臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則設(shè)置對(duì)照，研究對(duì)象隨機(jī)分組和盲法是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三項(xiàng)原則。一、設(shè)置對(duì)照有比較才能鑒別。某種治療措施只有與其他治療方法比較，才能了解其優(yōu)劣。因而，設(shè)置對(duì)照是科學(xué)地評(píng)價(jià)一項(xiàng)治療措施必不可少的。（一）設(shè)置對(duì)照的意義1.科學(xué)地評(píng)定藥物療效臨床醫(yī)學(xué)雖較前有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性?。┑淖匀皇凡荒茴A(yù)測(cè)，而判斷某一患者的預(yù)后尤為困難。臨床醫(yī)生正是運(yùn)用疾病自然史和預(yù)后來(lái)評(píng)價(jià)療效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃腸炎等，患者即使不治療也可因其自然轉(zhuǎn)歸，癥狀可消失而自愈。在慢性非自限性疾病時(shí)，其自然史也會(huì)出現(xiàn)緩解、復(fù)發(fā)、緩解和活動(dòng)的交替過(guò)程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在用藥

2、物治療該病時(shí)，若未設(shè)對(duì)照組，則極易將疾病的緩解誤認(rèn)為是藥物的療效。2.排除非研究因素對(duì)療效的影響臨床試驗(yàn)中，除研究因素外，研究對(duì)象所具備的其他因素如年齡、性別、疾病類型、病程、嚴(yán)重程度和治療經(jīng)歷等均可影響療效。研究人員欲排除上述各種非研究因素對(duì)療效的影響，進(jìn)而確定研究因素的真實(shí)療效，只有設(shè)置對(duì)照才能做到。3.確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法藥物臨床試驗(yàn)中，部分患者出現(xiàn)不同程度的異常反應(yīng)是常見(jiàn)的。臨床醫(yī)師應(yīng)能正確地判斷上述的反應(yīng)是疾病本身的表現(xiàn)，還是藥物的毒副作用，這只有與對(duì)照組比較才能做到。國(guó)外學(xué)者曾開(kāi)展一項(xiàng)研究以觀察安妥明、煙酰胺等降脂藥對(duì)冠心病患者長(zhǎng)期療效。服藥過(guò)程中一部分患者出現(xiàn)心律失常?？?/p>

3、是研究人員僅根據(jù)上述資料無(wú)法判斷異常癥狀是疾病的自然現(xiàn)象，還是藥物的副作用，因未同時(shí)設(shè)置對(duì)照。設(shè)置后則發(fā)現(xiàn)服上述兩種降脂藥組與對(duì)照藥組心律失常發(fā)生率分別為33.3%、32.7%和28.2%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理顯示前兩種藥心律失常發(fā)生率與對(duì)照藥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯然，只有設(shè)置對(duì)照組才能確定降脂藥的副作用。因此，未設(shè)對(duì)照的臨床試驗(yàn)報(bào)告的毒副作用，我膠有理由對(duì)其待懷疑態(tài)度。（二）對(duì)照的類型臨床上常用對(duì)照類型如下：1.隨機(jī)對(duì)照（randomized control）按隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施。觀察一定期限后，比較多和分析兩組的療效，作出試

4、驗(yàn)的結(jié)論。這種對(duì)照類型的優(yōu)點(diǎn)首先從理論上講可使研究組和對(duì)照組外的因素，如臨床特征、預(yù)后和其他因素在兩組間可比。其次是能消除研究人員或患者在患者分組上的主觀因素，即消除了選擇偏倚。第三是應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)比較兩組療效時(shí)，這種類型更適宜于作卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，而不需要用其他方法來(lái)校正。這種對(duì)照類型的缺點(diǎn)是一項(xiàng)試驗(yàn)需要較多的患者，因有一半患者充當(dāng)對(duì)照。此外，還涉及醫(yī)德問(wèn)題。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明，并不是所有的臨床療效評(píng)價(jià)都要隨機(jī)對(duì)照這種方法。如多年來(lái)已在臨床實(shí)踐中證實(shí)其療效的療法，如闌尾炎手術(shù)切除治療，雖未經(jīng)隨機(jī)對(duì)照證實(shí)，也不再需用此法加以評(píng)價(jià)。另外，某些罕見(jiàn)病，困難以收集足夠多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法來(lái)

5、評(píng)價(jià)療效。2.非隨機(jī)同期對(duì)照（non-randomized concurrent control）這種類型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是由主管的醫(yī)師實(shí)施分配，或在協(xié)作科研中按不同醫(yī)院加以分組，即一所醫(yī)院作為對(duì)照組，依然實(shí)施現(xiàn)行療法，而另一所醫(yī)院作為研究組推行新療法。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后比較兩組的療效。這種設(shè)置對(duì)照的方法簡(jiǎn)便易行，也易為患者和醫(yī)師接受。主要缺點(diǎn)是不同醫(yī)院收治的患者在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。在國(guó)外，有人曾組織22所醫(yī)院對(duì)長(zhǎng)期爭(zhēng)論未決的抗凝劑能否降低急性心肌梗塞病死率問(wèn)題進(jìn)行研究。共有2330名患者參加。根據(jù)醫(yī)師的臨床判斷將患者分為接受和不接受抗凝

6、劑治療組。研究人員發(fā)現(xiàn)前者病死率較后者低，即8.3%比27.3%（P0.001）。說(shuō)明抗凝劑治療可能有效。后經(jīng)查閱研究資料，發(fā)現(xiàn)未接受抗凝劑治療的患者組年齡較大，60歲以上的患者占該組的65%，而接受組中同年齡的患者僅為43%.未接受抗凝劑患者住院后48小時(shí)（預(yù)計(jì)抗凝劑尚未發(fā)揮作用）病死率高（12.2%比1.9%）。說(shuō)明未接受組患者病情較重。從而表明上述兩組除是否接受抗凝劑外，在預(yù)后因素上存在系統(tǒng)誤差。這樣，運(yùn)用此型對(duì)照來(lái)解決這個(gè)爭(zhēng)論問(wèn)題難以獲得正確的結(jié)論。3.歷史性對(duì)照（historical control）此型對(duì)照是一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某個(gè)時(shí)間用某種方法治療的同類型

7、患者（對(duì)照組）的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。如某病于一段時(shí)間內(nèi)，自然病程、診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或變化不大，并注意兩組患者在臨床特征、主要預(yù)后因素等保持均衡，采用此型對(duì)照評(píng)價(jià)一種療法的療效還是可以的。這種對(duì)照的資料來(lái)自文獻(xiàn)和醫(yī)院歷資料。此型對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)是：易為患者接受，也符合醫(yī)德；省錢(qián)、省時(shí)間。其缺點(diǎn)是：不少文獻(xiàn)資料缺乏研究對(duì)象有關(guān)特征的記載，有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全，難以判斷對(duì)比兩組是否可比；由于科學(xué)的進(jìn)展，診斷手段的改進(jìn)，使得一些輕型或不典型患者得到早期診斷，再加上護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步，使得對(duì)比兩組療效上的差別并不完全反映不同療法的差異，從而使研究結(jié)論不正確。因此

8、，對(duì)自然病程非常清楚，不治療必死無(wú)疑的疾病用此型對(duì)照較為合適。此外，還應(yīng)了解，所用的歷史性對(duì)照資料與當(dāng)前研究工作的時(shí)間間隔越久，可靠性就越差。4.交叉設(shè)計(jì)（cross over design）整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段。先將研究對(duì)象隨機(jī)分為研究組（A組）和對(duì)照組（B組）。第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組患者均休息（洗脫，停藥）一段時(shí)間。之后再進(jìn)入試驗(yàn)第二階段，但兩組在接受治療措施上對(duì)調(diào)；如圖31-1所示。這種設(shè)計(jì)不僅有組間對(duì)照，而且有自身前后對(duì)照，從而降低了兩組的變異度，提高了評(píng)價(jià)療效的效率，同時(shí)也可用較少的樣本完成試驗(yàn)。但采用交叉設(shè)計(jì)必須有一個(gè)嚴(yán)格的前提，即進(jìn)入第二階段

