顏范能-第九章 氫化可的松

1、天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 第九章第九章 氫化可的松氫化可的松的的生產(chǎn)工藝原理生產(chǎn)工藝原理天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 概述概述第一節(jié)、合成路線及其選擇第一節(jié)、合成路線及其選擇第二節(jié)、生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程第二節(jié)、生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程 1 1、5 5，1616- -孕甾二烯孕甾二烯-3-3-醇醇-20-20-酮酮-3-3-醋醋酸酯的制備酸酯的制備 2 2、16-17-16-17-環(huán)氧黃體酮的制備環(huán)氧黃體酮的制備 3 3、17-17-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備 4 4、4 4孕甾烯孕甾烯-17,21-17,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮二酮的制備的制備 5 5、氫化可的松

2、的制備、氫化可的松的制備第三節(jié)、第三節(jié)、“三廢三廢”的防治的防治天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述氫化可的松氫化可的松(Hydrocortisone)化學(xué)名：化學(xué)名：11 ,17 ,21-三羥基孕甾三羥基孕甾-4-烯烯-3,20二酮二酮,(11, 17,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：化學(xué)結(jié)構(gòu)為：HOHOHHOCH3HCH3OOH123456789101112131415161718192021天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 Chem3D模擬的能量最小的分子結(jié)構(gòu)：模擬的能量最小的分子結(jié)構(gòu)：天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專

3、業(yè)-顏范勇 物性：為白色物性：為白色 (或幾乎白色或幾乎白色)結(jié)晶性粉末，結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，初無(wú)味，隨后有持續(xù)苦味，遇光漸無(wú)臭，初無(wú)味，隨后有持續(xù)苦味，遇光漸變質(zhì)。不溶于水，變質(zhì)。不溶于水，幾乎不溶于乙醚。微溶幾乎不溶于乙醚。微溶于氯仿，能溶于乙醇（于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（）和丙酮（1：80）熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為212222。本品用無(wú)水乙醇溶本品用無(wú)水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含解并定量稀釋成每毫升中含10毫克的溶液，毫克的溶液，比旋度為比旋度為+162+169 。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 藥理性質(zhì)藥理性質(zhì) 能影響糖代謝，并具有能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗抗炎、抗病毒

4、、抗休克及抗過(guò)敏作用休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾病（如支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及急性白支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。重感染所致的高熱綜合治療。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 副作用副作用: 對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)充血性心力衰竭、糖

5、尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。質(zhì)疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直得到應(yīng)用。在臨床上一直得到應(yīng)用。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 HOHOHHOCH3HCH3OOH123456789101112131415161718192021第二節(jié)第二節(jié) 合成路線及其選擇合成路線及其選擇 氫化可的松具氫化可的松具甾體結(jié)構(gòu)甾體結(jié)構(gòu)，含，含7 7個(gè)手性中心個(gè)手性中心，全合成需要全合成需要3030多步化學(xué)反應(yīng)。多步化學(xué)反應(yīng)。12345678910111213141516

6、17ABCD天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 補(bǔ)充知識(shí)：CH3CH3123456789101112131415161718192021222325262724HHHOHR透視式平面式天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和-谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半

7、合成原料?？梢宰鳛楹铣社摅w藥物半合成原料。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素薯芋皂素，近，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C-17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、 -谷甾醇作原料的比例已上升。谷甾醇作原料的比例已上升。 天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為為4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。酮的活性結(jié)構(gòu)，

8、合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到充分利用。但尚未得到充分利用。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知知必須去掉薯芋皂素中的必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)環(huán)，而薯芋，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯雙烯醇酮醋酸酯(1)。從。從(1)到氫到氫化可的松，除將化可的松，除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C-5,

9、6雙鍵移到雙鍵移到C-4,5位，還需引入位，還需引入三個(gè)特定的羥三個(gè)特定的羥基基。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 C-3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有同時(shí)還伴有5，6雙鍵的轉(zhuǎn)位雙鍵的轉(zhuǎn)位。 C-21上有活潑氫，可鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基；上有活潑氫，可鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基； 利用利用16雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C-17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C-17位羥基剛好為位羥基剛好為-構(gòu)型。構(gòu)型。 最關(guān)鍵一步是最關(guān)鍵一步是C-11 -羥基的引入。羥基的引入。OAcCH3CH3CCH

10、3O3111721天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 由于由于C-11位周圍沒(méi)有活性功能基團(tuán)的影位周圍沒(méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引位引入入羥基，而后者引入羥基，而后者引入羥基。羥基。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 OOOHCOCH2OHOHOHOCOAcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OHCOOCH2IOHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOC

