目前治療糖尿病藥物有那些

1、目前治療糖尿病的藥物有哪些帳號：wj908Wj9088902211、磺脲類：磺脲類藥物主要是通過刺激胰島細(xì)胞釋放和分泌胰島素而發(fā)揮作用。因此要它發(fā)揮作用，一定要有足夠的胰島細(xì)胞。所以該藥對1型和胰腺切除所致糖尿病無效?；请孱愃幬锿瑫r還有增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體敏感性的作用。藥 名 商品名苯磺環(huán)已脲（格列苯脲Glyburide） 優(yōu)降糖甲磺吡脲（格列齊特Gliclazide）達(dá)美康、來克胰甲磺二冰脲（格列博脲Glibornuride） 克糖利吡磺環(huán)已脲（格列吡嗪Glipizide）美吡達(dá)、利糖妥、滅糖尿、優(yōu)噠靈喹磺環(huán)已脲（格列喹酮Gliquidone）糖適平、糖腎平磺脲類藥物的副作用：（1）由于

2、磺脲類藥物主要是通過刺激胰島細(xì)胞釋放和分泌胰島素而發(fā)揮作用的，因此，長期服用容易造成那些好的、正常的胰島細(xì)胞因過度超負(fù)荷工作而形成新的功能衰竭，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，進(jìn)而由2型向1型糖尿病轉(zhuǎn)變。（2）低血糖反應(yīng)：是磺脲類藥物最常見最嚴(yán)重的副作用，發(fā)生率約2%。尤其多見于肝、腎功能不全和老年病人，這類患者由于磺脲類藥物在體內(nèi)代謝與排泄緩慢，有可能在服藥期間或停藥后低血糖反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重低血糖或反復(fù)發(fā)作可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損害或致死。（3）消化系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)病例可引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。（4）皮膚過敏反應(yīng)：偶有皮膚瘙癢、紅斑、蕁麻疹、麻疹樣皮疹或丘疹、光敏性皮炎等，近年來有使用磺脲類口

3、服藥出現(xiàn)嚴(yán)重剝脫性皮炎的報道，這時應(yīng)立即停止使用此類藥物。（5）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)病人可出現(xiàn)頭痛、頭暈、嗜睡、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)、四肢震顫等。2、雙胍類：該藥物主要是一方面通過延緩葡萄糖（單糖）在腸道內(nèi)的吸收；另一方面可以增加胰島素的敏感度，促進(jìn)血糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用，特別是加速肌肉等組織對葡萄糖的無氧酵解，產(chǎn)生乳酸。如果沒有嚴(yán)重的肝、腎功能不全，影響乳酸排泄和利用；沒有心、肺疾病導(dǎo)致機體慢性缺氧，增加乳酸產(chǎn)生，乳酸是不會在體內(nèi)積聚，導(dǎo)致乳酸中毒的。藥名：（1）苯乙雙胍（別名：降糖靈，DBI）（2）二甲雙胍（別名：降糖片；商品名：迪化糖錠、美迪康、格華止、立克糖）雙胍類藥物

4、的副作用：（1）胃腸反應(yīng)：如口干苦、金屬味、厭食、惡心、腹瀉；（2）乳酸性酸中毒：這也是有些國家已明令禁止使用雙胍類藥物的原因。因此老年患者，肝、腎功能不全，心、肺疾患及缺氧患者使用時一定要慎重。（3）體重降低、消瘦：長期阻礙機體對葡萄糖的吸收，可導(dǎo)致過度消瘦。3、葡萄糖苷酶抑制劑：多糖和雙糖到單糖的消化分解，葡萄糖苷酶是必不可少的。葡萄糖苷酶是位于人體消化道（回腸壁微絨毛）上皮細(xì)胞的一種消化酶。該藥是通過對葡萄糖苷酶的活性的抑制，使多糖和雙糖到單糖的消化分解減慢，延緩了消化道對糖的吸收，從而降低了餐后血糖的升高。藥名：阿卡波糖，由德國拜耳公司生產(chǎn)，商品名：拜唐蘋（拜糖平）。副作用：主要副作用

