抗細菌抗生素及細菌耐藥性的論述

1、抗細菌抗生素及細菌耐藥性的論述微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物具有各種不同的生理活性，抗生素是由微生物（包括細 菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的 一類次級代謝產(chǎn)物，具有抗微生物、抗腫瘤作用和干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物 質(zhì)。其中抗細菌抗生素是抗生素中發(fā)現(xiàn)最早，數(shù)量最多的一類。細菌在對抗抗菌藥物 的過程中，為了避免遭受傷害，形成了許多防衛(wèi)機制，由此而產(chǎn)生的耐藥菌得以生存和 繁殖，大多數(shù)細菌對某種抗菌藥物或?qū)Χ喾N抗菌藥物的抗性具有多種耐藥機制。細菌對 抗生素的耐藥性尤其是多重藥物耐藥性已成為全球關注的醫(yī)學與社會問題，嚴重地威脅著感染性疾病的治療。本文就抗生素

2、的發(fā)現(xiàn)，不同種類的抗生素以及其細菌耐藥性， 研究前景這四方面進行論述。1抗生素的發(fā)現(xiàn)很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物對另一些微生物的生長繁殖具有抑制作用，隨著 科學的發(fā)展人們終于揭示出了這種稱為“抗生”現(xiàn)象的本質(zhì)，從某些微生物內(nèi)找到了具 有抗生作用的物質(zhì)，所以人們把由某些微生物在生活過程中產(chǎn)生的，對某些其他病原微 生物具有抑制或殺滅作用，能抑制其它細胞增殖的一類化學物質(zhì)稱為抗生素。1929年英 國細菌學家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細菌時，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培養(yǎng)基上的青霉菌中 長出的菌落周圍沒有細菌生長，他認為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里 抑制了細菌的生長。這種化學物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)的抗生

3、素 -青霉素。其中抗細菌抗生素 是抗生素中發(fā)現(xiàn)最早，數(shù)量最多的一類。2不同種類的抗細菌抗生素2.1氨基糖苷類抗生素2.1.1定義及發(fā)展氨基糖苷類抗生素是一類分子中含有一個環(huán)己醇型的配基、以糖苷鍵與氨基酸結(jié) 合（有的與中性糖結(jié)合）的化合物，因此也常被稱為氨基環(huán)醇類抗生素。微生物產(chǎn)生的 天然氨基糖苷類抗生素有近200種，氨基糖苷類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌完全、與3-內(nèi)酰胺等抗生素有很好的協(xié)同作用、對許多致病菌有抗生素后效應（PAE）等特點。氨基糖苷類抗生素的歷史起源于 1944年鏈霉素的發(fā)現(xiàn)，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)極大的刺激了世界 范圍內(nèi)的無數(shù)學者開始系統(tǒng)地、有計劃地篩選新抗生素。其后又成功地上市了一系列具

4、 有里程碑意義的化合物（卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素），因此根據(jù)這類抗生素的結(jié) 構(gòu)特征，卡那霉素等被列為第一代氨基糖苷類抗生素。這一代抗生素的品種最多，應用 范圍涉及農(nóng)牧業(yè)，其結(jié)構(gòu)特征是分子中含有完全羥基化的氨基糖與氨基環(huán)醇相結(jié)合。以 慶大霉素為代表的第二代氨基糖苷類抗生素的品種比第一代的少，但是抗菌譜更廣，結(jié) 構(gòu)中含有脫氧氨基糖，對銅綠假單胞菌有抑殺能力。2.1.2抗生素的作用機制氨基糖苷類抗生素的主要作用靶點是細菌 30S核糖體，但直到近年來，隨著核糖體 的結(jié)構(gòu)及核糖體RNA-AGs復合物結(jié)構(gòu)的闡明，才得以在分子水平上真正了解這類抗生 素是如何作用于核糖體的。由于細菌核糖體的沉降系數(shù)是70

5、S，分為30S和50S這兩個亞基，而真核生物的核糖體多由 RNA分子構(gòu)成，其沉降系數(shù)為80S，由40S和60S亞 基組成，細菌和真核生物的核糖體存在差異，使得這類抗生素能有選擇性地作用于細菌， 而對真核細胞的影響極小。這類抗生素只要結(jié)合在30S核糖體的A位點上，例如在鏈霉 素結(jié)合于30S核糖體的晶體結(jié)構(gòu)中（無 mRNA和tRNA分子），鏈霉素可通過氫鍵和 鹽橋與16SRNA結(jié)合，此外，鏈霉素還可直接作用于蛋白質(zhì) S12, S12的K45殘基可與 鏈酶胍形成兩個氫鍵。氨基糖苷類抗生素分子中的氨基和羥基對于保持抗菌性十分重 要。2.2糖肽類抗生素2.2.1定義及結(jié)構(gòu)特征糖肽類抗生素3即D-丙氨酰-