11、OOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁頭霉菌黑根霉菌天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 合成路線，犁頭酶菌氧化法：合成路線，犁頭酶菌氧化法：天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 第三節(jié)第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝:以薯芋皂素為起始原料經(jīng)雙烯醇酮醋酸以薯芋皂素為起始原料經(jīng)雙烯醇酮醋酸酯、酯、16-17-環(huán)氧黃體酮的制備，環(huán)氧黃體酮的制備，17-羥羥基黃體酮的制備，

12、醋酸化合物基黃體酮的制備，醋酸化合物S（4孕甾孕甾烯烯-17,21-二醇二醇-3,20-二酮）等中間體制二酮）等中間體制取氫化可的松。取氫化可的松。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 一、雙烯醇酮醋酸一、雙烯醇酮醋酸 ( 5,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-醇醇-20-酮酮-3-醋酸酯醋酸酯)的制備的制備 1.工藝原理：工藝原理：開(kāi)環(huán)酯化，氧化，水解消除開(kāi)環(huán)酯化，氧化，水解消除天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （1）加壓開(kāi)環(huán)酯化）加壓開(kāi)環(huán)酯化OOHHOOOHOHOOAcOOAcCH3CO+AcO-天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （2）氧化開(kāi)環(huán)）氧化開(kāi)環(huán) 氧

13、化開(kāi)環(huán)指氧化開(kāi)環(huán)指20雙鍵被氧化斷鏈打開(kāi)雙鍵被氧化斷鏈打開(kāi)E環(huán)，環(huán)，氧化劑是鉻酸。氧化劑是鉻酸。OAcOOAcOCOOAcO天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 OAcOOCROOHAcOOCROOAcOH2O, HOAcAcO-（3）水解）水解-1,4-消除消除在酸性質(zhì)子的作用下，在酸性質(zhì)子的作用下，C-20酮發(fā)生烯醇化，酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其恢復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生當(dāng)其恢復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。消除。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程 將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125

14、時(shí)開(kāi)啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為時(shí)開(kāi)啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.94.9105Pa，溫度為，溫度為195200 ,關(guān)掉關(guān)掉壓力閥，反應(yīng)壓力閥，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻。，反應(yīng)畢，冷卻。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度急劇上入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度急劇上升，在升，在6070 保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)20min，加熱到，加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；

15、有機(jī)萃取液減壓濃環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 3.反應(yīng)條件及影響因素：反應(yīng)條件及影響因素： 氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5 以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到到90-100 ，如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料，注，如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料，注意控制溫度。意控制溫度。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程

16、專業(yè)-顏范勇 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化- -萃取法萃取法回收套用，回收套用，收率可提高收率可提高8%8%。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 1.工藝原理工藝原理 雙烯醇酮醋酸酯經(jīng)環(huán)氧化和奧式氧化制得。雙烯醇酮醋酸酯經(jīng)環(huán)氧化和奧式氧化制得。二、二、16-17-環(huán)氧黃體酮的制備環(huán)氧黃體酮的制備天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 (1) 環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng) 雙烯醇酮醋酸酯分子中，雙烯醇酮醋酸酯分子中，16和和C-20的羰的羰基構(gòu)成一個(gè)基構(gòu)成一個(gè)，-不飽和酮的共扼體系。不飽和酮的共扼體系。

17、因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用親核環(huán)親核環(huán)氧化試劑氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化環(huán)氧化16。而分子中孤立雙鍵。而分子中孤立雙鍵 它不受堿它不受堿性雙氧水的作用。性雙氧水的作用。 ？天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 AcOOOHOOOOO OHOOHOOHOH-HOO- + H2O-O-OH+OH天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 (2) Oppenauer 氧化氧化 該反應(yīng)是將該反應(yīng)是將C-3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，物分子結(jié)構(gòu)中，C-3羥基為仲醇羥基為仲醇; Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性

18、的氧化為酮，氧化反應(yīng)能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分 。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。OHOOOOOOOH+(CH3)2CHO)3Al天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 烷氧基的交換烷氧基的交換OH(i-C2H7O)2AlO(i-C3H7O)3Al+i-C3H7OH天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 氧化氧化-陰離子轉(zhuǎn)移。陰離子轉(zhuǎn)移。 環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，

19、接受甾體陰氫的受體，接受甾體C-3上陰氫離子進(jìn)攻；上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)。整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，隨著電子的轉(zhuǎn)移，C-3上氧原子與鋁原子斷上氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C-3就形成酮基。就形成酮基。OAl(OC3H7-i)2HOOAl(OC3H7-i)2HO+天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 雙鍵位移重排。雙鍵位移重排。 C-3位上的酮基與位上的酮基與C-4位上的活潑氫烯醇化，位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，二個(gè)

