缺血再灌注損傷09--2課件

1、缺血再灌注損傷09-2 第十章第十章 缺血缺血- -再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)損傷損傷 Ischemia-reperfusion injury1. 缺血缺血-再灌注損傷、自由基、心肌頓再灌注損傷、自由基、心肌頓抑等抑等概念概念(ginin)2. 缺血缺血-再灌注損傷的再灌注損傷的發(fā)生機制發(fā)生機制3. 心肌缺血心肌缺血-再灌注損傷的再灌注損傷的變化變化學習學習(xux)要點：要點：第一頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 在缺血基礎(chǔ)在缺血基礎(chǔ)(jch)上恢復血流后，上恢復血流后，組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱之。性損傷的現(xiàn)象稱之。缺

2、血缺血-再灌注再灌注(gunzh)缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷(snshng)(snshng)概念概念（Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury ）第二頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)養(yǎng)(piyng)(piyng)細胞一定時間后，再恢復正常氧的供應，細胞一定時間后，再恢復正常氧的供應， 組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。氧反常氧反常(fnchng)(fnchng)概念概念

3、(oxygen paradox)(oxygen paradox)缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第三頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 用無鈣溶液灌流后再用含鈣溶液灌流用無鈣溶液灌流后再用含鈣溶液灌流組織器官組織器官, ,可造成可造成(zo chn)(zo chn)細胞和器官代謝、細胞和器官代謝、功能以及結(jié)構(gòu)破壞加重的現(xiàn)象。功能以及結(jié)構(gòu)破壞加重的現(xiàn)象。鈣反常鈣反常(fnchng)(fnchng)概念概念(calcium paradox)(calcium paradox)缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第四頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 缺血后再灌注時迅速糾正缺血組織缺血后再

4、灌注時迅速糾正缺血組織(zzh)(zzh)的的酸中毒酸中毒, ,反而加重細胞損傷，稱之。反而加重細胞損傷，稱之。pHpH反常反常(fnchng)(fnchng)概念概念(pH paradox)(pH paradox)缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第五頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2(Causes and condition of Ischemia-reperfusion injury ) 第一節(jié)第一節(jié)缺血再灌注損傷的原因缺血再灌注損傷的原因(yunyn)及條件及條件 第六頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2一、原因一、原因 1.1.組織器官缺血后恢復血液供應組織器官缺血后恢復血液

5、供應 2.2.血管血管(xugun)(xugun)再通術(shù)再通術(shù) 3.3.心臟外科體外循環(huán)術(shù)心臟外科體外循環(huán)術(shù) 4.4.心臟驟停后心、肺、腦復蘇心臟驟停后心、肺、腦復蘇 5.5.其他（再植、移植術(shù)）其他（再植、移植術(shù)）缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第七頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 二、條件二、條件 1. 1. 缺血時間的長短（缺血時間的長短（40-60min40-60min后再灌注）后再灌注） 2. 2. 不易形成側(cè)支循環(huán)的組織不易形成側(cè)支循環(huán)的組織 3. 3. 需氧程度高的組織需氧程度高的組織 4. 4. 再灌注條件：壓力、溫度、再灌注條件：壓力、溫度、pHpH值以及值以及(y

6、j)(yj)電解質(zhì)的濃度（鈉鈣濃度高易誘發(fā)）等。電解質(zhì)的濃度（鈉鈣濃度高易誘發(fā)）等。 缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第八頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2(Mechanism of Ischemia-reperfusion injury ) 第二節(jié)第二節(jié)缺血再灌注損傷的發(fā)生缺血再灌注損傷的發(fā)生(fshng)機制機制 第九頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2一、自由基一、自由基(free radical)的作用的作用(zuyng)( (一一) )概念概念 外層電子軌道上含有單個不配對電子的原外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子子(yunz)(yunz)、原子、原子(yunz)(yu