5、是消化道反應(yīng)，如腹脹、排氣多、腹瀉等。4、胰島素敏感性增強劑類：該類藥物主要通過對胰島素受體的作用，增強肌肉和脂肪組織的胰島素的敏感性，以減少肝糖原的生成，從而達(dá)到降血糖的目的。藥名：（1）吡格列酮（Actos）商品名：艾汀、安可妥（2）羅格列酮（Rosiglitazone）商品名：文迪雅副作用：少數(shù)患者可能會出現(xiàn)輕微水 留的癥狀，表現(xiàn)為踝關(guān)節(jié)或雙下肢輕度水腫。心、肝功能不全者不宜服用此藥。5、胰島素類：由動物內(nèi)臟（豬、牛）提取的動物胰島素或由基因工程合成的人胰島素。一般國產(chǎn)的濃度為40IU / ml，進(jìn)口的濃度一般分為80IU / ml、100IU / ml二種；每瓶10ml包裝。按作用時間

6、分為：短效、中效、長效、預(yù)混等。副作用及保存要求：（1）長期肌肉注射會使注射部位皮膚萎縮、增生甚至硬結(jié)；（2）過敏反應(yīng)：個別患者注射部位會出現(xiàn)發(fā)紅、發(fā)癢、腫脹等；（3）注射后必需在規(guī)定的時間內(nèi)進(jìn)食，否則會出現(xiàn)低血糖；嚴(yán)重的低血糖是致命的；（4）過量注射或誤注到小靜脈血管內(nèi)會出現(xiàn)低血糖；（5）低溫410避光保存。糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一組由遺傳因素、環(huán)境因素及其相互作用而引起的臨床綜合征。因胰島素分泌和(或)胰島素作用的缺陷，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。臨床以高血糖為主要共同特征，久病引起多系統(tǒng)損害。不僅引起酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染等急性并發(fā)

7、癥，而且還可引起冠心病、腦血管疾病、肢端壞疽、失明、尿毒癥以及神經(jīng)病變等嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和壽命。糖尿病類型 1型糖尿病 2型糖尿病 妊娠糖尿病 特異型糖尿病 糖尿病的藥物治療（一）促進(jìn)胰島素分泌劑(促泌劑)1.磺脲類對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功能喪失或胰腺切除者無效，30%胰腺功能。 刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 K+通道阻斷劑 磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。胰外作用 增加外周組織靶細(xì)胞表面胰島素受體的數(shù)目，增強胰島素與胰島素受體結(jié)合親和力，從而改善

8、外周組織對胰島素的敏感性，加強了外周組織對葡萄糖的攝取和利用；促進(jìn)糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；減少蛋白激酶活性，抑制肝糖異生，并抑制肝糖原分解，減少肝糖輸出。v 甲苯磺丁脲 （D860）v 氯磺丙脲作用于胰島細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放.產(chǎn)生降糖作用v 格列苯脲（ 優(yōu)降糖）v 格列吡嗪（ 美必達(dá)）v 格列齊特（ 達(dá)美康）作用較第一代強，降糖作用維持時間達(dá)24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖v 格列美脲v 格列奎酮（糖適平）作用強，起效快，維持時間較短(8-10h)，低血糖可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，每日服用1次即可控制24小時血糖

9、，應(yīng)用單用飲食治療不能控制，胰島功能尚存的2型糖尿病 Ø 原發(fā)性失效 大約10的糖尿病患者在開始使用磺脲藥物治療時血糖不能控制 。Ø 繼發(fā)性失效 有些患者在初始治療時反應(yīng)良好，但經(jīng)過13年后療效減弱或消失，服用足量的磺脲類藥物后血糖仍然控制不佳。繼發(fā)性失效主要原因為細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。聯(lián)合用藥，如與雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用可以降低繼發(fā)性失效的發(fā)生率2型DM患者的細(xì)胞功能隨時間而衰減，對于臨床診斷超過10年的2型DM患者療效相對較差。由于細(xì)胞功能的逐漸衰竭，單獨使用任何一種磺脲類藥物治療都不能完全有效，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用胰島素和其他類型的口服降

10、糖藥物（包括噻唑烷二酮類，糖苷酶抑制劑和二甲雙胍）。當(dāng)細(xì)胞功能下降到胰島素分泌很少或喪失時，磺脲類藥物將不再有效，應(yīng)該停用磺脲類藥物，換用外源性胰島素治療不良反應(yīng)1.低血糖反應(yīng) 與劑量過大、飲食不配合、使用長效制劑或同時應(yīng)用增強磺脲類降糖作用的藥物有關(guān)，尤其多見于肝、腎功能不全和老年患者，格列本脲明顯。2.胃腸道反應(yīng) 常見的有惡心、嘔吐、胃痛、厭食和腹瀉，多與劑量有關(guān)，減少劑量或繼續(xù)服藥可消失。 3.其他 皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細(xì)胞減少等， 應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，并積極給予相應(yīng)治療。藥物相互作用1.血漿蛋白結(jié)合：水楊酸類、磺胺