9、之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。這對(duì)許多臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是難以做到的，從而限制了這種研究設(shè)計(jì)的使用。5.序貫試驗(yàn)（sequential trial）與一般臨床試驗(yàn)不同，序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)可事前先不規(guī)定樣本量，而是試驗(yàn)一個(gè)或一對(duì)研究對(duì)象后，即進(jìn)行分析，決定下一步試驗(yàn)，到可以作出結(jié)論時(shí)即可停止試驗(yàn)。這樣就可以避免由于不切實(shí)際地增加樣本量或研究對(duì)象數(shù)量過(guò)小造成的缺陷。圖31-1 觀察硫氮 酮對(duì)肥厚型心肌病的療效資料來(lái)源：曹家琪，臨床醫(yī)學(xué)研究方法學(xué)，第一版，北京醫(yī)科大學(xué)，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，北京1993序貫試驗(yàn)有開(kāi)放型和閉鎖型。前者先不規(guī)定樣本量，后者則規(guī)定。不論是那一型，序貫試驗(yàn)均可分為單

10、向或雙向試驗(yàn)。前者得出新藥是否優(yōu)于老藥的結(jié)論，后者則除上述外，還要得出老藥是否優(yōu)于新藥的結(jié)論，序貫試驗(yàn)按資料性質(zhì)分為質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)兩類。序貫試驗(yàn)也可配對(duì)以縮小誤差，可自身前后配對(duì)，也可用條件相同的兩個(gè)個(gè)體配對(duì)。在設(shè)計(jì)時(shí)還要規(guī)定觀察指標(biāo)的有效和無(wú)效水平，以及假陽(yáng)性率和假陰性率。再查閱序貫試驗(yàn)邊界系數(shù)表（附表31-4）繪制序貫試驗(yàn)邊界圖，后者包括接受界限（U）和拒絕界限（L）。試驗(yàn)開(kāi)始后，實(shí)驗(yàn)在邊界圖內(nèi)游動(dòng)，直至接觸U界限時(shí)，表示接受試藥，試驗(yàn)結(jié)束。若接觸L界限時(shí)，表示拒絕試藥，試驗(yàn)也結(jié)束。若實(shí)驗(yàn)線不接觸U或L界限時(shí)，表示尚不能得出確切的結(jié)論，試驗(yàn)尚須繼續(xù)，如圖31-2所示。SF數(shù)+SF數(shù)圖31-

11、2 冠心寧（perhexiline）對(duì)心絞痛療效的序貫試驗(yàn)圖資料來(lái)源：耿貫一，流行病學(xué)，第二版，1984序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是：適合于臨床應(yīng)用；節(jié)省研究對(duì)象人數(shù)；計(jì)算方便。缺點(diǎn)是：只適用于單指標(biāo)試驗(yàn)；不適用于大樣本試驗(yàn)和慢性病療效觀察。二、隨機(jī)化分組這項(xiàng)原則的目的將研究對(duì)象隨機(jī)分配到研究組和對(duì)照組。這是設(shè)置理想均衡對(duì)照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。具體的隨機(jī)化方法請(qǐng)參閱第四篇有關(guān)章節(jié)。三、盲法（blindness）開(kāi)展臨床試驗(yàn)的目的是為了正確評(píng)價(jià)一項(xiàng)治療措施的療效，用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。這就需要避免各種因素對(duì)正確評(píng)價(jià)的影響，即避免這些因素產(chǎn)生的偏倚。隨機(jī)化方法可在很大

12、程度上消除選擇偏倚，而要消除觀察偏倚就要運(yùn)用盲法原則。這項(xiàng)原則的做法是臨床醫(yī)師、研究對(duì)象和試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)都不知道研究對(duì)象接受什么治療措施。臨床試驗(yàn)中盲法主要分為：（一）非盲試驗(yàn)在這種試驗(yàn)中，臨床醫(yī)師、研究人員和研究對(duì)象本人均知道分組情況和接受什么治療措施。有些臨床試驗(yàn)只能是非盲的，如探討改變生活習(xí)慣對(duì)冠心病發(fā)病的影響。這是非盲臨床試驗(yàn)結(jié)論常不可靠的原因。此法的另一缺點(diǎn)是分配到對(duì)照組的患者因多種原因退出試驗(yàn)的事例并非少見(jiàn)。（二）單盲試驗(yàn)在這種臨床試驗(yàn)中，研究對(duì)象不知道所接受措施的具體內(nèi)容，從而避免了他們主觀因素對(duì)療效造成的偏倚。臨床醫(yī)師了解這些措施。這樣可使研究對(duì)象在臨床試驗(yàn)過(guò)

13、程中的安全有了保證。但此法不能避免臨床醫(yī)師主觀因素對(duì)療效判斷的影響。另外，有時(shí)要真正“盲”患者也很困難。（三）雙盲試驗(yàn)在這種類型的試驗(yàn)中，患者和臨床醫(yī)師均不知患者分組情況和接受治療措施具體內(nèi)容。這樣就極大地減少了兩者主觀因素對(duì)判斷研究結(jié)果的影響。這是此法的優(yōu)點(diǎn)。但此法設(shè)計(jì)較復(fù)雜，實(shí)施也較困難。還要有第三者負(fù)責(zé)監(jiān)督試驗(yàn)全過(guò)程（包括毒副反應(yīng)的檢查）以保證研究對(duì)象的安全。此外，在藥品制作、采購(gòu)、分發(fā)和觀察療效等方面要有一套嚴(yán)格制度，并教育工作人員切實(shí)遵守。還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在試驗(yàn)過(guò)程中要“盲”臨床醫(yī)師確實(shí)困難。（四）安慰劑效應(yīng)（placebo effect）多數(shù)藥物既有特異作用，也有非特異作用。因而，研究

14、對(duì)象使用安慰劑后會(huì)出現(xiàn)某種反應(yīng)，稱作安慰劑效應(yīng)。如本章案例中分配到對(duì)照組的消化性潰瘍患者服安慰劑兩周后也呈現(xiàn)一定比例的臨床治愈率。安慰劑對(duì)照研究的目的不只是確定一項(xiàng)措施有無(wú)臨床價(jià)值，更重要的是要判斷某項(xiàng)措施的效應(yīng)是否超過(guò)安慰劑所達(dá)到的。通過(guò)對(duì)比，就可知道一項(xiàng)治療措施的特異的和非特異的作用程度。這對(duì)一項(xiàng)治療措施的臨床應(yīng)用將起著指導(dǎo)意義。設(shè)計(jì)臨床科研試驗(yàn)的主要原則關(guān)鍵詞 臨床科研 原則隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的藥物和治療方法不斷涌現(xiàn)，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無(wú)效，有的甚至對(duì)人體有害。醫(yī)生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗(yàn)的概況，掌握療效評(píng)價(jià)的原則。臨床試驗(yàn)是一

15、種醫(yī)學(xué)研究的方法，屬于實(shí)驗(yàn)性研究的范疇。通過(guò)成功的臨床試驗(yàn)?zāi)芸茖W(xué)的評(píng)價(jià)藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗(yàn)結(jié)果外推到總體病人或總體人群?，F(xiàn)從臨床流行病學(xué)角度談?wù)勗O(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的主要原則。一、新藥臨床試驗(yàn)分期1.期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的新藥試驗(yàn)的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。2.期臨床試驗(yàn)是通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。< p> 3.期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用等。4.期臨床試驗(yàn)為

16、上市后的監(jiān)察，目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠(yuǎn)期療效和新的適應(yīng)證。我國(guó)的期臨床試驗(yàn)分兩個(gè)階段，相當(dāng)于國(guó)外的期和期試驗(yàn)；我國(guó)的期臨床試驗(yàn)相當(dāng)于國(guó)外的期臨床試驗(yàn)。另外，早期的臨床試驗(yàn)常不分期。例如，有的制藥廠研制出治療腦血栓的新藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中療效顯著，制成針劑在臨床應(yīng)用，其給藥方案和劑量參照國(guó)外“同類”產(chǎn)品。而醫(yī)生在應(yīng)用此類產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)行了嚴(yán)格的血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)和國(guó)外“同類”產(chǎn)品并不相同，存在著潛在的不安全因素。此類藥物未經(jīng)完善的臨床試驗(yàn)而用于臨床是值得我們關(guān)注的。二、臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵設(shè)計(jì)(一)設(shè)立對(duì)照組早期臨床療效研究多是病