20、雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端氫加在共扼體系的未端C-6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到位到C-4和和C-5之間。之間。OOHO天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 異丙醇鋁的再生異丙醇鋁的再生OAl(OC3H7-i)2OH+HO-C3H7-i(i-C3H7O)3Al+天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，攪拌下滴加入氮?dú)?，攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò)度不超過(guò)30,加畢，降溫到加畢，降溫到222，逐漸加，逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度入過(guò)氧化氫，

21、控制溫度30以下，加畢，保以下，加畢，保溫反應(yīng)溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在環(huán)氧物熔點(diǎn)在184以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)置，析出，得熔點(diǎn)184190。用焦亞硫酸中。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到和反應(yīng)液到pH78，加熱至沸，減壓回收甲醇，加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止。止。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 Oppenauer氧化：氧化：在上述溶液中加入環(huán)已酮，在上述

22、溶液中加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到，冷卻到100以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207210,收率收率75%。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 3.反應(yīng)條件及影響反應(yīng)條件及影響1)過(guò)

23、氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò)爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò)30, 否則易分解。否則易分解。2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)?；瘹涞暮亢铜h(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。制堿濃度的大小。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)

24、在無(wú)水條件下操作，氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 三、三、17-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備1.工藝原理工藝原理天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （1）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng)）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng) 環(huán)氧化合物在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)氧化合物在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的

25、背面（從環(huán)氧環(huán)的背面（面）進(jìn)攻；由于面）進(jìn)攻；由于C17位位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊懀遑?fù)離子只能上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成位上，使環(huán)氧破裂，生成16-溴溴-17 羥基的羥基的反式親核加成反式親核加成物。物。OOOOOOHBrHBr天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （2）氫解除溴）氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很），它很活潑，使活潑，使C16位上的位上的C-Br鍵斷裂，并生成鍵斷裂，并生成C-H和和HBr達(dá)到除溴的目的。達(dá)到

26、除溴的目的。在分子中還存在在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，加入，因此，加入吡啶，以保護(hù)吡啶，以保護(hù)C3位位C20位上的酮基及位上的酮基及4雙鍵雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。OOOHOOOHBrH2, Raney Ni天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程 將含量將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到的溴氫酸預(yù)冷到15加入環(huán)氧加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò)黃體酮，溫度不超過(guò)2426,加畢，反應(yīng)加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入

27、水中，靜置，過(guò)濾，再，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到16-溴溴-17-羥基黃體酮。羥基黃體酮。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，鎳，封閉反應(yīng)罐，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，的壓力下通入氫氣，于于3436滴加醋酸銨滴加醋酸銨-吡啶溶液，吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到溴。停止通入氫氣，加熱到6568保溫保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷，過(guò)濾，濾液減壓

28、濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得滌濾餅至中性，干燥得17-羥基黃體酮，羥基黃體酮，熔點(diǎn)熔點(diǎn)184，收率，收率95%。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 3.反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素1)由于環(huán)氧黃體酮由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney 鎳的活性極為重要。鎳的活性極為重要。3)反應(yīng)中生成的

29、反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反應(yīng)體系的以維持反應(yīng)體系的pH值的相對(duì)穩(wěn)定。值的相對(duì)穩(wěn)定。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣-固固-液三相反應(yīng)，必液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。

30、鎳浸入在水中備用。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 1.工藝原理工藝原理 羥基黃體酮經(jīng)羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應(yīng)，位碘代和置換二步反應(yīng)，引入乙酰氧基制得引入乙酰氧基制得4孕甾烯孕甾烯-17，21-二醇二醇-3,20-二酮醋酸酯。二酮醋酸酯。四、四、4孕甾烯孕甾烯-17,21-二醇二醇-3,20-二酮的制備二酮的制備天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （1）碘代反應(yīng)）碘代反應(yīng) 碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。C21位上的氫原子受位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在位羰基的影響而活化，在OH-離子作用下，離子作用下，氫原子易脫去并與之形成

31、水；氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣碘溶在極性溶劑氯化鈣-甲醇溶液中易被極化成甲醇溶液中易被極化成I-I-，其中，其中I向向C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成位發(fā)生親電反應(yīng)，生成17-羥基羥基-21-碘黃體酮。碘黃體酮。CH3OOHCH2-OOHCH2IOOHCaO + H2OCa(OH)2Ca2+ + 2OH-+OH-I+-I-, Ca2+CaI2天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)） 酯化反應(yīng)是酯化反應(yīng)是SN2反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向醋酸

32、根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。OCH2IOOHOCH2OAcOOHKOAc, DMF天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程 在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液的甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入量，攪拌下投入17-羥基黃體酮，待全羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0。將碘溶于。將碘溶于其余其余2/3的氯化鈣的氯化鈣-甲醇溶液中，慢慢滴入反甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫

33、度在應(yīng)罐中，保持溫度在02 ,滴畢，繼續(xù)保滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至加入預(yù)冷至-10的氯化的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為壓濃縮至干，即為17-21-碘羥基黃體酮。碘羥基黃體酮。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 加入加入DMF總量的總量的3/4，使其溶解，降溫到，使其溶解，降溫到10 左右，加入新配制的醋酸鉀液，左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐逐步升溫反應(yīng)到步升溫反應(yīng)到90 ，再保溫反應(yīng)，再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到冷卻到-10 ，過(guò)濾，

34、用水洗滌，干燥得，過(guò)濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)醋酸化合物。熔點(diǎn)226 ，收率，收率95%。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 3.反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 （1）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。化之用。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 （2）必須

35、除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困）必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。性鈣鹽而除去。（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高。溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制中反應(yīng)制備化合物備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化轉(zhuǎn)移催化天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 五、氫化可的松的制備五、氫化可的松的制備1.工藝原理工藝原理 4-孕甾烯孕甾烯-17-醇醇-21-乙酰氧基乙酰氧基-3,20-二酮

36、，二酮，得到氫化可的松的同時(shí)還得一部分得到氫化可的松的同時(shí)還得一部分-異構(gòu)體，異構(gòu)體，這些異構(gòu)體可由重結(jié)晶分出來(lái)，再轉(zhuǎn)化為醋這些異構(gòu)體可由重結(jié)晶分出來(lái)，再轉(zhuǎn)化為醋酸可的松。酸可的松。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即的松即11羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11-羥羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行分離純化，將還必須進(jìn)行分離純化，將C11羥基化合物萃羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇取到乙酸乙酯中，然后用甲醇-二氯乙烷為二氯乙烷為溶劑分離出溶劑分

37、離出 體和體和體。體。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程 將犁頭霉菌（將犁頭霉菌（Absidia orchidis)在無(wú)菌操作在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)79天，在天，在2628溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿，孢子均勻，即溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆??？稍诒鋬?chǔ)存?zhèn)溆谩Ｌ旖蚬I(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為為5.76.3,加入加入0.3%的豆油。在的豆油。在120滅菌滅菌0.5h，通入無(wú)菌空氣

38、，降溫到，通入無(wú)菌空氣，降溫到2728,接入接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值值5.56.0,投入發(fā)酵體積的投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量。合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 氧化氧化814h，再投入，再投入0.15%中間體化合物乙中間體化合物乙醇溶液，氧化醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重

39、點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至壓濃縮至適量，冷卻至010，過(guò)濾，干，過(guò)濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195以上。以上。 母液中主要組分為母液中主要組分為體。體。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 將粗品加入將粗品加入1618倍倍8%甲醇甲醇-二氯乙烷溶液二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷至液冷至0-5，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)熔點(diǎn)205。 上述分離物再加入上述分離物再加入1618倍甲醇及活性碳，倍甲醇及

40、活性碳，加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至05,過(guò)濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)過(guò)濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212222,收率收率44%。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 3.反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。 目前我國(guó)的技術(shù)水平同國(guó)際先進(jìn)水平相比目前我國(guó)的技術(shù)水平同國(guó)際先進(jìn)水平相比尚有差距。尚有差距。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 第四節(jié)第四節(jié)

41、 原輔材料的制備、綜合利用與原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理三廢治理一、原輔材料的制備一、原輔材料的制備1.薯芋皂素的制備薯芋皂素的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。（薯芋皂素）和糖部分。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，加入用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，加入2.5倍量倍量的的3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.7

42、4104Pa壓力下水解壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至后用水洗至pH67,曬干。將干燥物投入萃曬干。將干燥物投入萃取罐中，用取罐中，用7倍量汽油（沸程倍量汽油（沸程80120)反復(fù)萃反復(fù)萃取。萃取溫度控制在取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，得縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，得到薯芋皂素。到薯芋皂素。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 2.異丙醇鋁的制備異丙醇鋁的制備 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應(yīng)而制得。為加速異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應(yīng)而制得。為加速反應(yīng)進(jìn)行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更反

43、應(yīng)進(jìn)行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。高的氯代異丙醇鋁。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量）少量） 天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇 將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應(yīng)將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中，回流冷卻器的上部配制干燥裝置，罐中，回流冷卻器的上部配制干燥裝置，加熱回流開(kāi)始時(shí)，即可停止加熱，使其自加熱回流開(kāi)始時(shí)，即可停止加熱，使其自然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時(shí)，然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時(shí)，可稍加熱或補(bǔ)加一些異丙醇，直到鋁片全可稍加熱或補(bǔ)加一些異丙醇，直到鋁片全部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉儲(chǔ)存異丙醇鋁，備用。丙醇，冷卻。密閉儲(chǔ)存異丙醇鋁，備用。天津工業(yè)大學(xué)-制藥工程專業(yè)-顏范勇