6、D-丙氨酸結(jié)合性并具有七肽結(jié)構(gòu)的一類抗生素，對主 要病原菌如：凝固酶陽性或陰性葡萄球菌、各組鏈球菌、腸球菌（包括糞腸球菌和屎腸球菌）等幾乎所有的革蘭氏陽性菌都具有活性。自20世紀50年代發(fā)現(xiàn)萬古霉素以來，已經(jīng)有數(shù)十個糖肽類抗生素從擬無枝酸菌和鏈霉菌中分離得到。糖肽類抗生素的共同結(jié)構(gòu)特征是具有一個高度修飾的線性七肽，其中的5個氨基酸是共同的，另外兩個氨基酸有別，并根據(jù)這2個氨基酸的不同將糖肽類抗生素分成 4種類型：（1）萬古霉素型；（2） 利托菌素型；（3）阿伏帕星型；（4）synmonicin型。但糖肽類抗生素的空間結(jié)構(gòu)基本相似， 各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的類型和取代位置的不同

7、。2.2.2抗生素的作用機制糖肽類抗生素對幾乎所有的革蘭氏陽性菌具有活性，抗菌作用與禺內(nèi)酰類抗生素的相同，都是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而使細菌細胞發(fā)生溶解。共分為兩種 作用機制，第一種作用機制是：通過與肽聚糖鏈中的N-?；?D-Ala4-D-Ala5中的末端D,D- 二肽形成氫鍵。緊密結(jié)合后，Ala5的甲基側(cè)鏈緊密鑲嵌在抗生素分子的空穴中；D-Ala4-D-Ala5的酰胺基被糖肽復合物隔絕，從而阻擋了轉(zhuǎn)肽酶的識別，就抑制了有功能 的肽聚糖形成過程中所需要的轉(zhuǎn)糖苷作用和轉(zhuǎn)肽作用的最后一步，從而就導致細菌細胞的溶解。第二種作用機制是：直接抑制轉(zhuǎn)葡基酶。抗生素直接與轉(zhuǎn)葡基酶發(fā)生交互作用 阻

8、斷轉(zhuǎn)葡基反應來阻斷肽聚糖的合成。2.3 MLS類抗生素2.3.1結(jié)構(gòu)特征MLS（大環(huán)內(nèi)酯類-林可類-鏈陽性菌素類）是一大類抗生素的統(tǒng)稱，包括十四、 十五和十六元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素類抗生素和鏈陽性菌素類抗生素。 顧名思義， 其化學結(jié)構(gòu)中含有很大的環(huán)結(jié)構(gòu)，架構(gòu)較為復雜，這類抗生素之間的化學結(jié)構(gòu)差異甚大。 2.3.2抗生素作用機制雖然各類MLS類抗生素的化學結(jié)構(gòu)差異性很大，但是其抗菌機制非常相似。它們 的抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（尤其是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭氏陰性球菌有效。一般認為 MLS和氯霉素等抗生素為第I類蛋白質(zhì)合成抑制劑，作 用原理是具有阻斷50S中肽酰轉(zhuǎn)移酶活

9、性的功能，使得P位上的肽酰tRNA不能與A位 上的氨基酰tRNA結(jié)合形成肽鍵。但是鏈陽性菌素對 50S核糖體有特殊的作用機制：鏈 陽性菌素A通過阻斷肽鏈延長的開始，且僅能結(jié)合在 50S中不含氨基酰tRNA的A位 和P位；而鏈陽性菌素B是通過阻斷肽鏈的延長，能夠在任何步驟與核糖體結(jié)合其抗菌 作用。因此鏈陽性菌素A和B的混合物就是通過這種雙重代謝阻斷來達到抗菌作用的。3耐藥性的作用機制3.1氨基糖苷類抗生素細菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥性的主要機制5有三種：（1）細菌產(chǎn)生一種或者多 種有關的鈍化酶來修飾進入胞內(nèi)的活性抗生素，使之失去生物活性；（2）作用靶位核糖體或與核糖體結(jié)合的核蛋白的氨基酸發(fā)生突變

10、；（3）細胞膜的滲透性下降和細菌對藥物的吸收能力下降。對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的細菌往往是通過細菌產(chǎn)生的酰 基轉(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶對進入胞內(nèi)的活性分子進行修飾使之失去生物活 性。如細菌對鏈酶素的抗性是由于鏈霉素的作用靶位是 16SrRNA的某些堿基發(fā)生了突 變，或是與核糖體結(jié)合的核蛋白S16的某些氨基酸發(fā)生了突變所致。最近的調(diào)查研究發(fā) 現(xiàn)，大多數(shù)的耐藥菌含有多重耐藥機制，其中最多的有 6種耐藥機制（即含有多種鈍化 酶的修飾作用）。3.2糖苷類抗生素萬古霉素等糖肽類抗生素的抗菌作用是通過與肽聚糖前體的末端二肽結(jié)合、抑制細菌細胞壁的合成來實現(xiàn)的。細菌對萬古霉素產(chǎn)生耐藥性的機制是由于耐