17、案分析性質(zhì)的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，不設(shè)對(duì)照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據(jù)治療后病情的變化用治愈率表示療效。此后，有的設(shè)計(jì)根據(jù)醫(yī)生或病人的主觀愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院，應(yīng)用不同治療方法的同類病人為對(duì)照，并非確立了研究對(duì)象后，將他們隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組中。雖然有的論文報(bào)道臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照，但沒(méi)有描述二組治療前均衡性檢驗(yàn)的結(jié)果。這些方法(無(wú)對(duì)照、無(wú)隨機(jī)對(duì)照或無(wú)證據(jù)說(shuō)明進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照)都不能真實(shí)地反映所研究藥物的療效。影響臨床試驗(yàn)的因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理發(fā)生期和臨床期特征和結(jié)局，同一種疾病在不同的病人中表現(xiàn)的

18、類型、病程、嚴(yán)重程度、試驗(yàn)前的治療、并發(fā)癥和預(yù)后也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展直至死亡)；(3)安慰劑效應(yīng)(根據(jù)報(bào)道安慰劑對(duì)臨床多種疾病的有效率達(dá)30%；(4)霍桑效應(yīng)(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對(duì)療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響)；(5)其他因素(對(duì)象的選擇，觀察測(cè)量的指標(biāo)和方法，以及受試者的失訪率等)。由此可見(jiàn)，在接受某種治療的實(shí)驗(yàn)組中，在研究終點(diǎn)時(shí)所統(tǒng)計(jì)出來(lái)的“療效”，往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，成功的臨床試驗(yàn)研究應(yīng)能將不同效應(yīng)區(qū)分開(kāi)，使治療措施的效應(yīng)客觀的暴露出來(lái)，即通過(guò)對(duì)比鑒別研究因素和非研究因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，消除和減

19、少研究的誤差。臨床試驗(yàn)采用的對(duì)照方法如下。1.隨機(jī)對(duì)照：隨機(jī)不同于隨意和隨便，有特定的含義和實(shí)施方法。隨機(jī)是指通過(guò)不同的方法(簡(jiǎn)單、分層、區(qū)組隨機(jī))，使研究對(duì)象有均等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分布均衡，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性，如果在研究結(jié)束時(shí)無(wú)其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法的不同。此外，很多統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法建立在隨機(jī)原則基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的基礎(chǔ)。2.隨機(jī)的自身對(duì)照和交叉的自身對(duì)照：此類對(duì)照是隨機(jī)對(duì)照的特殊方式。自身前后對(duì)照是受試者接受前后兩個(gè)階段的治療，分別應(yīng)用兩種不同的處理措施，并分別對(duì)其效果進(jìn)行

20、觀察和對(duì)比分析。兩階段之間通常有一個(gè)間隔時(shí)間，即洗脫期，以消除前階段用藥對(duì)后階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個(gè)半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)變性病。交叉試驗(yàn)是用隨機(jī)的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗(yàn)，后用乙藥對(duì)照；另一組先用乙藥試驗(yàn)后用甲藥對(duì)照。試驗(yàn)與對(duì)照間有洗脫期，實(shí)施此類對(duì)照的條件是原有的治療作用在間歇期內(nèi)被洗脫掉。第二階段開(kāi)始前兩組病例的基本情況應(yīng)與第一階段開(kāi)始時(shí)完全一樣。3.歷史性對(duì)照：不同病例前后對(duì)照研究，又稱歷史性對(duì)照研究，以過(guò)去療法為對(duì)照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。歷史性對(duì)照比較方便，節(jié)省人力物力，但偏倚往往很大，因?yàn)殡S時(shí)間的遷移，診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療條件、醫(yī)務(wù)人員水平

21、都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特征進(jìn)行配對(duì)；不同時(shí)間的兩組病人應(yīng)是同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由同一批醫(yī)生進(jìn)行；歷史對(duì)照應(yīng)是最近臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象，并具備和試驗(yàn)組同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發(fā)病原因、機(jī)理、臨床過(guò)程、并發(fā)癥及自然轉(zhuǎn)歸等)必須明確。4.無(wú)對(duì)照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此，無(wú)對(duì)照組的研究結(jié)果通常很難說(shuō)明問(wèn)題。對(duì)于隨機(jī)事件的抽樣研究必須設(shè)有對(duì)照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無(wú)需對(duì)照，如腎移植手術(shù)。(二)控制假陽(yáng)性()和假陰性()錯(cuò)誤，使臨床試驗(yàn)真實(shí)可靠假

22、陽(yáng)性率是用某藥(研究因素)治療某種疾病(研究疾病)實(shí)際無(wú)效，而研究結(jié)果卻判為有效的錯(cuò)誤概率，也稱值，第類錯(cuò)誤概率。假陰性率是有效的研究因素判為無(wú)效的錯(cuò)誤概率，也稱值，第類錯(cuò)誤。設(shè)立對(duì)照組和將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類錯(cuò)誤的重要環(huán)節(jié)。此外，必須考慮下列幾方面。1.正確地估計(jì)樣本量，避免抽樣誤差，以便在計(jì)算治愈率時(shí)能得出差異有顯著性的結(jié)果。樣本過(guò)小，往往造成研究結(jié)果的假陰性。2.選擇研究對(duì)象要有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產(chǎn)生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設(shè)計(jì)中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療

23、時(shí)間限于3小時(shí)以內(nèi)。另一種情況，患者清晨醒來(lái)發(fā)現(xiàn)偏癱。如果把發(fā)現(xiàn)時(shí)間當(dāng)做發(fā)病時(shí)間來(lái)計(jì)算治療時(shí)間窗，有可能因?qū)嶋H的時(shí)間窗超過(guò)3小時(shí)而出現(xiàn)降低療效，增加出血的危險(xiǎn)。因此，必須制定排除標(biāo)準(zhǔn)，把不能肯定確切發(fā)病時(shí)間者除外。臨床試驗(yàn)中通常把具有下列情況的患者，作為排除對(duì)象：(1)同時(shí)患有另一種影響本次科研效果的疾??；(2)同時(shí)患其他嚴(yán)重疾病者；(3)已知對(duì)藥物有不良反應(yīng)者。此外，選擇研究對(duì)象應(yīng)選能服從試驗(yàn)安排的依從性好的患者，否則會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。3.采用盲法收集資料，控制信息偏倚。如果研究對(duì)象知道自己，研究人員知道研究對(duì)象的分組情況，則將產(chǎn)生觀察性偏倚。已知分在對(duì)照組的受試者往往對(duì)治療失去信心而

24、中途退出。被試者可能會(huì)因入治療組受益而報(bào)告不真實(shí)的結(jié)果。研究者希望自己的研究得出陽(yáng)性結(jié)果，有可能歪曲觀察結(jié)果。為了避免這種偏倚，最可靠的方法是使上述兩者均不了解分組情況，即謂之“盲”法原則。4.確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)和方法，使兩組得到同樣的處理和觀察，以取得較為真實(shí)的結(jié)果。觀察指標(biāo)是衡量療效的主要內(nèi)容，無(wú)論是主觀指標(biāo)( 臨床癥狀和體征)，還是客觀指標(biāo)(臨床實(shí)驗(yàn)室檢查)的觀察，其測(cè)量的可靠程度都影響“療效”。主觀指標(biāo)易受研究對(duì)象和研究人員的心理狀態(tài)，啟發(fā)暗示和感官差異的影響，因此在測(cè)量時(shí)應(yīng)將這類臨床的定性測(cè)量進(jìn)行量化處理(量表法、測(cè)量項(xiàng)目分級(jí)化和加權(quán)以及形象排列分級(jí))，試驗(yàn)中盡量用有客觀測(cè)

