烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介

1、烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介簡介主要內(nèi)容主要內(nèi)容烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成烏司他丁的藥物動力學(xué)烏司他丁的藥理效應(yīng)及作用機制烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的臨床應(yīng)用烏司他丁不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項加貝酯簡介生長抑素簡介注射用烏司他丁注射用烏司他丁 ULINASTATIN FOR INJ 烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市n1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑n1955年分離，稱為年分離，稱為urinary trypsin inhibitor（UTI）n1985年首先在日本上市（年首先在日本上市（ulinastatin)。n廣東天普公司

2、在廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥出口。年研制成功烏司他丁原料藥出口。1999年年8月烏司他丁制劑（天普洛月烏司他丁制劑（天普洛安安 ）上市）上市。n相關(guān)名稱：相關(guān)名稱：mingin、 ASTI 、HI-30、urinastatin 、ulinastatin，1990年，年， 建議使用建議使用BikuninPugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:116.Fries E, Blo

3、m AM. Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor. Int J Biochem Cell Biol 2000; 32:125137 烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)烏司他丁的來源烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以烏司他丁的基因表達(dá)：烏司他丁以AMBP形式表達(dá)形式表達(dá)AMBP前體在分泌過程中加工成為前體在分泌過程中加工成為II與與PIFries E, et al. Inter alpha inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim

4、 Pol 2003; 50:735742 n UTI 以兩種前體分子形式以兩種前體分子形式inter-inhibitor (II)和和 pre-inhibitor (PI)存在于血漿中。存在于血漿中。n 血漿中血漿中II和和PI濃度為濃度為 25 700 mg/L。n 前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。n 前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。烏司他丁在血漿中以前體形式存在烏司他丁在血漿中以前體形式存在MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biolog

5、ical relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 Fries E, et al. Inter alpha inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735742 n炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放絲氨酸炎性過程促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放絲氨酸蛋白酶。蛋白酶。n這些蛋白酶加速病原體的清除這些蛋白酶加速病原體的清除n在急性期在急性期,粒細(xì)胞彈性蛋白酶使粒細(xì)胞彈性蛋白酶使

6、UTI 從前體中釋放到血漿中從前體中釋放到血漿中n在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中UTI濃度增加。濃度增加。烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2006 ; 387: 154549MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, bi

7、ological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 烏司他丁藥代動力學(xué)烏司他丁藥代動力學(xué)健康正常男性健康正常男性3030萬單位萬單位10ml10ml靜脈注射給藥后，靜脈注射給藥后，3 3小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半衰期為小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半衰期為4040分鐘；給藥后分鐘；給藥后6 6小時給藥量的小時給藥量的2424從尿中排泄。從尿中排泄。 呈一級動力學(xué)消除呈一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)圖一級動力學(xué)圖烏司他丁的主要藥理作用烏司他丁的主要藥理作用n抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶n穩(wěn)定

8、多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放穩(wěn)定多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放n改善微循環(huán)，改善組織灌注改善微循環(huán)，改善組織灌注烏司他丁烏司他丁穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)水解酶抑制水解酶抑制烏司他丁的藥理效應(yīng)烏司他丁的藥理效應(yīng)酶的分類酶的分類酶的名稱酶的名稱抑制抑制50%酶活性的酶活性的UTI濃度濃度（U/ml）蛋白酶蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶組織蛋白酶G15.7纖溶酶纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶胰彈性蛋白酶1,675腸激酶腸激酶3,000脂酶脂酶脂肪酶脂肪酶230糖水解酶糖水解酶透明質(zhì)酸酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶淀粉酶2,500烏司他丁

9、烏司他丁廣譜水解酶抑制劑廣譜水解酶抑制劑烏司他丁的藥理效應(yīng)烏司他丁的藥理效應(yīng)Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:116.烏司他丁對機體中炎癥過程起局限化作用烏司他丁對機體中炎癥過程起局限化作用烏司烏司他丁他丁對炎對炎性細(xì)性細(xì)胞活胞活化的化的抑制抑制烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的作用研究n抑制炎癥中水解酶活性。抑制炎癥中水解酶活性。n下調(diào)下調(diào)NF-B。n抑制中性粒