11、類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤等。2.肝藥酶抑制劑： 如氯霉素、異煙肼等3.與噻嗪類、皮質(zhì)激素等合用使藥效降低4.肝藥酶誘導(dǎo)和抑制劑可影響本類藥物的作用，5.從腎小管分泌排泄的有機酸如丙磺舒、別嘌呤醇等可影響排泄作用。 2.非磺脲類 瑞格列奈 類似磺酰脲類，通過關(guān)閉ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。 本藥作用快而短暫，降糖作用呈劑量依賴性，促胰島素分泌作用部分通過葡萄糖介導(dǎo)，依賴于一定濃度的血漿葡萄糖水平。餐前服用0.54mg，從小劑量開始，每日3次，根據(jù)血糖逐漸調(diào)整劑量，不進(jìn)餐不服藥，用藥較靈活，又稱餐時血糖調(diào)節(jié)劑。適用于通過飲食、運動及其它藥物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、

12、老年人及腎功能不良者。應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥”。不良反應(yīng)較少。低血糖發(fā)生率較低。Ø 少數(shù)病例可出現(xiàn)低血糖，與二甲雙胍合用會增加低血糖危險，可出現(xiàn)頭痛、暫時性視覺異常、胃腸道反應(yīng)如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。Ø 可發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)，如瘙癢、發(fā)紅、蕁麻疹。Ø 腎功能不良患者慎用，營養(yǎng)不良患者應(yīng)調(diào)整劑量。藥物相互作用Ø 可增強瑞格列奈降血糖作用的藥物：單胺氧化酶抑制劑，非選擇性受體阻滯劑，ACE抑制劑，非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素。肝藥酶抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟康唑可能升高瑞格列奈血漿水平。Ø 可

13、減弱瑞格列奈降血糖作用的藥物：口服避孕藥，噻嗪類藥，皮質(zhì)激素，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。肝藥酶誘導(dǎo)劑如利福平或苯妥英可降低瑞格列奈片血漿水平。（二）雙胍類對正常人無效，對胰島功能無要求1. 抑制葡萄糖在小腸的吸收；2. 加強葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肌肉無氧酵解；3. 抑制胰高血糖素的釋放；4. 抑制糖異生；5. 提高靶組織對胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用；6. 降低血漿LDL和VLDL的水平（三）-葡萄糖苷酶抑制劑Ø 競爭性抑制小腸上皮刷狀緣-葡萄糖苷酶，防止1，4糖苷鍵水解，使多糖（淀粉）、雙糖（蔗糖、麥芽糖）的水解產(chǎn)生葡萄糖的速度減慢，血糖峰值降低，因而主要降低餐后血糖

14、。不刺激胰島素分泌，可緩解高胰島素血癥。Ø 主要用于2型DM患者：可作為一線藥物，單獨應(yīng)用或與促胰島素分泌劑、雙胍類、胰島素增敏劑中的兩種、或三種藥聯(lián)合使用，也可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。尤其適用于餐后高血糖者；不單獨用于1型DM，但可與胰島素聯(lián)用，減少胰島素用量。Ø 常用阿卡波糖和伏格列波糖。從小劑量開始，逐漸增加劑量，應(yīng)在進(jìn)餐時隨第一口主食一起嚼碎后服用。輕、中度型糖尿病，尤適用于肥胖病人。 可單用或合用。也可與胰島素或磺酰脲類合用于中、重度病人，以增強療效，減少胰島素用量。常用藥物為二甲雙胍，口服從小量開始，逐漸增加劑量，餐間或餐后服用可減少胃腸道反應(yīng)。藥物相互作用或注意事項

15、Ø 常見的不良作用為胃腸反應(yīng)，如腹脹、腹瀉、腹鳴、排氣增多等，少數(shù)患者有腹痛。Ø 單用本藥不產(chǎn)生低血糖，但如與磺脲類、胰島素合用時仍可發(fā)生低血糖，且一旦發(fā)生，應(yīng)直接應(yīng)用葡萄糖處理，進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效。Ø 受體阻滯劑、水楊酸制劑、單胺氧化酶抑制劑、貝特類降脂藥、華法令、抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品可降低其作用。腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素能降低該類藥物的降糖作用。（四）胰島素增敏劑噻唑烷二酮 類主要有： 曲格列酮 羅格列酮 吡格列酮 作用：Ø 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的高度選擇性及強有力的激動劑。Ø PPAR被