25、量數(shù)據(jù)的指標(biāo)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)(如死亡或儀器測(cè)量數(shù)據(jù))。這是控制信息偏倚的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)。醫(yī)學(xué)論文摘要的寫(xiě)作技巧為了便于讀者快速了解論文的有關(guān)情況，醫(yī)學(xué)期刊常會(huì)在文前刊登論文摘要，除了中文搞要，許多醫(yī)學(xué)期刊還刊登英文搞要。據(jù)中國(guó)科學(xué)技術(shù)期刊編輯學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)分會(huì)2002年對(duì)全國(guó)700余種醫(yī)學(xué)期刊的調(diào)查結(jié)果顯示，在統(tǒng)計(jì)的591種學(xué)術(shù)類、技術(shù)類和綜合類醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊中，95.5有英文摘要?？梢?jiàn)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流的需要，醫(yī)學(xué)期刊已經(jīng)十分重視論文的中英文摘要的作用。摘要是醫(yī)學(xué)論文的窗口，亦可供各類文搞和數(shù)據(jù)庫(kù)采用。一篇醫(yī)學(xué)論文能否吸引讀者，摘要起著十分重要的作用。因此，作者在撰寫(xiě)醫(yī)學(xué)論文之前，應(yīng)該學(xué)會(huì)如何寫(xiě)好論文

26、摘要。不同醫(yī)學(xué)期刊對(duì)論文摘要的寫(xiě)法有不同的要求，目前中華醫(yī)學(xué)系列雜志采用的是結(jié)構(gòu)式摘要，即摘要包括目的（objective）、方法（method）、結(jié)果（result）和結(jié)論（concIusion）四部分?，F(xiàn)就結(jié)構(gòu)式摘要的書(shū)寫(xiě)方法和注意事項(xiàng)簡(jiǎn)要介紹如下。結(jié)構(gòu)式摘要的書(shū)寫(xiě)方法目的：應(yīng)簡(jiǎn)要說(shuō)明研究的目的和意義，一般用I-2句話簡(jiǎn)要說(shuō)明即可，不必太過(guò)冗長(zhǎng)。目的部分的文字最好不是對(duì)文題的簡(jiǎn)單重復(fù)。方法：應(yīng)簡(jiǎn)述研究的材料（對(duì)象）、方法、設(shè)計(jì)方案、觀察的指標(biāo)、資料的收集處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法等。結(jié)果：應(yīng)簡(jiǎn)要列出主要的結(jié)果，包括陽(yáng)性結(jié)果和陰性結(jié)果，描述結(jié)果要盡量用具體數(shù)據(jù)，而不要過(guò)于籠統(tǒng)。結(jié)論：應(yīng)根據(jù)研究的目

27、的和結(jié)果，得出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，并指出研究的價(jià)值和今后有待探討的同題。書(shū)寫(xiě)摘要注意事項(xiàng)字?jǐn)?shù)要得當(dāng)書(shū)寫(xiě)論文摘要的主要目的是為了便于讀者用最短的時(shí)間了解研究的主要信息。字?jǐn)?shù)少了難以說(shuō)明問(wèn)題，字?jǐn)?shù)多了又無(wú)必要，故論文摘要的字?jǐn)?shù)應(yīng)該適當(dāng)。一般而言，中文搞要在250字左右即可，英文搞要可適當(dāng)長(zhǎng)一些，因?yàn)橛⑽恼饕墙o非漢語(yǔ)國(guó)家和地區(qū)讀者看的，他們一般沒(méi)有能力閱讀中文全文。描述要具體應(yīng)明確說(shuō)明采用的材料（對(duì)象）和使用的方法。在結(jié)果部分，要盡量用具體數(shù)據(jù)說(shuō)明，而盡可能不用“高于”、“低于”、“大于”、“小于”等籠統(tǒng)字眼，應(yīng)用具體數(shù)字說(shuō)明是多高或多低，并注明統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果，如t值、F值、p值等。p值現(xiàn)在更傾向于列

28、出具體值，如“P0.002”，而不用“P0.05”或“p0.01”等。下結(jié)論要客觀作者要采取科學(xué)的態(tài)度，根據(jù)研究結(jié)果客觀地下結(jié)論，結(jié)果提示什么，就下什么樣的結(jié)論。既要避免妄下結(jié)論，也不要不敢下結(jié)論，“妄下結(jié)論”是指有些作者喜歡下言過(guò)其實(shí)的結(jié)論，人為夸大自己研究的重要性，使結(jié)論和結(jié)果不符?！安桓蚁陆Y(jié)論”是指有些作者存在盲目崇洋和自卑心理，當(dāng)自己的研究結(jié)果與國(guó)外的不一玫時(shí)，常不敢根據(jù)自己的結(jié)果下結(jié)論。有時(shí)甚至為了與國(guó)外的研究結(jié)果一致，不惜違背職業(yè)道德，擅自更改試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這兩種做法都是不可取的，需要克服。英文摘要需描述準(zhǔn)確對(duì)于一般國(guó)人而言，要寫(xiě)出地道的英文摘要的確非常困難，要求過(guò)高不太現(xiàn)實(shí)。但起碼得

29、用詞造句準(zhǔn)確，不至于讓國(guó)外讀者讀后產(chǎn)生歧義。因此，在寫(xiě)英文摘要時(shí)，除了要比中文摘要更具體外，還需字斟句酌，爭(zhēng)取讓國(guó)外讀者能準(zhǔn)確理解論文的主要信息。英文好的作者，可以多花一些時(shí)間。英文差一些的作者，最好請(qǐng)英文好的幫助。英文摘要的書(shū)寫(xiě)技巧英文摘要的內(nèi)容要求與中文摘要一樣，包括目的、方法、結(jié)果和結(jié)論四部分。但是，英文有其自身特點(diǎn)，最主要的是中譯英時(shí)往往造成所占篇幅較長(zhǎng)，同樣內(nèi)容的一段文字，若用英文來(lái)描述，其占用的版面可能比中文多一倍。因此，撰寫(xiě)英文摘要更應(yīng)注意簡(jiǎn)潔明了，力爭(zhēng)用最短的篇幅提供最主要的信息。第一，對(duì)所掌握的資料進(jìn)行精心篩選，不屬于上述“四部分”的內(nèi)容不必寫(xiě)入摘要。第二，對(duì)屬于“四部分”的

30、內(nèi)容，也應(yīng)適當(dāng)取舍，做到簡(jiǎn)明扼要，不能包羅萬(wàn)象。比如“目的”，在多數(shù)標(biāo)題中就已初步闡明，若無(wú)更深一層的目的，摘要完全不必重復(fù)敘述；再如“方法”，有些在國(guó)外可能早已成為常規(guī)的方法，在撰寫(xiě)英文摘要時(shí)就可僅寫(xiě)出方法名稱，而不必一一描述其操作步驟。中英文摘要的一致性主要是指內(nèi)容方面的一致性，目前對(duì)這個(gè)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)存在兩個(gè)誤區(qū)，一是認(rèn)為兩個(gè)摘要的內(nèi)容”差不多就行”，因此在英文摘要中隨意刪去中文摘要的重點(diǎn)內(nèi)容，或隨意增補(bǔ)中文摘要所未提及的內(nèi)容，這樣很容易造成文摘重心轉(zhuǎn)移，甚至偏離主題；二是認(rèn)為英文摘要是中文摘要的硬性對(duì)譯，對(duì)中文摘要中的每一個(gè)字都不敢遺漏，這往往使英文摘要用詞累贅、重復(fù)，顯得拖沓、冗長(zhǎng)。英文

31、摘要應(yīng)嚴(yán)格、全面的表達(dá)中文摘要的內(nèi)容，不能隨意增刪，但這并不意味著一個(gè)字也不能改動(dòng)，具體撰寫(xiě)方式應(yīng)遵循英文語(yǔ)法修辭規(guī)則，符合英文專業(yè)術(shù)語(yǔ)規(guī)范，并照顧到英文的表達(dá)習(xí)慣。選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)態(tài)和語(yǔ)態(tài)，是使摘要符合英文語(yǔ)法修辭規(guī)則的前提。通常情況下，摘要中謂語(yǔ)動(dòng)詞的時(shí)態(tài)和語(yǔ)態(tài)都不是通篇一律的，而應(yīng)根據(jù)具體內(nèi)容而有所變化，否則容易造成理解上的混亂。但這種變化又并非無(wú)章可循，其中存在著如下一些規(guī)律：1、時(shí)態(tài)：大體可概括為以下幾點(diǎn)。1）敘述研究過(guò)程，多采用一般過(guò)去時(shí)。2）在采用一般過(guò)去時(shí)敘述研究過(guò)程當(dāng)中提及在此過(guò)程之前發(fā)生的事，宜采用過(guò)去完成時(shí)。3）說(shuō)明某課題現(xiàn)已取得的成果，宜采用現(xiàn)在完成時(shí)。4）摘要開(kāi)頭表示本文