10、細(xì)胞、單核細(xì)胞活化，減少抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞活化，減少TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎癥介質(zhì)。等炎癥介質(zhì)。n減少氧自由基減少氧自由基烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制烏司他丁改善循環(huán)灌注烏司他丁改善循環(huán)灌注n在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)血管擴張、通透性增加。激在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細(xì)血管擴張、通透性增加。激肽量與炎癥程度正相關(guān)。肽量與炎癥程度正相關(guān)。UTI抑制抑制 kinins 形成，解除平滑肌異常擴張。形成，解除平滑肌異常擴張。n抑制抑制MDF的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。n抑制白細(xì)胞活化，減少其對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與損傷。抑制白細(xì)胞活化，減少其對內(nèi)皮細(xì)胞的粘

11、附與損傷。n減輕缺血再灌注損傷減輕缺血再灌注損傷n穩(wěn)定溶酶體膜。穩(wěn)定溶酶體膜。n抑制休克的惡性循環(huán)抑制休克的惡性循環(huán) 烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜n抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。n中性粒細(xì)胞的顆粒主要為溶酶體。中性粒細(xì)胞的顆粒主要為溶酶體。烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能烏司他丁分子各部分的生物學(xué)功能n C端端K區(qū)區(qū) ：抑制多種水解酶：抑制多種水解酶n N端端K區(qū)：抑制組織蛋白酶區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶和彈性蛋白

12、酶n O-硫酸軟骨素糖鏈：能與細(xì)胞、鈣、硫酸軟骨素糖鏈：能與細(xì)胞、鈣、TSG-6結(jié)合，與穩(wěn)結(jié)合，與穩(wěn)定溶酶體、抑制炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)定溶酶體、抑制炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)n N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力的結(jié)合力S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine

13、2008;42 :191197烏司他丁烏司他丁O-糖鏈與糖鏈與TNF的釋放的釋放烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁烏司他丁O糖鏈與核內(nèi)糖鏈與核內(nèi)NF-BS. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine 2008;42 :191197烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系1 1、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合物、烏司他丁與胰蛋白酶復(fù)合

14、物 不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；2 2、修飾精氨酸殘基、修飾精氨酸殘基 失去對胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑活性不變；失去對胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑活性不變；3 3、修飾賴氨酸殘基、修飾賴氨酸殘基 減弱對脂肪酶抑活性，其他不變；減弱對脂肪酶抑活性，其他不變；烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系4 4、C C端端KunitzKunitz結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶譜；與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶譜；5 5、N N端端KunitzKunitz結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域抑酶譜則只剩組織蛋白酶抑酶譜則只剩組織蛋白酶G

15、G和彈性蛋白酶；和彈性蛋白酶；6 6、血漿中降解產(chǎn)物只要、血漿中降解產(chǎn)物只要KunitzKunitz結(jié)構(gòu)域完整，其小分子仍具酶抑活性。結(jié)構(gòu)域完整，其小分子仍具酶抑活性。烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系天普洛安天普洛安 抑制水解酶抑制水解酶l 抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶l 抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放l 改善微循環(huán)、改善組織灌注改善微循環(huán)、改善組織灌注穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)MODS阻阻 斷斷 SIRS急性循環(huán)障礙急性循環(huán)障礙嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染急性肺損傷急性肺損傷嚴(yán)重創(chuàng)傷嚴(yán)重創(chuàng)傷大型手術(shù)大型手術(shù)急性胰腺炎急性胰腺炎臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用嚴(yán)重?zé)齻麌?yán)重?zé)齻?/p>

16、UTI不良反應(yīng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；血液系統(tǒng)：偶見白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有ASTAST、ALTALT上升；上升；注射部位：偶見血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；注射部位：偶見血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥，并適當(dāng)處理。偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥，并適當(dāng)處理。特殊人群用藥及藥物相互作用特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥的安全性未得到證明，動物實驗（鼠）顯示藥物在乳汁中【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥的安全性未得到證明，動物實驗（鼠）

17、顯示藥物在乳汁中有分布。所以，對孕婦和可能妊娠婦女應(yīng)根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦女如必須使用應(yīng)避免有分布。所以，對孕婦和可能妊娠婦女應(yīng)根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦女如必須使用應(yīng)避免哺乳。哺乳。【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未確定?！緝和盟帯績和盟幍陌踩陨形创_定?！纠夏昊颊哂盟帯扛啐g患者應(yīng)適當(dāng)減量?！纠夏昊颊哂盟帯扛啐g患者應(yīng)適當(dāng)減量?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒繁苊馀c加貝酯或【藥物相互作用】本品避免與加貝酯或gelobulingelobulin制劑混合使用。制劑混合使用。加貝酯加貝酯加貝酯【藥理毒理】【藥理毒理】 加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白加貝酯是一種非肽類蛋

