探索抗腫瘤血管生成靶向治療之路

1、目錄目錄血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)持續(xù)血管生成血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制血管生成理論的進(jìn)展歷程血管生成理論的進(jìn)展歷程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的

2、2一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs

3、, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)Clin Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無(wú)血管期血管形成開(kāi)關(guān)開(kāi)啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌

4、細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成阻斷血管生成Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路是血管生成的重要通路lVEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2l

5、VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 胃癌中胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá)呈廣泛高表達(dá)Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VEGFR-2

6、的表達(dá)是正常情況的5倍2陽(yáng)性率陽(yáng)性率VEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良高表達(dá)的患者預(yù)后不良Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表達(dá)水平可以作為影響預(yù)后的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，與患者的生存密切相關(guān)?？寡苌傻陌邢蛑委煵呗钥寡苌傻陌邢蛑委煵呗詌抗抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng) l抗抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs抗抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型的主

7、要藥物類型Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.配體抑制抑制VEGFR(2)的的抗體抗體內(nèi)皮細(xì)胞可溶性可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制抑制VEGFR(2)的小分子的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制抑制VEGF的抗體的抗體VEGF抗抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽的主要藥物概覽制劑類型制劑類型作用作用主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn)代表制劑代表制劑抗抗VEGF抗體抗體結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗抗VEGFR抗體抗體通過(guò)與受體結(jié)合阻斷 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ram

8、ucirumab)可溶性可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）（阿帕替尼）目錄VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路是血管生成的關(guān)鍵通路Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):

9、507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受體家族及其受體作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼阿帕替尼1索拉非尼索拉非尼2舒尼替尼舒尼替尼3帕唑帕尼帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin

10、 Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對(duì)阿帕替尼對(duì)VEGFR2的高度選擇性的高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼已獲阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103 （規(guī)格 0. 25g）國(guó)藥準(zhǔn)字H20140104 （規(guī)格 0.375g）國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105 （規(guī)格 0.425g）http:/ 二線治療失敗二線治療失敗 晚期胃癌患者晚期胃癌患者B：阿帕替尼：阿帕替尼850

11、mgPOQD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存期阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存期ASCO 2014.Abstract #4003PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng)2.6個(gè)月個(gè)月分組分組例數(shù)例數(shù)mOS(95%CI)月月P值值HR(95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對(duì)照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病

12、例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)療效指標(biāo)阿帕替尼組阿帕替尼組安慰劑組安慰劑組P值值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #4003藥物藥物PFS（月）（月）HR（95%CI，P值）值）瑞格非尼1.50.40 (0.28-0.59, P0.0001)雷莫盧單抗0.80.483 (0.376-0.620, P0.0001)阿帕替尼0.80.444 (0.331-0.

13、595, P0.05P0.05組別組別第第2周期周期第第3周期周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值值P0.05P0.05P0.05P0.05 兩組的兩組的ORR及及DCR比較：比較：治療晚期肝細(xì)胞癌的治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果期有效性結(jié)果 兩組的兩組的mTTP及及mOS比較：比較：2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.不良事件不良事件組別組別合計(jì)合計(jì)不良事件不良事件n(%)度不良事件度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9

14、）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降

15、低血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）治療晚期肝細(xì)胞癌的治療晚期肝細(xì)胞癌的期安全性結(jié)果期安全性結(jié)果2014 ASCO ann

16、ual meeting. Abstract 4019.二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周期）BSC+安慰劑（28天為1周期）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究阿帕替尼治療晚期肺癌阿帕替尼治療晚期肺癌臨床研究臨床研究分層因素：對(duì)主要療效指標(biāo)OS按照轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)（2個(gè)，2個(gè)）進(jìn)行亞組分析。主要研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）2012

17、ASCO annual meeting. Abstract 7548. 1.000.750.500.250.000 50 100 150 200 250 300阿帕替尼對(duì)照時(shí)間（天）無(wú)進(jìn)展生存患者比例研究關(guān)鍵結(jié)論：研究關(guān)鍵結(jié)論：l 明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)個(gè)月月l 不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究期臨床研究分組分組例數(shù)例數(shù)mOS（月）（月）P值值HR(95%CI)試驗(yàn)組904.700.00010.278(0.170-0.455)對(duì)照組451

18、.902012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究隨機(jī)、開(kāi)放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG 評(píng)分0-1預(yù)計(jì)生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)Data on file.阿帕替尼治療晚期結(jié)

19、直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較 研究類型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT) 評(píng)價(jià)指標(biāo)500 mg qd750 mg qd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評(píng)價(jià)341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評(píng)價(jià)即死亡001客觀反應(yīng)率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計(jì)202032505Data on file.與與I期合并后的初步分析期合并后的初步分析納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無(wú)死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并

20、后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力藥物阿帕替尼Regorafenib指標(biāo)500 mg組（N=24）750 mg組（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月） / 5.0Data on file.安全性分析安全性分析不良事件阿帕替尼阿帕替尼750 mg (n=40)500 mg (n=40)總發(fā)生率 重度發(fā)生率*總發(fā)生率 重度發(fā)生率高血壓14 (70.0%）6 (30%)16 (80.

21、0%)5 (25.0%)蛋白尿16 (80.0%)4 (20.0%)14 (70.0%）2 (10.0%)手足綜合癥8 (40.0%)2 (10.0%)9 (45.0%)3 (15.0%)皮疹6 (30%)1 (5.0%)2 (10.0%)0ALT升高4 (20.0%)1 (5.0%)4 (20.0%)1 (5.0%)AST升高總膽紅素升高4 (20.0%)08 (40.0%)0貧血3 (15.0%)03 (15.0%)0PLT下降6 (30.0%)1 (5.0%)11 (55.0%)4 (20.0%)WBC下降7 (35.0%)012 (60.0%)1 (5.0%)中性粒細(xì)胞下降5 (25.

22、0%)012 (60.0%)1 (5.0%)乏力4 (20.0%)2 (10.0%)10 (50%)1 (5.0%)食欲不振5 (25.0%)1 (5.0%)6 (30%)2 (10.0%)腹瀉5 (25.0%)1 (5.0%)3 (3.3%)2 (10%)阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌主要不良事件Data on file.阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌期三陰性乳腺癌患者患者(N=25)阿帕替尼阿帕替尼750mgqd（28天為天為1周期，周期，最多最多2次劑量減少）次劑量減少）p 33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd隨訪至疾病進(jìn)展，隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或毒性不可耐受或患者要求停藥患者要求停藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).受試者ECOG評(píng)分0或1開(kāi)放、單臂、多中心研究開(kāi)放、單臂、多中心研究 主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS次要終點(diǎn)指標(biāo)：次要終點(diǎn)指標(biāo)：ORR、CBR、OS、藥物安全性和、藥物安全性和PK/PD相關(guān)