11、藥菌能產(chǎn)生一種 分子結(jié)構(gòu)不同于敏感菌的肽聚糖前體末端二肽，使萬古霉素分子不能與之結(jié)合，使細菌 能夠照樣合成其細胞壁。細菌產(chǎn)生萬古霉素耐藥性 的更為精細的作用機制的研究發(fā)現(xiàn)： vanA基因存在于被稱之為轉(zhuǎn)座子或跳躍基因 Tn 1546中。這一轉(zhuǎn)座子含有9個基因：其 中二個編碼與轉(zhuǎn)座能力有關的蛋白；另外7個通常被稱之為萬古霉素耐藥基因的“ VanA 基因簇”。3.3 MLS類抗生素盡管MLS類抗生素的抗菌作用機制與其結(jié)構(gòu)特征基本無關，但細菌對這類抗生素 產(chǎn)生耐藥性的作用機制是不同的，包括內(nèi)在性耐藥和獲得性耐藥。內(nèi)在性耐藥即為細菌 的天然耐藥性，這種耐藥性影響了所有的 MLS類抗生素的抗菌活性。對應

12、于抗菌機制， 細菌對其獲得性耐藥的機理至少也有三種：藥物作用的靶位分子發(fā)生了變異；抗生素活 性分子被鈍化；細菌產(chǎn)生藥物主動轉(zhuǎn)運。3.3.1細菌對紅霉素產(chǎn)生耐藥性的機制紅霉素是一類廣譜的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，細菌只要通過三個途徑影響紅霉素與核糖體的結(jié)合而抵制紅霉素的抗菌作用：影響紅霉素在胞內(nèi)的積累（大環(huán)內(nèi)酯的外排機制）； 破壞紅霉素的結(jié)構(gòu)從而使其失去抗菌作用；改造或修飾紅霉素在核糖體上的結(jié)合作用位 點。3.3.2細菌對林可霉素產(chǎn)生耐藥性的機制細菌通過鈍化林可霉素和氯林可霉素的酶使得抗生素分子中的 3位羥基磷酸化或核 苷?；?。編碼一些酶的基因linA在細菌中發(fā)現(xiàn)被克隆和測序，從而達到耐藥的“效果”。

13、4研究前景由于細菌對藥物的耐藥性的存在，開發(fā)新藥刻不容緩。研究細菌對抗生素的耐藥性 作用機制可以為新藥的研究與開發(fā)提供理論依據(jù) 。到目前為止，研究開發(fā)具有抗產(chǎn)酶 耐藥菌作用的新的氨基糖苷類抗生素 的最有效的方法是應用藥物化學方法。根據(jù)構(gòu)效 關系，在已知結(jié)構(gòu)上進行各種化學修飾，而根據(jù)氨基糖苷類抗生素鈍化酶的特性，來設 計開發(fā)全新的抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一個受到臨床關注和繼續(xù)發(fā)展中的研究領 域，新研制出的大多數(shù)品種均具備了理想抗生素的基本條件，表現(xiàn)出新的特點和優(yōu)點， 包括抗菌譜擴大、抗菌力增強等特點。在開發(fā)新藥時，可以從以下幾方面來獲得人們所 需要的微生物新藥：建立新的篩選模型；擴大微生物的來

14、源，尋找微生物新藥；以微生 物來源的生理活性物質(zhì)為先導化合物，進行化學改造來尋找；應用次級代謝產(chǎn)物的生物 合成原理；利用基因工程技術，構(gòu)建能產(chǎn)生“非天然的天然”新藥；利用宏基因組技術， 培養(yǎng)難培養(yǎng)的微生物。參考文獻1 姚天爵抗細菌抗生素篩選方法的研究 J.國外醫(yī)藥抗生素分冊，1995，16（ 1）： 1-4:41.2 鄭衛(wèi).氨基糖苷類抗生素研究的新進展 J.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2005，26（3）:101-110.3 胡興戎糖肽類抗生素的作用機制及腸球菌的糖肽耐藥機制J.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2001，22（3）:116-121.4 李顯志，張麗細菌抗生素耐藥性：耐藥機制與控制策略J.瀘州醫(yī)學院學報，445-455.5 沈依群，趙敏，范瑾，等氨基酸糖苷類抗生素的耐藥機制及控制耐藥性的策略 素分冊