞來(lái)昔布：輝瑞，西樂(lè)葆 羅非昔布：默沙東，萬(wàn)絡(luò)羅非昔布：默沙東，萬(wàn)絡(luò) 2004年年9月：因患者服用環(huán)氧化酶月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)?；厝f(wàn)絡(luò)。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInsti

28、tute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University17非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制膜磷脂的代謝途徑膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒張血管促進(jìn)血小板凝集 血管收縮PGE2 PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎

29、、疼痛中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University18非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制環(huán)氧酶（環(huán)氧酶（COX）的作用

30、）的作用COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為為COX-1和和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60的同源性；的同源性；最近研究推測(cè)還存在其它的最近研究推測(cè)還存在其它的COX亞型亞型,并猜想有并猜想有7種種COX同功酶存在，如同功酶存在，如COX-3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。性抑制。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Su

31、n Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University19COX-1和和COX-2的特性的特性中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Cli

32、nical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University20中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University

33、UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University21非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制非特異性非特異性COX 抑制劑抑制劑一般分子略小。一般分子略小。易于通過(guò)易于通過(guò)COX-1或或COX-2 的開(kāi)口進(jìn)入通道，與的開(kāi)口進(jìn)入通道，與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無(wú)從發(fā)揮催化作正常底物花生

34、四烯酸的進(jìn)入，使酶無(wú)從發(fā)揮催化作用。用。對(duì)對(duì)COX-1或或COX-2的抑制作用瞬時(shí)發(fā)生，可逆。的抑制作用瞬時(shí)發(fā)生，可逆。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univer

35、sity University22非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制特異性特異性COX抑制劑抑制劑 帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開(kāi)口較小的帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開(kāi)口較小的COX-1 通道，不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。通道，不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。 可進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的可進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不僅能與通道，不僅能與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入還能伸入523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，能位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，能對(duì)對(duì)

36、COX-2產(chǎn)生抑制作用。產(chǎn)生抑制作用。 對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需約需1530min才能充分作用才能充分作用)，不可逆。不可逆。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology

37、, Sun Yat-sen University University23非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制對(duì)對(duì)COX的選擇性的選擇性 NSAIDs對(duì)對(duì)COX-1和和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原因；不良反應(yīng)不一致的原因； 對(duì)對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。 將將NSAIDs對(duì)對(duì)COX-1和和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/C

38、OX-1）的比值來(lái)表示；的比值來(lái)表示；l 比值越大，說(shuō)明其對(duì)比值越大，說(shuō)明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；不良反應(yīng)越大；l 比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。反應(yīng)則較少。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute

39、of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University24NSAIDs對(duì)對(duì)COX和和COX作用的比較作用的比較（IC50：molL-1）藥藥 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡羅昔康吡羅昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68布洛

40、芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08雙氯芬酸雙氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07賽來(lái)昔布賽來(lái)昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027羅非昔布羅非昔布 0.018 0

41、.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical

42、Pharmacology, Sun Yat-sen University University25NSAIDs對(duì)對(duì)COX-1和和 COX-2不同作用不同作用NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合成合成減少減少致炎性致炎性PGs合成合成減少減少結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶生理作用生理作用誘導(dǎo)酶，致誘導(dǎo)酶，致炎作用炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, S

43、un Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University26非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u作用機(jī)制作用機(jī)制對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂和磷脂酶酶C以及超氧陰離子的生成；以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細(xì)胞活化和抑制中性粒細(xì)

44、胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖；淋巴細(xì)胞增殖；抑制溶酶體酶和抑制溶酶體酶和5羥色胺的釋放。羥色胺的釋放。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University Unive

45、rsity27非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用解熱作用解熱作用：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯丙嗉不同）；機(jī)理：抑制丙嗉不同）；機(jī)理：抑制PGPG合成有關(guān)合成有關(guān)鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用：鎮(zhèn)痛作用中度，臨床主要用頭痛、牙痛、：鎮(zhèn)痛作用中度，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效。肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效?？寡鬃饔每寡鬃饔茫篜GPG既是致熱、致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，既是致熱、致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過(guò)抑制這類藥物通過(guò)抑制PGPG合成達(dá)到抗炎作用。合成達(dá)到抗炎作用。其他其他：對(duì)腫瘤的

46、防治作用、：對(duì)腫瘤的防治作用、腦和腦和Aizheimer病病(Alzheimers disease，AD)、防治心血管疾病。防治心血管疾病。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-

47、sen University University28非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道損害胃腸道損害 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 出血相關(guān)的高危因素出血相關(guān)的高危因素：即：即:高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等。低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等。中山

48、大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University29非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道損害胃腸道損害 機(jī)制機(jī)制：主要是

49、抑制前列腺素的合成。：主要是抑制前列腺素的合成。l PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用；氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用；l PG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血的聚集作用，易引起粘膜受損出血。l 白三烯與氧自由基可能參與白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性；相關(guān)的粘膜毒性；l NSAIDs一類弱酸性藥物，在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后一類弱酸性藥物，在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后,解離

50、成離子形成為氫離子障解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內(nèi)加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。瘍、出血等并發(fā)癥。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology,

51、 Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University30非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道損害胃腸道損害 預(yù)防措施預(yù)防措施l 在使用在使用NSAIDs時(shí)并用外源性時(shí)并用外源性PG類藥物，如米索前列醇類藥物，如米索前列醇等；等；l 同時(shí)應(yīng)用同時(shí)應(yīng)用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等；受體拮抗劑和胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等；l 選用不良反應(yīng)小的選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；劑；l 開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶開(kāi)發(fā)

52、和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）的）的NSAIDs。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University31非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎

53、免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 腎損害腎損害 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。腎衰和水腫。 高危因素高危因素：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。病、高血壓、動(dòng)脈硬化。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所

54、Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University32非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 腎損害腎損害 使用注意事項(xiàng)使用注意事項(xiàng)l 急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭急性

55、腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭合并腎臟危合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物；險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； l 使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥；使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥； l 用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)CcrCcr下降則立即停止下降則立即停止用藥。用藥。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute

56、of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University33非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u不良反應(yīng)不良反應(yīng) 肝損害肝損害 大多數(shù)大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致

57、嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見(jiàn)，總死亡率為毒性，以肝壞死常見(jiàn)，總死亡率為12。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University34非甾體抗炎免疫

58、藥非甾體抗炎免疫藥u 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 主要表現(xiàn)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫敏等皮膚反應(yīng)，也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。和哮喘。 哮喘癥狀哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的它所引起不良反應(yīng)的2/32/3，一般在用藥后，一般在用藥后20min20min內(nèi)出內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30305050歲中年人較易發(fā)歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，生，女性多于男性，嚴(yán)

59、重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。甚至窒息死亡。中山大學(xué)臨床藥理研究所中山大學(xué)臨床藥理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University35非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥u

60、 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 其他其他抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但只有阿司匹林引抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)；起不可逆反應(yīng)；阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少；阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少；NSAIDsNSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)多數(shù)NSAIDsNSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。徊悸宸?、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎；經(jīng)系統(tǒng)疾??；布洛芬、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎； 其他如味覺(jué)異常，心