32、所“報(bào)告”或“描述”的內(nèi)容，以及摘要結(jié)尾表示作者所"認(rèn)為"的觀點(diǎn)和"建議"的做法時(shí)，可采用一般現(xiàn)在時(shí)。2、語(yǔ)態(tài)：在多數(shù)情況下可采用被動(dòng)語(yǔ)態(tài)。但在某些情況下，特別是表達(dá)作者或有關(guān)專家的觀點(diǎn)時(shí)，又常用主動(dòng)語(yǔ)態(tài)，其優(yōu)點(diǎn)是鮮明有力。掌握一定的遣詞造句技巧的目的是便于簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的表達(dá)作者的觀點(diǎn)，減少讀者的誤解。1、用詞力求簡(jiǎn)單，在表達(dá)同樣意思時(shí)，盡量用短詞代替長(zhǎng)詞，以常用詞代替生僻詞。但是當(dāng)描述方法、步驟時(shí)，應(yīng)該用狹義詞代替廣義詞。例如，英文中有不少動(dòng)詞，do，run，get，take等，雖簡(jiǎn)單常用，但其意義少則十幾個(gè)，多則幾十個(gè)，用這類詞來(lái)描述研究過(guò)程，讀者難免

33、產(chǎn)生誤解，甚至?xí)恢?，這就要求根據(jù)具體情況，選擇意義相對(duì)明確的詞，諸如perform，achieve等，以便于讀者理解。2、造句1）熟悉英文摘要的常用句型：盡管英文的句型種類繁多，豐富多彩，但摘要的常用句型卻很有限，而且形成了一定的規(guī)律，大體可歸納為：（1）表示研究目的，常用在摘要之首In order toThis paper describesThe purpose of this study is（2）表示研究的對(duì)象與方法The curative effect/sensitivity/function of certain drug/kit/organ。 was observed/de

34、tected/studied（3）表示研究的結(jié)果：The result showed/It proved/The authors found that（4）表示結(jié)論、觀點(diǎn)或建議：The authors suggest/conclude/consider that2）盡量采用-ing分詞和-ed分詞作定語(yǔ)，少用關(guān)系代詞which ，who等引導(dǎo)的定語(yǔ)從句。由于摘要的時(shí)態(tài)多采用一般過(guò)去時(shí)，使用關(guān)系代詞引導(dǎo)的定語(yǔ)從句不但會(huì)使句式變的復(fù)雜，而且容易造成時(shí)態(tài)混亂（因?yàn)槎ㄕZ(yǔ)和它所修飾的主語(yǔ)、賓語(yǔ)之間有時(shí)存在一定的“時(shí)間差”，而過(guò)去完成時(shí)、過(guò)去將來(lái)時(shí)等往往難以準(zhǔn)確判定）。采用-ing 分詞和-ed分詞作定語(yǔ)

35、，在簡(jiǎn)化語(yǔ)句的同時(shí)，還可以減少時(shí)態(tài)判定的失誤。以上所述只是撰寫(xiě)英文摘要時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題中的一小部分，尚有許多問(wèn)題，需要進(jìn)一步探討。總之，英文摘要作為醫(yī)學(xué)論文的重要組成部分，其修改和完善是永無(wú)止境的。醫(yī)學(xué)論文結(jié)果部分的寫(xiě)作技巧結(jié)果部分是醫(yī)學(xué)論文的核心，是研究成果的總結(jié)，也是立論和實(shí)際應(yīng)用的依據(jù)。報(bào)告研究的結(jié)果，應(yīng)圍繞研究的主題，用文字或圖表有邏輯地、有層次地逐一列出，讓讀者清楚地了解作者的意圖，研究所反映的問(wèn)題，及其理論或?qū)嵱脙r(jià)值。報(bào)告結(jié)果要圍繞主題一項(xiàng)研究特別是一項(xiàng)大型研究，研究者可能會(huì)想通過(guò)周密的思考和設(shè)計(jì)，得出幾個(gè)甚至多個(gè)方面的結(jié)果和結(jié)論，以便從不同角度寫(xiě)出幾篇甚至多篇論文，但具體就某一篇論

36、文而言，一般只能有一個(gè)主題，除了主題之外，也可以有其他內(nèi)容，但其他內(nèi)容相對(duì)于主題而言都是次要的。為了讓讀者了解研究的主旨，不誤解作者的意圖，作者在一篇論文中報(bào)告研究的結(jié)果時(shí)，要緊扣主題，切忌面面俱到，什么都想說(shuō)，結(jié)果很可能什么都說(shuō)不清楚。在實(shí)際工作中，筆者有時(shí)會(huì)聽(tīng)到審稿人這樣抱怨：“我把這篇文章看了好幾遍，可就是不明白作者到底想干什么”，“這篇文章內(nèi)容很豐富，但不知作者主要想說(shuō)明什么問(wèn)題”等。從審稿人的這類反應(yīng)不難看出，有些作者報(bào)告結(jié)果時(shí)沒(méi)有很好地圍繞主題，讓人讀后不知所云。連期刊的審稿專家都有這樣的感覺(jué)，普通讀者恐怕就更有可能丈二和尚摸不著頭腦了。報(bào)告結(jié)果要分清主次如上所言，一篇論文往往只有

37、一個(gè)主題，盡管結(jié)果指標(biāo)可能有多個(gè)，但根據(jù)其與主題的關(guān)系，應(yīng)有主次之分，即一篇論文的結(jié)果有主要結(jié)果（primaTy Outcome）和次要結(jié)果（secondary outcome）。主要結(jié)果是預(yù)定的最重要的結(jié)果，常決定樣本量的大小。一些試驗(yàn)可能會(huì)有一個(gè)以上的主要結(jié)果，但不宜提倡，因分析的多樣性（multiplicity）可影響結(jié)果的解釋。研究感興趣的其他結(jié)果為次要結(jié)果。既然結(jié)果有主有次，報(bào)告時(shí)自然應(yīng)該有重有輕、有先有后。一般而言，應(yīng)該用較多的文字報(bào)告主要結(jié)果，次要結(jié)果可簡(jiǎn)要介紹，一些無(wú)關(guān)的結(jié)果可不做介紹。在報(bào)告的先后次序上，也應(yīng)先報(bào)告主要結(jié)果，后報(bào)告次要結(jié)果。報(bào)告結(jié)果要客觀作者在報(bào)告結(jié)果時(shí)，要持

38、科學(xué)、務(wù)實(shí)的態(tài)度，是什么結(jié)果就報(bào)告什么結(jié)果，而不要受人為因素的影響。是作者希望或預(yù)期的結(jié)果，應(yīng)該報(bào)告；與研究假設(shè)或與研究者的主觀愿望相違的結(jié)果，也應(yīng)如實(shí)報(bào)告，不能隨意取舍。不理想的或意想不到的結(jié)果可能反映研究的設(shè)計(jì)和方法存在缺陷，也可能會(huì)孕育新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。因此，報(bào)告結(jié)果要客觀，實(shí)事求是。而不可隨意。據(jù)筆者所知，許多作者似乎更愿意發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果，而不太愿意發(fā)表陰性結(jié)果。所謂“陽(yáng)性結(jié)果”一般是指肯定的結(jié)果，比如某種新藥療效好于老藥、某種新的診斷方法的敏感性和特異性優(yōu)于舊的診斷方法等。一方面是作者的原因，有些作者認(rèn)為只有陽(yáng)性結(jié)果才是 “真正”或“希望”的結(jié)果，陰性結(jié)果則往往被認(rèn)為是一種“失敗”或“不