16、激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄。Ø 加強胰島素所導(dǎo)致的葡萄糖轉(zhuǎn)運子（GLUT）向細(xì)胞運轉(zhuǎn)，促使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，增加胰島素的敏感性及減輕胰島素抵抗。由于不刺激胰島素分泌，故可改善胰島細(xì)胞功能；還可增加肝糖原合成酶的活性，減少肝內(nèi)糖異生；降低血漿甘油三酯、游離脂肪酸，增高高密度脂蛋白膽固醇水平；減少尿白蛋白排泄。 用于：2型DM，伴高胰島素血癥或胰島素抵抗明顯時尤為適用，單獨或與促胰島素分泌劑、雙胍類、胰島素合用均可增效。下列情況下應(yīng)注意： 肝功能不全：轉(zhuǎn)氨酶大于正常高限的22.5倍者應(yīng)禁用，介于正常與2.5倍之間者須查明原因，有肝病臨床癥狀者不用，無癥狀者在密切觀察

17、下慎用。 輕度貧血及水腫，有心功能不全者，根據(jù)情況慎用或禁用。不良反應(yīng)：Ø 肝功損害，用藥前必須查肝功能，用藥第一年每2月查肝功能，以后亦應(yīng)定期復(fù)查，如ALT大于正常上限的2.5倍即停藥，僅輕度升高應(yīng)密切觀察。Ø 液體潴留：可發(fā)生輕度至中度皮膚水腫，特別是伴有心力衰竭和應(yīng)用胰島素的患者。而血液稀釋可引起血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低、血漿脂質(zhì)譜的改變。Ø 體重增加： PPAR激活后，刺激前脂細(xì)胞分化為脂細(xì)胞，體脂增加。Ø 低血糖：較少引起低血糖，與其他降糖藥合用可出現(xiàn)低血糖。Ø 其他：消化道癥狀如腹瀉，全身反應(yīng)有頭暈、頭痛等。與雌二醇和炔諾酮的口

18、服避孕藥同時服用，會降低血漿中后兩種藥物的濃度達(dá)30%，從而導(dǎo)致避孕失敗，因此與口服避孕藥同服的患者應(yīng)謹(jǐn)慎。 （五）胰島素小分子蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基組成A、B兩個肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來降低血糖 促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，減少來源增加去路（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體轉(zhuǎn)運葡萄糖入細(xì)胞內(nèi)；（2）促進(jìn)肝臟等的氧化和酵解；（3）促進(jìn)肝、肌肉等的糖原合成；（4）促進(jìn)轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸；（5）抑制糖異生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮質(zhì)激素的作用。胰島素的分類 按來源豬胰島素、牛胰島素（由豬、牛的胰臟提?。┤艘葝u素（基因工程技術(shù)生產(chǎn)）胰島素類似物按純

19、度 普通胰島素單峰胰島素單組分胰島素按作用時間超短效短效中效和長效胰島素Ø 超短效胰島素 為重組人胰島素類似物，賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）和門冬胰島素 (諾和銳)，能模擬人體生理分泌的胰島素作用模式，低血糖發(fā)生率低，無免疫源性。皮下注射后可隨即進(jìn)餐，應(yīng)用更方便。 Ø 短效胰島素（正規(guī)胰島素） 常用的制劑有普通豬胰島素；基因重組人胰島素有諾和靈R、優(yōu)泌林R及甘舒霖R。作用強而快，持續(xù)時間短，可供皮下、肌肉、靜脈注射，皮下注射后30分鐘起作用，主要控制餐后高血糖。 Ø 中效胰島素 常用制劑有低精魚精蛋白鋅胰島素，諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N?？蓡斡没蚺c短效胰島素混合注射，只

