常用抗凝抗血小板藥物

1、 抗凝劑 常用抗凝劑包括肝素、低分子量肝素、香豆素類抗凝劑（華法令）、其他抗凝劑（抗凝血酶-、APC、水蛭素等）。 肝素 肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。臨床所用肝素是一種未組分肝素（unfractionated heparin，UFH），含低分子量肝素（LMW-H）及高分子量肝素（HMW-H）。 肝素（一）藥理作用 1.抗凝作用：通過以下途徑，延緩和阻止纖維蛋白形成。（1）抗凝血酶作用：使AT- 構(gòu)型改變，加速AT- 對 凝血酶的中和。（2）中和活化的因子a、a和a：不同分子量的肝 素組分具有不同的酶抑制作用。8個或8個以上單糖 加速AT- 與a相互作用，對凝

2、血酶無作用，而 含16個或16個以上單糖殘基的較大寡糖，既加速 AT- 與a的作用，也加速AT- 與凝血酶、 a的結(jié)合分離LMWH。 肝素 2.對血小板的作用：促進血小板聚集。肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對AT- 和血小板有親和力。HMW-H有足夠部位與血小板作用，引起血小板功能改變，導(dǎo)致出血副反應(yīng)，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作用減弱，故引起出血的副反應(yīng)較少。 3.肝素的其他作用： （1）促纖維蛋白溶解； （2）防止血管內(nèi)皮損傷； （3）降低血粘度； （4）增強血管對白蛋白及紅細胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生長因子促平滑肌增殖作用，抑制補體激活，抑制醛固酮分泌等。

3、肝素（二）藥代動力學 單次靜脈注射平均半衰期60min，抗凝作用持續(xù)26h，皮下注射34h血漿濃度達高峰，作用維持12h。肝素（三）適應(yīng)癥和禁忌癥 適應(yīng)癥：（1）防栓：預(yù)防外科大手術(shù)后和有血栓前狀態(tài)的患者血栓形成；（2）治栓：血管疾病如DVT、動脈栓塞、肺栓塞、DIC等，其他疾病如急進性腎小球腎炎、急性心梗、腦血栓等。 禁忌癥：（1）出血性疾病或有出血傾向者；（2）活動性潰瘍??；（3）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術(shù)后；（4）嚴重心、肝、腎功能不全或有惡液質(zhì)者；（5）活動性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者；（6）細菌性心內(nèi)膜炎患者。肝素(四)用法劑量：1mg=100U中小劑量：外科術(shù)后、心梗、腦中風后預(yù)防血栓栓塞并

4、發(fā)癥，5000U q812h ih；大劑量：活動的深靜脈血栓、肺栓塞，負荷量5000-10000U，維持量500-600U/kg，24h；血透時：首劑50-80U/kg透析前10min靜注，以后500-1000U/h。療程：不宜過長，預(yù)防用：5-7天，治療用：7-10天，長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥，血透用：透析結(jié)束前30min停藥。肝素（五）監(jiān)測 APTT：維持于正常的1.5-2.5倍，APTT為 正常對照的1.5倍時，血漿肝素水平為0.2- 0.4KU/L。肝素（六）不良反應(yīng)1.出血：最常見、最重要并發(fā)癥，發(fā)生率8-33%，與劑量過大、老年、心衰、肝功能不全、手術(shù)或創(chuàng)傷有關(guān)；2.血小板減少：

5、一過性：靜注后不久，數(shù)小時恢復(fù)，可能是肝素引起一過性血小板聚集，停滯在某些區(qū)域所致；持久性：分中度減少和嚴重減少，可伴血栓形成，可能為體內(nèi)抗體損傷血小板和內(nèi)皮細胞所致，及時停藥可望恢復(fù)，LMW-H這種并發(fā)癥較少；3.骨質(zhì)疏松：少見，一般在大劑量用藥6個月以上，絕經(jīng)期婦女使用應(yīng)注意；4.血漿AT- 水平下降：可導(dǎo)致肝素抗凝作用逐漸失效，LMW-H不引起AT- 水平下降；5.過敏反應(yīng)：由于制劑不純所致，表現(xiàn)為輕度支氣管痙攣流淚、鼻炎、蕁麻疹等，純化制劑發(fā)生率少于1%。低分子量肝素（一）藥理作用用化學或酶解方法，由未組分肝素裂解得來。特點：1.分子量3000-7000，60-80%為分子量2000-