39、理想”；另一方面可能與一些醫(yī)學(xué)期刊更愿意發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果有關(guān)。其實(shí)陽(yáng)性和陰性結(jié)果都是結(jié)果，只要研究設(shè)計(jì)合理，陽(yáng)性和陰性結(jié)果都是有價(jià)值的。筆者沒(méi)有看到國(guó)內(nèi)對(duì)。陰陽(yáng)性結(jié)果的態(tài)度方面的資料，但據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）編輯的研究結(jié)果，該刊陽(yáng)性和陰性結(jié)果的發(fā)表機(jī)會(huì)和出版時(shí)滯相近，差異沒(méi)有顯著性。筆者認(rèn)為，要想解決陰陽(yáng)性結(jié)果；問(wèn)題，需要作者和編者的共同努力。身為作者，要切記如實(shí)報(bào)告結(jié)果；而作為編者和期刊，不要小視陰性結(jié)果，應(yīng)給陰陽(yáng)性結(jié)果同樣或相近的發(fā)表機(jī)會(huì)。圖表和文字不要重復(fù)為了使結(jié)果更直觀、簡(jiǎn)潔，論文中常用到圖和表。但作者應(yīng)注意一個(gè)問(wèn)題，就是圖表所示內(nèi)容與文字表述盡量不要重復(fù)。如果某些內(nèi)容圖表巳經(jīng)有所表

40、示，作者一般無(wú)須再用文字表述，以免給人以繁瑣、多余之感。醫(yī)學(xué)論文的引言引言（前言、導(dǎo)言、緒言、序言）是正文的引子，相當(dāng)于演說(shuō)中的開(kāi)場(chǎng)白。國(guó)內(nèi)刊物引言部分不需另立標(biāo)題。引言應(yīng)當(dāng)對(duì)正文起到提綱挈領(lǐng)和引導(dǎo)閱讀興趣的作用。在寫(xiě)引言之前首先應(yīng)明確幾個(gè)基本問(wèn)題：你想通過(guò)本文說(shuō)明什么問(wèn)題？它是否值得說(shuō)明？本文將在什么雜志發(fā)表或本文的讀者是什么人？在寫(xiě)引言乃至整篇論文時(shí)都應(yīng)注意這幾個(gè)問(wèn)題。引言在內(nèi)容上應(yīng)包括：為什么要進(jìn)行這項(xiàng)研究？立題的理論或?qū)嵺`依據(jù)是什么？擬創(chuàng)新點(diǎn)何在？理論與（或）實(shí)踐意義是什么？告訴讀者你為什么要進(jìn)行這項(xiàng)研究是引言的主要內(nèi)容和目的，這其中也包括說(shuō)明這項(xiàng)研究的理論和（或）實(shí)踐意義。語(yǔ)句要簡(jiǎn)潔

41、、開(kāi)門(mén)見(jiàn)山，如“重型繼發(fā)性腦室出血臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，預(yù)后差，病死率高。本文著重探討用雙側(cè)側(cè)腦室穿剌交替引流尿激酶溶解血凝塊沖洗結(jié)合腰穿腦脊液置換的方法治療重型繼發(fā)性腦室出血”。有時(shí)我們研究的項(xiàng)目是別人從未開(kāi)展過(guò)的，這時(shí)創(chuàng)新性是顯而易見(jiàn)的，如“左旋咪唑所至腦病患者的臨床與CT表現(xiàn)國(guó)內(nèi)陸續(xù)有報(bào)道但未見(jiàn)磁共振成像的研究”。大部分情況下，我們所研究的項(xiàng)目是前人開(kāi)展過(guò)的，這時(shí)說(shuō)明你的研究與別人的研究的本質(zhì)區(qū)別和創(chuàng)新點(diǎn)是至關(guān)重要的，如“已有數(shù)項(xiàng)研究探討了阿斯匹林在缺血性腦卒中的應(yīng)用，但這些研究均是小規(guī)模、非雙盲對(duì)照的。本研究則采用雙盲對(duì)照的方法，樣本大、觀察時(shí)間長(zhǎng)”。在引言中對(duì)與本文相關(guān)的研究作一簡(jiǎn)要的回顧是

42、十分必要的。在研究開(kāi)始以前就應(yīng)該對(duì)與本研究相關(guān)的內(nèi)容作一系統(tǒng)的回顧，在引言中可以將回顧的結(jié)果作簡(jiǎn)要的概括。引言的寫(xiě)作在包括上述內(nèi)容的同時(shí)要注意以下事項(xiàng)：內(nèi)容切忌空泛，篇幅不宜過(guò)長(zhǎng)?；仡櫄v史擇其要點(diǎn)“背景動(dòng)態(tài)只要概括幾句即可”引用參考文獻(xiàn)不宜過(guò)多。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，一篇30005000字的論文引言字?jǐn)?shù)在150250字較為恰當(dāng)。不必強(qiáng)調(diào)過(guò)去的工作成就?；仡欁髡咭酝墓ぷ髦皇菫榱私淮舜螌?xiě)作的基礎(chǔ)和動(dòng)機(jī)，而不是寫(xiě)總結(jié)。評(píng)價(jià)論文的價(jià)值要恰如其分，實(shí)事求是，慎用“首創(chuàng)”、“首次發(fā)現(xiàn)”、“達(dá)到國(guó)際一流水平”、“填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白”等提法。因?yàn)槭讋?chuàng)必須有確切的資料。對(duì)此，可以用相對(duì)較委婉的說(shuō)法表達(dá)，如“就所查文獻(xiàn)

43、，未見(jiàn)報(bào)道”等。不要重復(fù)教科書(shū)或眾所周知的內(nèi)容。如在討論維生素D是否能預(yù)防骨質(zhì)疏松的文章中，沒(méi)有必要再說(shuō)明什么是維生素D，什么是骨質(zhì)疏松。引言只起引導(dǎo)作用，可以說(shuō)明研究的設(shè)計(jì)，但不要涉及本研究的數(shù)據(jù)、結(jié)果和結(jié)論，少與提要和正文重復(fù)。結(jié)果是通過(guò)實(shí)驗(yàn)或臨床觀察所得，而結(jié)論是在結(jié)果的基礎(chǔ)上邏輯推理提升的見(jiàn)解。在引言中即對(duì)結(jié)論加以肯定或否定是不合邏輯的。引言一般不另列序號(hào)及標(biāo)題。撰寫(xiě)醫(yī)學(xué)綜述類論著應(yīng)具備的基本知識(shí)和方法目前，許多醫(yī)務(wù)工作者、甚至剛從醫(yī)學(xué)院校畢業(yè)的大學(xué)生都熱衷于撰寫(xiě)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜述。其中的原因可能與其臨床實(shí)踐時(shí)間短，寫(xiě)經(jīng)驗(yàn)類論著積累太少，搞科研課題難度大有關(guān)系。總結(jié)歸納業(yè)已公開(kāi)發(fā)表的醫(yī)學(xué)綜述

44、類文獻(xiàn)，我們認(rèn)為其中存在許多問(wèn)題，如：選題沒(méi)有新意，觀點(diǎn)陳舊；資料收集少，引用文獻(xiàn)少，陳述論點(diǎn)片面；概括性太差，論著僅為簡(jiǎn)單的資料輯錄；只進(jìn)行了某一階段的動(dòng)態(tài)報(bào)道，讀者不能系統(tǒng)的了解這一課題；間接文獻(xiàn)多，轉(zhuǎn)引資料多，參考文獻(xiàn)不規(guī)范等。針對(duì)以上情況，作者就如何寫(xiě)好醫(yī)學(xué)綜述類論著及應(yīng)具備的基本知識(shí)和方法論述如下：1、選題和收集資料1.1選題醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜述并不是文獻(xiàn)的簡(jiǎn)單羅列和組合，而是一個(gè)全新的創(chuàng)作。綜述的選題必須建立在客觀需要、自我優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上來(lái)選定題名。選題要新穎，要選擇進(jìn)展較快、知識(shí)尚未普及、原始報(bào)道積累較多、意見(jiàn)不一致而存在爭(zhēng)論的新課題，一般是自己熟悉的專業(yè)課題。另外，綜述的題名要準(zhǔn)確地反映