20、能皮下或肌肉注射，不可用于靜脈點滴。起效時間和作用時間較短效長，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后為主。Ø 預(yù)混胰島素 短效/中效可為30/70或50/50。可每日早、晚餐前2次注射，根據(jù)早餐后、午餐后的血糖來決定早餐前胰島素用量，根據(jù)晚餐后及次日凌晨血糖來決定晚餐前胰島素用量；對需每日3次注射胰島素的病人，為使次晨血糖達(dá)良好控制，早、午餐用短效胰島素，晚餐前也可選用預(yù)混胰島素。Ø 長效胰島素 如魚精蛋白鋅胰島素、特慢胰島素懸液，單獨或與短效混合皮下注射， 主要提供基礎(chǔ)水平胰島素。甘精胰島素其制劑為清澈溶液，皮下注射后，在24小時內(nèi)不斷被吸收入血，不產(chǎn)生血漿峰濃度值，有效作用

21、呈平坦直線，比傳統(tǒng)胰島素制劑如低精蛋白鋅胰島素更加貼近正?；A(chǔ)的人胰島素，而且夜間發(fā)生低血糖的概率較低。生理狀態(tài)胰島素分泌：- 基礎(chǔ)胰島素分泌 保證肝糖穩(wěn)定輸出和使基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖（空腹血糖）維持在正常水平的主要調(diào)節(jié)因素，“小量”和“持續(xù)穩(wěn)定”是基礎(chǔ)胰島素分泌的兩大特點。- 負(fù)荷后胰島素分泌 促進(jìn)餐后葡萄糖的利用和儲存，抑制肝糖輸出，維持餐后血糖在正常范圍內(nèi)波動。 治療原則 糖尿病的胰島素治療應(yīng)在一般治療和飲食治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。Ø 強調(diào)更加精細(xì)、更加符合胰島素的生理分泌模式；Ø 主張早期應(yīng)用胰島素；Ø 主張個體化應(yīng)用。盡可能地模擬生理胰島素分泌規(guī)律，并監(jiān)

22、測病情，按治療反應(yīng)和需要合理設(shè)計和調(diào)整胰島素方案及用量。Ø 超短效、短效胰島素主要用于補充負(fù)荷后胰島素，以超短效更為合理。Ø 中效、長效胰島素主要用于基礎(chǔ)胰島素的補充，以長效胰島素類似物（如甘精胰島素）更為合理。 使用方法Ø 皮下注射胰島素治療 采用胰島素注射器或胰島素筆皮下注射胰島素，是目前最常用的胰島素應(yīng)用方法。Ø 持續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵治療） 胰島素泵可模擬胰島素的基礎(chǔ)量和進(jìn)餐時脈沖式釋放，可通過計算機程序的調(diào)整來控制。Ø 小劑量胰島素靜脈滴注療法 主要用于治療糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷及乳酸酸中毒患者。對于不能進(jìn)食的患者（

23、如手術(shù)后）也可采用短效胰島素加入適當(dāng)比例葡萄糖、氯化鉀（GIK液）靜脈滴注，以補充熱量、減少蛋白和脂肪分解。胰島素抗藥性：極少數(shù)糖尿病患者，在無酮癥酸中毒及感染等拮抗胰島素因素存在的情況下，每日胰島素用量達(dá)到或超過200單位（持續(xù)48小時以上）才能使血糖得到比較好的控制，稱胰島素抗藥性。處理原則： 增加胰島素用量，每次加量可較大，加量速度可較快，必要時靜脈滴注； 換用抗原性較小的人胰島素，或使用不易產(chǎn)生抗體的單組分胰島素； 改用或加用口服降糖藥，如二甲雙胍或阿卡波糖等類藥物，增強身體對胰島素的敏感性； 使用糖皮質(zhì)激素，如潑尼松每日4080mg，但這類藥物本身有升高血糖的作用，宜在血糖監(jiān)護(hù)下短期使用。由于抗體可與胰島素或其受體分離，血中游離胰島素驟增，抗藥性突然消失而發(fā)生嚴(yán)重的低血糖，因此必須嚴(yán)密觀察病情。不良反應(yīng)： 低血糖，常見。與劑量過大和（或）飲食失調(diào)有關(guān)，多見于1型DM尤其是強化治療的患者。 局部刺激：要注意更換注射部位。 過敏反應(yīng)如蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、急性肺水腫等，偶有過敏性休克。較輕者給予抗過敏藥物，較重者改用其他制劑或口服降糖藥，必須使用胰島素者，可行胰島素脫敏治療。 胰島素性水腫：由于血糖下降過快而組織相對高滲，低鈉血癥，注射胰島素后尿量減少后鈉水潴留，可出現(xiàn)面部，