7、nz)團和分子的總稱。團和分子的總稱。 缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2( (二二) )分類分類(fn li)(fn li) 1.1.氧自由基氧自由基 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基。由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基。 O O2 2- - ， OHOH 活性氧：活性氧： 指由氧形成并在分子組成上含有氧的一類化指由氧形成并在分子組成上含有氧的一類化學性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì)總稱學性質(zhì)非常活潑的物質(zhì)總稱(zn chn)，包括氧自，包括氧自由基和非自由基的含氧產(chǎn)物，如：由基和非自由基的含氧產(chǎn)物，如：H2O2、1O2。.缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十一頁，共

8、四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 2.2.脂性自由基脂性自由基 氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間生成的中間(zhngjin)(zhngjin)代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物。 L L- -， LOLO- -，LOOLOO- - 3. 3. 其它其它(qt) ： Cl. 、CH3. 、NO.缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十二頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 （三）自由基特性（三）自由基特性(txng)(txng) 1. 1.體內(nèi)存在時間短（均壽：體內(nèi)存在時間短（均壽：1ms1ms）；）； 2.2.化學性質(zhì)極其活潑，氧化作用強；化學性質(zhì)極其活潑，氧化作用

9、強；（易與其他物質(zhì)反應形成新的自由基）；（易與其他物質(zhì)反應形成新的自由基）； ( (四四) ) 自由基代謝自由基代謝(dixi) ： P142缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十三頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2（五）缺血（五）缺血- -再灌注時活性氧生成再灌注時活性氧生成(shn chn)(shn chn)機制機制 1.1.黃嘌呤氧化酶形成黃嘌呤氧化酶形成(xngchng)(xngchng) ATP合成合成鈣泵失靈鈣泵失靈細胞內(nèi)細胞內(nèi)Ca2+ Ca2+依賴蛋白酶依賴蛋白酶 缺缺 ADP XD XO 血血 AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤 再再 O

10、O2 2 灌灌 黃嘌呤黃嘌呤+ O O2 2- -+H+H2 2O O2 2 注注 O O2 2 尿酸尿酸+ O O2 2- -+H+H2 2O O2 2 .第十四頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2再灌注再灌注(gunzh)攝氧攝氧經(jīng)經(jīng)NADPHNADPH氧化酶和氧化酶和NADHNADH氧化酶氧化酶 O O2 2- -.缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)2.中性粒細胞聚集及激活中性粒細胞聚集及激活 呼吸呼吸(hx)爆發(fā)爆發(fā)(respiratory burst)或或氧爆發(fā)氧爆發(fā)(oxygen burst)缺血缺血補體、內(nèi)皮細胞激活補體、內(nèi)皮細胞激活C3a、LT 吸引并激活中性粒細胞；吸引并

11、激活中性粒細胞；第十五頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 3.3.線粒體功能受損線粒體功能受損 缺血缺氧缺血缺氧ATPCaATPCa2+2+進入線粒體進入線粒體使其功使其功能受損：能受損： (1)(1)細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)(shtio)(shtio)使氧經(jīng)使氧經(jīng)單電子還原單電子還原形成形成O O2 2- -。 (2)MnSOD(2)MnSOD、過氧化氫酶和過氧化物酶活性、過氧化氫酶和過氧化物酶活性, ,對對自由基的清除能力降低自由基的清除能力降低。 .缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十六頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 4.4.兒茶酚胺兒茶酚胺自

12、氧化增強自氧化增強(zngqing)(zngqing) 缺血缺氧缺血缺氧兒茶酚胺兒茶酚胺自氧化自氧化O O2 2- - .缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第十七頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2（4 4）激活磷脂酶）激活磷脂酶自由基、自由基、炎癥炎癥(ynzhng)介質(zhì)等介質(zhì)等生成生成 ( (六六) )自由基引起損傷自由基引起損傷(snshng)(snshng)的機制的機制（1 1）破壞破壞(phui)膜結(jié)構(gòu)膜結(jié)構(gòu)：1 膜脂質(zhì)過氧化膜脂質(zhì)過氧化（2 2）抑制抑制膜蛋白功能：膜蛋白功能： （3 3）線粒體受損，）線粒體受損，ATPATP生成生成 流動性流動性通透性通透性離子泵失靈離子泵失