18、白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。高情況也明顯改善。 加貝酯加貝酯(gabexatemesilate，GM)是是70年代日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑制劑，年代日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑制劑，商品名為商品名為Foy。它是國際上第一個

19、用于治療胰腺炎的化學(xué)合成藥物。具有分子量小、無免疫。它是國際上第一個用于治療胰腺炎的化學(xué)合成藥物。具有分子量小、無免疫原性的特點。臨床上用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、術(shù)后急性胰腺炎等急性原性的特點。臨床上用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、術(shù)后急性胰腺炎等急性癥狀的改善。癥狀的改善。80年代在德國、意大利等地區(qū)使用，年代在德國、意大利等地區(qū)使用，GM又?jǐn)U大到治療彌漫性血管內(nèi)凝血又?jǐn)U大到治療彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)及急性出血壞死性胰腺炎，療效甚佳。及急性出血壞死性胰腺炎，療效甚佳。藥代動力學(xué)：藥代動力學(xué)： GM在人血中半衰期為在人血中半衰期為60S，健康人靜注，健康人靜注10

20、mg/kg，其半衰期為，其半衰期為55S，一般靜滴，一般靜滴510min，血中最低有效濃度為血中最低有效濃度為1M。本品在肝臟代謝，經(jīng)膽汁、腎臟排泄。本品在肝臟代謝，經(jīng)膽汁、腎臟排泄。生長抑素生長抑素生長抑素受體家族生長抑素受體家族(somatostatin receptors，SSTRs)是一類介導(dǎo)生長抑素及其類似物，具有多是一類介導(dǎo)生長抑素及其類似物，具有多種生物學(xué)效應(yīng)的種生物學(xué)效應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體家族，其生理功能和作用機制長期以來倍受關(guān)注蛋白偶聯(lián)受體家族，其生理功能和作用機制長期以來倍受關(guān)注.研究表明，這些研究表明，這些細(xì)胞膜上存在的特定膜受體包括細(xì)胞膜上存在的特定膜受體包括SSTR1、

21、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及以及SSTR5，可以通過，可以通過cAMP、PTP和和MAPK信號通路，在調(diào)控信號通路，在調(diào)控GH分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增生、抑制胰島分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增生、抑制胰島素作用和抑制細(xì)胞生長等生物學(xué)過程發(fā)揮重要的作用，同時表現(xiàn)出與其它素作用和抑制細(xì)胞生長等生物學(xué)過程發(fā)揮重要的作用，同時表現(xiàn)出與其它G蛋白偶聯(lián)受體性質(zhì)相蛋白偶聯(lián)受體性質(zhì)相似的動力學(xué)特征。似的動力學(xué)特征。生長抑素生長抑素適應(yīng)癥適應(yīng)癥 思他寧適用于：思他寧適用于： -嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血。嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血。 -嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血

22、性胃炎。嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。 -胰、膽和腸瘺的輔助治療。胰、膽和腸瘺的輔助治療。 -胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療。胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療。 -糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。 生長抑素生長抑素藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 健康人內(nèi)源性健康人內(nèi)源性Somatostatin在曲漿中的濃度是很低的，一般在在曲漿中的濃度是很低的，一般在175ng/L以下。以下。 在靜脈注射給藥后，思他寧顯示出非常短的血漿半衰竭，依放射性免疫測定結(jié)果，其半在靜脈注射給藥后，思他寧顯示出非常短的血漿半衰竭，依放射性免疫測定結(jié)果，其半衰期一般大約在衰期一般大約在1.1分鐘至分鐘至3分鐘之間，對于肝臟病人，其半衰期在分鐘之間，對于肝臟病人，其半衰期在1.2分鐘至分鐘至4.8分鐘之間，分鐘之間，對于慢性腎衰病人，其半衰期大約在對于慢性腎衰病人，其半衰期大約在2.6分鐘至分鐘至4.9分鐘之間。分鐘之間。 在一次速度為在一次速度為75g/h靜脈滴注靜脈滴注Somatostatin之后，在十五分鐘之內(nèi)，濃度達(dá)到高峰，之后，在十五分鐘之內(nèi)，濃度達(dá)到高峰，達(dá)到達(dá)到1250ng/L, 代謝清除率大約為代謝清除率大約為1L/min，半