6、8000的粘多糖；2.抗a作用強于抗凝血酶a，抗a/抗a大于2-4：1；3.皮下注射生物有效性達80-100%，3-4h血濃度達高峰，生物半衰期3-5h。低分子量肝素（二）LMW-H與UFH的區(qū)別1.LMW-H對凝血酶的作用較UFH弱，對因子a的作用較 UFH強（UFH抗a/抗a作用約為1：1）；2.UFH皮下注射生物利用度低，僅15-20%，需靜脈注射， 抗a作用保持約0.68h，需6h注射一次，而LMW-H皮下 注射90%被吸收，抗a作用可持續(xù)24h，一天只需皮下 注射一次；3.LMW-H可釋放內(nèi)源性纖溶酶原活化劑，加強rtPA和前尿 激酶活性；4.LMW-H并發(fā)出血者較UFH少；5.長期

7、應(yīng)用UFH可引起骨質(zhì)疏松，LMW-H未見此種不良反 應(yīng)；6.LMW-H與血小板第4因子的相互作用小，對內(nèi)皮細胞親 和力較UFH低；7.UFH與魚精蛋白結(jié)合后活力被中和，LMW-H與魚精蛋白 結(jié)合后仍有抗a作用。低分子量肝素（三）適應(yīng)癥 基本同UFH，由于使用方便，每日只 需皮下注射1-2次，且效果優(yōu)于UFH， 應(yīng)用越來越多。低分子量肝素（四）用法 預(yù)防：速碧林0.1ml/10kg，每日一次， 治療：速碧林0.1ml/10kg，每12h一次， 每日2次。低分子量肝素（五）監(jiān)測 抗a活性：heptest延長在正常的4-5倍，可達 治療效果。 一般而言，LMW-H劑量不超過75U/kg，不需實驗 室

8、監(jiān)測，可根據(jù)體重、療效、有無出血、血漿 抗a活性調(diào)整劑量。香豆素類抗凝劑（華法令）（一）藥理作用 抑制肝臟合成維生素K依賴的凝血因子-因 子、及抗凝因子-PC、PS和 其他蛋白質(zhì)（PZ及骨鈣素）。 華法令口服后90min血漿水平達高峰，半 衰期35-45h，作用時間可長達4-5天。經(jīng)肝 內(nèi)微粒體酶代謝，有致畸作用。華法令（二）適應(yīng)癥與禁忌癥適應(yīng)癥：1.外科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成；2.肺栓塞及深靜脈血栓形成治療，可用3-6月，預(yù)防復(fù)發(fā)；3.預(yù)防來自心臟的動脈栓塞。禁忌癥：出血性疾病，活動性潰瘍，手術(shù)前、創(chuàng)傷后，嚴重肝腎功能障礙，重癥高血壓，細菌性心內(nèi)膜炎，妊娠期。 華法令（三）用法由于華法令作用

9、開始和消失都需一定時間，故一般先用肝素開始抗凝，7-10天后兩者交替，3天后以華法令維持3-6個月或以上。 華法令（四）監(jiān)測預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR 1.52.5；治療靜脈血栓形成：INR 2.02.5；心瓣膜置換術(shù)：INR 2.03.6。華法令（五）副作用1.出血：最常見的副作用，停藥，靜脈注射維生素K1 12.5mg可使PT在24h內(nèi)恢復(fù)正常，對出血嚴重者可輸注凝血酶原復(fù)合物200400U；2.皮膚出血性壞死：不多見，常發(fā)生于用藥第1周，女性多見。可發(fā)生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，停藥后消退，不留后遺癥。機制：PC和PS是肝臟合成的依賴維生素K1的抗凝因子，PC半衰期僅2-6h，

10、故服藥后PC下降較凝血因子早，易在微循環(huán)中形成微血栓導(dǎo)致組織壞死出血，對先天性PC缺乏者，口服抗凝劑前應(yīng)先用肝素抗凝；3.其他：白細胞減少、發(fā)熱、肝腎功能受損、口腔潰瘍等，停藥，改肝素或抗血小板藥。華法令（六）影響口服抗凝劑效應(yīng)的因素1.藥物增強：減少VK吸收：廣譜抗生素（頭孢菌素、四環(huán)素等）；抑制抗凝劑分解、清除：保泰松、胺碘酮、別嘌醇、紅霉素、西咪替丁等；影響VK氧化還原循環(huán)：二、三代頭孢菌素；影響抗凝劑與血漿蛋白結(jié)合：雙氫克尿噻等；其他：異煙肼、酮康唑等。減弱：誘導(dǎo)肝酶活性：巴比妥類、利福平、灰黃霉素；加快分解、清除：甲狀腺素，飲酒等。2.疾?。焊邿帷⒓卓杭涌焖幬锓纸獯x；3.遺傳：華法