13、靈信號轉(zhuǎn)導障礙信號轉(zhuǎn)導障礙缺血缺血-再灌注再灌注第十八頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2v誘導誘導(yudo)(yudo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)產(chǎn)生: : 脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化, ,細胞內(nèi)細胞內(nèi)CaCa2+2+超載超載 磷脂酶激活磷脂酶激活 花生四烯酸生成花生四烯酸生成 脂加氧酶脂加氧酶, ,環(huán)加氧酶環(huán)加氧酶 PG,TXA PG,TXA2 2,LTs,LTs 自由基自由基激活激活(j hu)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子錄因子炎性因子炎性因子(ynz)H2O2OH第十九頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-22.抑制抑制(yzh)蛋白質(zhì)功能蛋白質(zhì)功能3.3.破壞破壞(phui)(phui)核酸及核酸及染色染色體體

14、 蛋白質(zhì)肽鏈斷裂蛋白質(zhì)肽鏈斷裂 酶巰基氧化酶巰基氧化(ynghu) 丙二醛交聯(lián)作用丙二醛交聯(lián)作用蛋白質(zhì)變性、功能喪失以及酶活性蛋白質(zhì)變性、功能喪失以及酶活性OH.缺血缺血-再灌注再灌注第二十頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2二、鈣超載二、鈣超載(calcium overload)(calcium overload) ( (一一) )鈣超載機制鈣超載機制(jzh)(jzh)Na+/ Ca2+交換交換(jiohun)(jiohun)異異常常（1）細胞）細胞(xbo)內(nèi)高內(nèi)高Na+對對Na+/Ca2+直接激活直接激活缺血缺血：細胞內(nèi)：細胞內(nèi)ATP鈉泵活性鈉泵活性細胞內(nèi)細胞內(nèi)Na+再灌注再灌注：細

15、胞內(nèi)高：細胞內(nèi)高Na+激活鈉泵與激活鈉泵與Na+/Ca2+交換交換Na+向細胞外轉(zhuǎn)運向細胞外轉(zhuǎn)運大量大量Ca2+進入細胞進入細胞缺血缺血-再灌注再灌注概念概念P145第二十一頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2缺血缺血 無氧代謝無氧代謝(dixi)H+組織間液和細胞內(nèi)組織間液和細胞內(nèi) pH（2）細胞內(nèi)高）細胞內(nèi)高H+對對Na+/Ca2+的的 間接間接(jin ji)激活激活再灌注再灌注組織間液組織間液H+濃度迅速濃度迅速(xn s)跨膜跨膜H+濃度梯度濃度梯度 Na+H+交換交換細胞外細胞外Na+內(nèi)流內(nèi)流Na+/ Ca2+交換交換Ca2+內(nèi)流內(nèi)流缺血缺血-再灌注再灌注第二十二頁，共四十二頁。

16、缺血再灌注損傷09-2（3 3）PKCPKC活化活化(huhu)(huhu)對對NaNa+ +/Ca/Ca2+2+的間接激活的間接激活 缺血缺血- -再灌注再灌注 兒茶酚胺兒茶酚胺 + + 1 1受體受體 G G蛋白蛋白PLCPLC激活激活 IP IP3 3 + DG+ DG PKC 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)CaCa2+2+釋放釋放(shfng)(shfng) Na Na+ +H H+ +交換交換 Na Na+ +/Ca/Ca2+2+交換交換 細胞內(nèi)細胞內(nèi)CaCa2+2+ 受體受體 cAMP L型鈣通道開放型鈣通道開放(kifng) 鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流第二十三頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 2. 2.生