45、文章的內(nèi)容，要恰如其分地反映學(xué)科研究范圍和學(xué)術(shù)深度。1.2收集資料主要通過(guò)平時(shí)積累和突擊收集這兩種方法。平時(shí)積累也就是人們平日閱讀文獻(xiàn)時(shí)的隨手而記，比較廣泛、分散而零碎，但有"匯流成河"的意義；突擊收集是在選定題目后，短時(shí)間內(nèi)集中精力突擊查找資料，比較專一，針對(duì)性強(qiáng)。搜集資料總的要求是齊全、規(guī)范、可靠（最好是知名雜志的第一手資料），并嚴(yán)格挑選、不斷更新。2、資料整理和組成文稿2.1資料整理運(yùn)用邏輯和統(tǒng)計(jì)方法對(duì)廣泛收集到的資料進(jìn)行篩選、鑒別、分類、歸納等處理。通過(guò)閱讀題錄、文摘，瀏覽標(biāo)題、作者、出版單位、附錄文獻(xiàn)來(lái)識(shí)別文獻(xiàn)資料與本綜述選題的相關(guān)性和可靠性，以確定具有實(shí)用意義的

46、資料。分類的目的是使資料內(nèi)容單元化，可從大到小逐層逐級(jí)地劃分。歸納的意義是使資料內(nèi)容系統(tǒng)化并產(chǎn)生初步的判斷，可依時(shí)間順序、價(jià)值屬性等不同情況分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)?？茖W(xué)合理的文獻(xiàn)檢索、有序的整理好資料，就等于完成了編寫(xiě)任務(wù)的一半。2.2組成文稿這是撰寫(xiě)綜述的中心環(huán)節(jié)，是運(yùn)用技巧把經(jīng)過(guò)處理的資料編撰成文的過(guò)程。一般從歷史背景、目前狀況、發(fā)展趨勢(shì)3個(gè)方面加以敘述。通常分為兩步走，第1步是撰寫(xiě)提綱，第2步是按編寫(xiě)提綱將素材成文。如何把素材有機(jī)的組織起來(lái)，是寫(xiě)好綜述的關(guān)鍵，有3種素材的撰寫(xiě)方法可供參考：以時(shí)間順序?yàn)榻?jīng)，以個(gè)例事實(shí)為緯，由遠(yuǎn)而近概括介紹課題研究的發(fā)展經(jīng)過(guò)和概況，條理十分清楚；以學(xué)科領(lǐng)域?yàn)榫V，以研究

47、成果為目的的方法適宜于撰寫(xiě)交叉學(xué)科、專業(yè)技術(shù)應(yīng)用等方面的課題；以不同研究方向或不同層次為線，以研究單位（國(guó)家、機(jī)構(gòu)或個(gè)人）、方法、結(jié)果及結(jié)論為珠，由淺入深，縱橫匯合，串成一體，要注意整篇文章的完整連貫，事實(shí)之間的過(guò)渡要確保自然，語(yǔ)意流暢，使全文富有生氣。3、參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)是綜述性文章的重要組成部分。因?yàn)榫C述的基礎(chǔ)是參考文獻(xiàn)，讀者閱讀綜述的目的在于按圖索驥，在綜述所列的參考文獻(xiàn)指引下去查找原文，以便做進(jìn)一步研究。若參考文獻(xiàn)標(biāo)寫(xiě)不規(guī)范或有缺項(xiàng)就會(huì)造成查找困難。參考文獻(xiàn)的列入只限于作者親自閱讀過(guò)并在論文中引用過(guò)、而且是正式發(fā)表的出版物或?qū)＠墨I(xiàn)。私人通信、內(nèi)部講義及未發(fā)表的著作一般不宜作為參考文獻(xiàn)

48、著錄。參考文獻(xiàn)的著錄格式可參照我國(guó)文獻(xiàn)工作標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)制訂的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB771487文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則進(jìn)行著錄。4、討論撰寫(xiě)醫(yī)學(xué)綜述要論著主要涉及選題能力、文獻(xiàn)檢索能力、資料整理和編撰成文的能力，如果在這幾項(xiàng)工作中能很好的掌握，即具備了撰寫(xiě)醫(yī)學(xué)綜述類論著的基本條件。醫(yī)學(xué)論文寫(xiě)作要點(diǎn)和技巧1、醫(yī)學(xué)論文的產(chǎn)生過(guò)程選題階段：論文的選題，也即是科研的選題，有時(shí)一項(xiàng)科研可產(chǎn)生多篇論文。選題過(guò)程一般可分為三步：1.1初擬題目：在這項(xiàng)工作之前必須手中有信息、資料和設(shè)想，當(dāng)然可以是前瞻性研究或回顧性總結(jié)，大致可有以下幾個(gè)方面：臨床遇到的罕見(jiàn)病和疑難病例；危重病人的診治經(jīng)驗(yàn)；閱讀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)、參加學(xué)術(shù)會(huì)議受

49、到的啟發(fā)，進(jìn)行技術(shù)和方法的移植研究；新藥、新儀器的臨床應(yīng)用，新的診斷方法及治療經(jīng)驗(yàn)；上級(jí)布置或招標(biāo)的題目。在初步考慮擬選題目之后，應(yīng)進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索，避免題目類同、結(jié)論陳舊和不符合客觀事實(shí)。在別人研究成果基礎(chǔ)上尋找尚未解決的問(wèn)題作為自己的研究題目。1.2實(shí)驗(yàn)研究階段：這包括應(yīng)用國(guó)外或國(guó)內(nèi)的先進(jìn)手段、藥物、手術(shù)方法、檢測(cè)等進(jìn)行臨床試用、觀察和隨訪調(diào)查，并用動(dòng)物或正常人作對(duì)照試驗(yàn)，要求詳細(xì)記錄各種數(shù)據(jù)及資料，作為論證和評(píng)價(jià)成果的依據(jù)。1.3整理、分析資料和總結(jié)階段：對(duì)以上資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制圖表，臨床分析和比較，得出顯效、有效和生存率、死亡率、發(fā)病率等結(jié)論，并分析其相互關(guān)系，引證文獻(xiàn)作對(duì)比。分

50、析成功和失敗的原因及制約因素，并對(duì)病因?qū)W、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制進(jìn)行論證，包括預(yù)后的估價(jià)。最后對(duì)論文作出自我評(píng)價(jià)，提出有待進(jìn)一步探討的問(wèn)題。1.4撰寫(xiě)論文階段：該詳則詳，該簡(jiǎn)則簡(jiǎn)，文字簡(jiǎn)練，用語(yǔ)準(zhǔn)確，恰如其分，切忌浮夸和虛構(gòu)。當(dāng)然，在產(chǎn)生論文以前，每位作者必須學(xué)會(huì)文獻(xiàn)檢索，統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)的X2檢驗(yàn)、T檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、相關(guān)分析、回歸運(yùn)算、如何選擇樣本大小等，努力閱讀醫(yī)學(xué)情報(bào)信息和文獻(xiàn)積累，在實(shí)踐中不斷總結(jié)，逐步提高寫(xiě)作水平，這樣才能水到渠成寫(xiě)出真正好的論文2、醫(yī)學(xué)論文撰寫(xiě)中的常見(jiàn)問(wèn)題2.1科研設(shè)計(jì)的選題與立題問(wèn)題標(biāo)題太長(zhǎng)，主題不突出。標(biāo)題與內(nèi)容不符，或題目太大而內(nèi)容貧乏。標(biāo)題單調(diào)，主題不明確關(guān)于題目

51、要求：可檢索性；特異；明確；簡(jiǎn)短。命題方法：方法；結(jié)論；探討。2.2關(guān)于把“構(gòu)成比”當(dāng)“率”的概念問(wèn)題。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，我們發(fā)現(xiàn)有些作者對(duì)患病率、發(fā)病率、死亡率、感染率等概念混淆不清。2.3關(guān)于療效的確切評(píng)價(jià)問(wèn)題只有觀察組沒(méi)有對(duì)照組：有比較才能有鑒別，醫(yī)學(xué)研究結(jié)果如無(wú)適當(dāng)?shù)膶?duì)照比較，就難結(jié)論。即使有了對(duì)照組，若兩者之間沒(méi)有可比性，同樣不能得出確切的結(jié)論。以上可見(jiàn)，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組一定在性別、年齡、病情、病期、病型、部位、療程等條件大致相同的情況下，才有可比性，其結(jié)果才有科學(xué)價(jià)值。病例資料經(jīng)過(guò)有意無(wú)意的挑選：有些論文，對(duì)所謂“資料不全”、“療程未滿”、“未隨訪到”的病例剔除不計(jì)，這樣所得的結(jié)果往往比