11、令受體對其親和力減低，治療劑量需增加5-20倍。其他抗凝劑 APC：在有鈣及膜表面存在條件下，滅活結(jié)合在膜上的因子a和a，現(xiàn)有重組APC； AT- ：基因重組或濃縮的AT- 制劑，用于先天性AT- 缺乏或功能缺陷治療和預(yù)防血栓形成；有血栓家族試者術(shù)后預(yù)防血栓；獲得性AT- 減少及DIC等； 特異性因子a抑制劑：重組制備； 組織因子途徑抑制劑（TFPI）：重組制備，與結(jié)合在TF-a復(fù)合物上的a結(jié)合，抑制凝血酶形成； 阿加曲班：精氨酸衍化物制劑。 抗血小板藥 抑制血小板代謝：阿司匹林、潘生丁等； 干擾ADP介導(dǎo)血小板活化：噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷（玻力維）； 血小板Gpb/a受體阻斷藥：阿昔

12、單抗。阿司匹林 作用：抑制環(huán)氧化酶PGG2、TXA2合成受抑，阻止血小板聚集和釋放反應(yīng)。 適應(yīng)癥：預(yù)防血栓形成和栓塞性疾病。 用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血栓等。 副作用：長期服用對消化道有刺激性，嚴重可致消化道出血，潰瘍病者慎用。噻氯匹定、氯吡格雷 作用：不可逆抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，對膠原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，還可抑制血小板粘附。 適應(yīng)癥：防治動脈血栓栓塞性疾?。ㄈ缛毖孕呐K病、腦血管病等）；改善慢性閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化患者的臨床癥狀，對糖尿病微血管病變也有一定防治作用。 用法：噻氯匹定250mgbid

13、、氯吡格雷75mgqd，24h起效，7天作用達峰，停藥4-8天抗血小板作用和出血時間恢復(fù)。 副作用：粒細胞等血細胞減少、腹瀉、皮膚過敏反應(yīng)等，應(yīng)監(jiān)測WBC記數(shù)及分類。阿昔單抗 作用：能與纖維蛋白原競爭Gpb/a受體上的結(jié)合位點，抑制血小板聚集。 適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、急性心梗等嚴重患者，PTCA后冠脈血管急性再閉塞。 副作用：易至出血并發(fā)癥。 肝素 2.對血小板的作用：促進血小板聚集。肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對AT- 和血小板有親和力。HMW-H有足夠部位與血小板作用，引起血小板功能改變，導(dǎo)致出血副反應(yīng)，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作用減弱，故引起出血的副反應(yīng)較少。 3.肝

14、素的其他作用： （1）促纖維蛋白溶解； （2）防止血管內(nèi)皮損傷； （3）降低血粘度； （4）增強血管對白蛋白及紅細胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生長因子促平滑肌增殖作用，抑制補體激活，抑制醛固酮分泌等。肝素（三）適應(yīng)癥和禁忌癥 適應(yīng)癥：（1）防栓：預(yù)防外科大手術(shù)后和有血栓前狀態(tài)的患者血栓形成；（2）治栓：血管疾病如DVT、動脈栓塞、肺栓塞、DIC等，其他疾病如急進性腎小球腎炎、急性心梗、腦血栓等。 禁忌癥：（1）出血性疾病或有出血傾向者；（2）活動性潰瘍病；（3）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術(shù)后；（4）嚴重心、肝、腎功能不全或有惡液質(zhì)者；（5）活動性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者；（6）細菌性心內(nèi)膜炎患者。低分子量肝素（五）監(jiān)測 抗a活性：heptest延長在正常的4-5倍，可達 治療效果。 一般而言，LMW-H劑量不超過75U/kg，不需實驗 室監(jiān)測，可根據(jù)體重、療效、有無出血、血漿 抗a活性調(diào)整劑量。華法令（三）用法由于華法令作用開始和消失都需一定時間，故一般先用肝素開始抗凝，7-10天后兩者交替，3天后以華法令維持3-6個月或以上。 華法令（四）監(jiān)測預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR 1.52.5；治療靜脈血