17、物膜損傷生物膜損傷(snshng)(snshng) （1 1）細胞膜損傷）細胞膜損傷 缺血缺血細胞外板與糖被表面分離細胞外板與糖被表面分離(fnl) 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+經(jīng)磷脂酶使膜磷脂降解經(jīng)磷脂酶使膜磷脂降解 自由基致自由基致胞膜脂質(zhì)過氧化胞膜脂質(zhì)過氧化胞膜通透性胞膜通透性缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第二十四頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2自由基自由基線粒體損傷線粒體損傷ATPATP鈣泵功能鈣泵功能 質(zhì)膜鈣泵功能質(zhì)膜鈣泵功能細胞內(nèi)鈣排出細胞內(nèi)鈣排出(pi ch)(pi ch) 肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能肌漿網(wǎng)鈣攝取肌漿網(wǎng)鈣攝取 細胞內(nèi)細胞內(nèi)CaCa2+2+（2）線粒體及肌漿網(wǎng)

18、膜損傷）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷(snshng)缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第二十五頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-21.1.促進促進(cjn)(cjn)氧自由基生成氧自由基生成 (1) XDXO (1) XDXO O O2 2- - (2) (2) 磷脂酶磷脂酶A A2 2： AAAA脂加氧酶脂加氧酶, ,環(huán)加氧酶環(huán)加氧酶 H H2 2O O2 2,OH,OH. ( (二二) )鈣超載引起再灌注損傷鈣超載引起再灌注損傷(snshng)(snshng)的機的機制制 缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第二十六頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-22.2.加重酸中毒加重酸中毒 激活某些激

19、活某些ATPATP酶，高能酶，高能(gonng)(gonng)磷酸鹽水解，釋磷酸鹽水解，釋H+3.3.破壞破壞(phui)(phui)生物膜生物膜激活鈣依賴性降解酶激活鈣依賴性降解酶（磷脂酶）（磷脂酶） 生物膜受損生物膜受損 花生四烯酸花生四烯酸自由基、細胞因子自由基、細胞因子 細胞細胞(xbo)功能紊亂功能紊亂缺血缺血-再灌注再灌注第二十七頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-24.4.線粒體功能障礙線粒體功能障礙 細胞內(nèi)鈣細胞內(nèi)鈣 攝鈣消耗攝鈣消耗ATP ATP 磷酸鈣沉積磷酸鈣沉積 干擾干擾(gnro)(gnro)線粒體的氧化磷酸化線粒體的氧化磷酸化 ATP ATP 消耗消耗生成生成缺血缺

20、血-再灌注再灌注(gunzh)第二十八頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-25.5.激活其他激活其他(qt)(qt)酶酶 蛋白水解酶、核酸內(nèi)切酶蛋白水解酶、核酸內(nèi)切酶 細胞骨架破壞細胞骨架破壞、核酸分解、核酸分解 染色體損傷染色體損傷6.6.引起心律失常引起心律失常(xn l sh chn)(xn l sh chn) Na+/Ca2+交換交換形成延遲后除極形成延遲后除極心律失常心律失常缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第二十九頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 三、白細胞的作用三、白細胞的作用(zuyng) (一一)缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)時白細胞時白細胞的機制的機制1.1.

21、黏附因子生成黏附因子生成缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)時時中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞表中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子達黏附分子2.2.趨化因子生成趨化因子生成膜磷脂降解釋放趨化因子膜磷脂降解釋放趨化因子白細胞、白細胞、血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞激活后釋放激活后釋放趨化因子趨化因子缺血缺血-再灌注再灌注第三十頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2( (二二) )白細胞介導再灌注白細胞介導再灌注(gunzh)(gunzh)損損傷傷 1.1.微血管損傷微血管損傷（1 1）微血管內(nèi)血液流變學改變）微血管內(nèi)血液流變學改變(gibin)(gibin)（2 2）微血管口徑改變）微血管口徑改變（3 3