52、實(shí)際療效高，因?yàn)槿羧绱颂蕹?，其結(jié)果的科學(xué)性必然成問(wèn)題。更有甚者，對(duì)一些數(shù)據(jù)，主觀臆斷地以某種原因?yàn)槔碛杉右蕴蕹?，完全失去了這次研究的意義考核方法和考核指標(biāo)的科學(xué)性不夠。無(wú)明確的客觀指標(biāo)、僅憑患者主訴進(jìn)行考核；觀察、研究人員的主觀偏面性；考核標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低；數(shù)據(jù)未經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；考核方法不夠科學(xué)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的差錯(cuò)。對(duì)照組的設(shè)立（隨機(jī)同期對(duì)照、歷史性對(duì)照、不同地區(qū)或醫(yī)院的對(duì)照交叉對(duì)照）；隨機(jī)化分組（簡(jiǎn)單、區(qū)組、分）；盲法（非盲、雙盲）。以上資料，說(shuō)明了在考核療效時(shí)一定要注意：病例資料的可比性；客觀數(shù)據(jù)要經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；考核指標(biāo)要有嚴(yán)格的科學(xué)性（可比性、指標(biāo)不能過(guò)低，不能有主觀偏面性等）。圖表的應(yīng)用問(wèn)題：圖表

53、是表達(dá)研究數(shù)據(jù)，使之一目了然的最簡(jiǎn)潔方法。一般來(lái)說(shuō)“圖”是從“表”來(lái)的，可以使讀者從圖中看出一個(gè)大概趨勢(shì)和實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。在圖表應(yīng)用上，可用文字表達(dá)的就盡可能不用圖表，必需用的也不宜過(guò)多，一般在4幅以內(nèi)。3、寫(xiě)作技巧問(wèn)題論文要使讀者喜愛(ài)就必須求“新”、“精”、“全”.文字簡(jiǎn)練達(dá)到“量體裁衣”的水平，力爭(zhēng)達(dá)到“少一句不夠，多一句嫌羅嗦”的要求。一般論著字?jǐn)?shù)在25005000字左右，摘要在15002000字左右，病例報(bào)告在1000字左右。字跡要端正。簡(jiǎn)化字要規(guī)范，不用自選字及自選簡(jiǎn)化字。各種符號(hào)亦要符合規(guī)范。其他當(dāng)有醫(yī)學(xué)名詞、藥物名詞、數(shù)字、統(tǒng)計(jì)學(xué)符號(hào)、縮略語(yǔ)、基金資助、著作權(quán)法等問(wèn)題，一切均按國(guó)家及中

54、華醫(yī)學(xué)會(huì)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。計(jì)量單位請(qǐng)按法定計(jì)量單位書(shū)寫(xiě)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中一些陷阱臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一些陷阱隨訪的時(shí)間長(zhǎng)短亦至關(guān)重要。例如，若某種制劑早期就有明顯的效應(yīng)，但時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)效療未見(jiàn)增加，事件發(fā)生數(shù)漸多時(shí)早期的效應(yīng)就逐漸消失，例如絕對(duì)的益處若為2.0%，指終點(diǎn)從8%降至6%，等于相對(duì)危險(xiǎn)減少25%，若6個(gè)月后，絕對(duì)裨益維持在2.0%，而積累的事件率已增至16%及14%，相對(duì)危險(xiǎn)減少，只12.5%。用于急性冠脈綜合癥的一些短作用制劑的益處一般出現(xiàn)于滴注時(shí)段，遠(yuǎn)期隨訪就會(huì)降低臨床試驗(yàn)反映益處的性能因?yàn)橹委熞巡荒苡绊懯录陌l(fā)生。      需要考慮的最后問(wèn)題是

55、觀察的人群。一般認(rèn)為最高危人群獲益最大。因?yàn)樗麄冏羁赡艹霈F(xiàn)不良終點(diǎn)，所以一種做法是將選入標(biāo)準(zhǔn)限制在危險(xiǎn)較高的病人，或至少將選入標(biāo)準(zhǔn)定得嚴(yán)格些，排除一些不肯定是本病的患者。與此相反，一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)采用的一種做法是較松的選入標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)少，以利征集到大的樣本。這后一做法不但簡(jiǎn)化了大樣本的選入，還能使試驗(yàn)的結(jié)果能應(yīng)用于正常的臨床診療中。它的缺點(diǎn)是由于選入了一些不大受益的病人，所以會(huì)將一種治療的明顯益處縮至極少。但所觀察到的治療效果很可能與"真正"治療中一樣。     一項(xiàng)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵是盡量減少偏倚。已發(fā)表的一些研究資料，觀察性研究可能

56、占90%。雖然有了先進(jìn)的復(fù)雜統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，這些觀察性研究仍然存在著相當(dāng)大量的偏倚。減少偏倚的關(guān)鍵在于比較對(duì)照但與治療組的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)。它平衡一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的已知和未知變量。觀察性研究統(tǒng)計(jì)時(shí)可以標(biāo)化年齡、糖尿病等一些已知危險(xiǎn)因子，但社會(huì)階層（傳統(tǒng)地未列為危險(xiǎn)因子，但可能起重要作用）等未知變量，只能通過(guò)隨機(jī)化的方法給予平衡。盲的分組治療方法是消除來(lái)自研究者的偏倚的重要措施，醫(yī)護(hù)人員了解分組情況，可能影響預(yù)后和終點(diǎn)的評(píng)估，死亡率等終點(diǎn)的評(píng)估雖不致受影響，但主觀成份較大的終點(diǎn)，如頑固性心絞痛等的評(píng)估，很需要有盲的設(shè)計(jì)，如果要作亞組分析，應(yīng)事先作好規(guī)定，以減少解釋的偏倚。一般，解釋?xiě)?yīng)著重于證據(jù)的總體。

57、    為什么需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)？因?yàn)殡S著樣本的增大，生物學(xué)變異性而致的隨機(jī)誤差就減至最小。中等程度的療效就可以察出。這些小的絕對(duì)差異應(yīng)用于常見(jiàn)的的嚴(yán)重情況，人群大眾的保健就將有大影響，表1列出每年事件發(fā)生率為15%的百萬(wàn)人群每年可能避免的不良事件。 ARR=絕對(duì)危險(xiǎn)減少RRR=相對(duì)危險(xiǎn)減少NNT=需人治療的例數(shù)（1/ARR） *假設(shè)治療年事件率為15%的100萬(wàn)人 大樣本減少隨機(jī)誤差，可以反映出有臨床意義的療效，所以樣本大小的計(jì)算，亦非小事，簡(jiǎn)單的計(jì)算如下：本例中n=90×10+95×5×1/95-902×10.5=57

58、7.5設(shè)定2P0.05，90%Power。試驗(yàn)為2arms 事件率很小的出入或療效很小的出入都會(huì)大大影響樣本大小的估計(jì)，要降低10%危險(xiǎn)所需的樣本要比降低30%危險(xiǎn)大10倍，樣本大小的判斷雖常不夠準(zhǔn)確、較小的預(yù)試驗(yàn)或較小試驗(yàn)的薈萃分析可能有助于評(píng)估療效。 10-15年來(lái)，證明治療有效的標(biāo)準(zhǔn)或條件已日趨嚴(yán)謹(jǐn)，我們只有取信于大規(guī)模的、隨機(jī)化臨床試驗(yàn)。心血管病的臨床試驗(yàn)始于ISIS協(xié)作組開(kāi)展的大規(guī)模的簡(jiǎn)單臨床試驗(yàn)（ISIS1collaborativegroup.Lancet1986;ii57）。這些臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)論點(diǎn)要求學(xué)者們認(rèn)真設(shè)計(jì)，認(rèn)真解釋其結(jié)果。 開(kāi)始臨床試驗(yàn)前須回答的問(wèn)題 一項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)需要投入巨大的精力和費(fèi)用。試驗(yàn)前仔細(xì)認(rèn)真的計(jì)劃增加成功的把握。在構(gòu)建一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的早期應(yīng)考慮下述幾個(gè)重要問(wèn)題： （1）此問(wèn)題、此疾病或此干預(yù)在人群大眾健康