22、）微血管通透性增高）微血管通透性增高 2.2.組織細胞損傷組織細胞損傷釋放釋放(shfng)自自由基由基蛋白酶蛋白酶溶酶體酶溶酶體酶缺血缺血-再灌注再灌注第三十一頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2(Ischemia-reperfusion injury on effect of organism) 第三節(jié)第三節(jié)缺血再灌注缺血再灌注(gunzh)損傷時損傷時機體機能、代謝變化機體機能、代謝變化 第三十二頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 （一）心功能變化（一）心功能變化(binhu)(binhu) 1. 心肌舒縮功能心肌舒縮功能 一、心臟缺血一、心臟缺血- -再灌注損傷再灌注損傷(sns

23、hng)(snshng)的變化的變化缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)靜止張力靜止張力心耗氧心耗氧發(fā)展張力發(fā)展張力心縮力心縮力(1) (1) 心肌頓抑概念：心肌頓抑概念：P149P149(2) (2) 心肌頓抑心肌頓抑機制：機制： 自由基爆發(fā)性自由基爆發(fā)性和鈣超載和鈣超載 P150：圖：圖10-5第三十三頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 2.2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常發(fā)生機制：發(fā)生機制：（1 1）心肌間動作電位時程的不均一性）心肌間動作電位時程的不均一性（2 2）鈣內(nèi)流）鈣內(nèi)流動作電位延遲后除極形成動作電位延遲后除極形成（3）自由基）自由基、ATPATP造成靜息膜電位震造成靜

24、息膜電位震蕩，電生理蕩，電生理(shngl)異常；異常；（4）再灌注使心肌室顫閾）再灌注使心肌室顫閾（5）一氧化氮水平下降）一氧化氮水平下降缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第三十四頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2（二）心?。ǘ┬募?xnj)能量代謝變化能量代謝變化 當當缺血時間缺血時間(shjin)(shjin)較長：較長： 氧化磷酸化功能障礙氧化磷酸化功能障礙ATPATP缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)自由基與鈣超載損傷線粒體自由基與鈣超載損傷線粒體再灌注沖洗了再灌注沖洗了ATPATP合成底物合成底物第三十五頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2( (三三) )心肌超微結(jié)構(gòu)的

25、變化心肌超微結(jié)構(gòu)的變化 基底膜缺失基底膜缺失(qu sh)(qu sh), ,質(zhì)膜破壞質(zhì)膜破壞, ,肌原纖維肌原纖維出現(xiàn)收縮帶、肌絲斷裂、溶解出現(xiàn)收縮帶、肌絲斷裂、溶解, ,線粒體腫線粒體腫脹、脊斷裂、溶解、空泡形成、基質(zhì)內(nèi)脹、脊斷裂、溶解、空泡形成、基質(zhì)內(nèi)磷酸鹽沉積形成的致密物增多。磷酸鹽沉積形成的致密物增多。缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第三十六頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 第四節(jié)第四節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷防治的病理防治的病理(bngl)(bngl)生理基礎(chǔ)生理基礎(chǔ) 1. 消除缺血原因、盡早恢復血流消除缺血原因、盡早恢復血流2. 控制再灌注條件控制再灌注條件 低壓、低流、低溫、低低壓、低流、低溫、低pH、低鈉、低鈣、低鈉、低鈣3. 改善改善(gishn)缺血組織代謝缺血組織代謝缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)第三十七頁，共四十二頁。缺血再灌注損傷09-2 4. 抗氧化、清除自由基抗氧化、清除自由基 5. 減輕鈣超載、調(diào)節(jié)血管張力減輕鈣超載、調(diào)節(jié)血管張力 6. 調(diào)控調(diào)控(dio kn)炎癥反應炎癥反應 （1）穩(wěn)定生物膜藥