2022年免疫檢查點抑制劑行業(yè)現(xiàn)狀分析

1、 2022 年免疫檢查點抑制劑行業(yè)現(xiàn)狀分析 目錄2022 年免疫檢查點抑制劑行業(yè)現(xiàn)狀分析 . 1一、定義. 3二、產(chǎn)業(yè)鏈. 3三、行業(yè)發(fā)展歷程 . 5四、行業(yè)主要政策匯總 . 7五、行業(yè)發(fā)展環(huán)境 . 10六、行業(yè)驅動因素 . 12七、行業(yè)痛點. 17八、行業(yè)發(fā)展建議 . 19九、行業(yè)發(fā)展趨勢 . 20十、行競爭格局 . 21十一、 行業(yè)代表企業(yè) . 22代表企業(yè) 1. 22代表企業(yè) 2. 23 一、定義免疫檢查點療法是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節(jié) T 細胞活性從而提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子，可以調節(jié)免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞

2、，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節(jié) T 細胞活性從而提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。T 細胞平時處于免疫監(jiān)視狀態(tài)，僅在受到活化時才能發(fā)揮作用。T 細胞的完全活化依靠“雙信號”系統(tǒng)調控:（1）第一種信號來自 TCR（T 細胞受體）與抗原肽-MHC（主要組織相容性復合體）復合物的特異性結合，即 T 細胞對抗原識別；（2）第二種信號來自協(xié)同刺激分子，即抗原遞呈細胞（APC）表達的協(xié)同刺激分子與 T 細胞表面的相應受體或配體相互作用介導的信號，如 CD28/B7 是重要的正性共刺激分子（PositiveCostimu

3、latoryMolecule）。二、產(chǎn)業(yè)鏈中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分為三個環(huán)節(jié)。產(chǎn)業(yè)鏈上游參與主體為免疫檢查點抑制劑原材料供應商，主要包括免 疫檢查點抑制劑原料藥供應商和 CRO 技術服務提供商。產(chǎn)業(yè)鏈中游參與主體是免疫檢查點抑制劑生產(chǎn)商，主要分為外資生產(chǎn)企業(yè)和本土生產(chǎn)企業(yè)。中國免疫檢查點抑制劑產(chǎn)業(yè)鏈下游場景主要集中在全國各級醫(yī)療機構。未來隨著國家對免疫檢查點抑制劑治療技術的重視和推廣，DTP 藥房可能成為新興下游場所。1 產(chǎn)業(yè)鏈上游：病毒過濾器、培養(yǎng)基干粉、臨床試驗運行、數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈上游參與主體為免疫檢查點抑制生產(chǎn)所需材料和技術的供應商，主要可區(qū)分為免疫檢

4、查點原材料供應商和 CRO 技術服務提供商。原材料提供商主要提供免疫檢查點抑制劑生產(chǎn)所需的各類原料，包括培養(yǎng)基、凍干粉、病毒過濾器等，單個項目的采購金額約為 10-50萬元，占項目研發(fā)支出比重約 5-10%。CRO 技術服務提供商主要為免疫檢查點抑制劑等生產(chǎn)提供設計規(guī)劃服務、技術服務等，包括產(chǎn)品設計規(guī)劃、臨床試驗運行、數(shù)據(jù)統(tǒng)一管理等。單個項目的花費約為 100-300 萬元，占整體項目支出的20-30%。2 產(chǎn)業(yè)鏈中游：外資研發(fā)企業(yè)、本土研發(fā)企業(yè) 免疫檢查點抑制劑產(chǎn)業(yè)鏈中游主體為生產(chǎn)免疫檢查點抑制劑藥物的醫(yī)藥企業(yè)。醫(yī)藥企業(yè)除了依靠藥物的療效獲取市場份額外，其生產(chǎn)的醫(yī)藥價格水品和醫(yī)藥銷售能力也是

5、決定企業(yè)能否搶占市場份額的重要決定因素。當前中國免疫檢查點抑制劑市場仍以外資企業(yè)百時美施貴寶生產(chǎn)的 Opdivo 和MSD 生產(chǎn)的 Keytruda 為主導。中國本土醫(yī)藥企業(yè)君實生物、恒瑞醫(yī)藥等逐步趕超。未來，恒瑞醫(yī)藥或將憑借其廣泛分布的醫(yī)藥網(wǎng)絡鞏固其行業(yè)龍頭地位。3 產(chǎn)業(yè)鏈下游：臨床試驗、多種疾病治療、DTP 藥房中國免疫檢查點抑制劑產(chǎn)業(yè)鏈下游主要場所集中在實施免疫檢查點抑制劑治療和臨床試驗的各級醫(yī)療機構。由于免疫檢查點抑制劑行業(yè)仍處于發(fā)展階段，下游市場主要以免疫檢查點抑制劑的適應癥為維度劃分。當前中國已上市免疫檢查點抑制劑適應癥的市場空間主要集中在胃癌（30.5%）、非小細胞肺癌（28.0

6、%）和食管癌（21.5%）。三、行業(yè)發(fā)展歷程近二十年來，腫瘤治療領域突飛猛進，從傳統(tǒng)的手術、放射治療和化療，發(fā)展到分子靶向藥物和最近幾年的免疫療法。 化療藥物、靶向藥物和免疫療法成為應用最廣的腫瘤治療藥物類型，使腫瘤治療近年來取得重大進展。1.手術治療作為最初的腫瘤治療方式，手術治療能夠用于一部分惡性實體瘤，然而卻無法應用于轉移性惡性腫瘤和血液癌癥，且手術切除給病人造成較大身體創(chuàng)傷，亦存在術后復發(fā)問題。2.化療藥物及放射治療化療藥物及放射治療帶來了癌癥療法的第一次變革，它們的出現(xiàn)為更多的癌癥適應癥帶來了可及的療法?；熕幬锏牡湫妥饔脵C制是干擾細胞周期，延緩或徹底阻止腫瘤細胞生長?；熕幬锸且环N

7、系統(tǒng)性腫瘤治療藥物，雖然目前仍廣泛用于各種腫瘤，但其副作用嚴重，在晚期癌癥治療方案選擇時由于病人身體狀況較差，難以承受嚴重副作用而受限。放射性療法則是利用高強度的射線定點殺傷腫瘤，其治療手段僅限于實體腫瘤，且對已發(fā)生轉移的腫瘤治療效果有限。3.靶向治療藥物自 2000 年初以來，靶向治療藥物（如小分子藥物和單抗）的開發(fā)取得巨大突破，極大地改變腫瘤治療選擇。靶向藥物往往通過干擾或阻斷促進腫瘤生長和轉移的特定細胞內信 號通路抑制腫瘤細胞生長或干擾腫瘤生長的微環(huán)境。細胞免疫治療隨著對機體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療新靶點的深入了解和認識，細胞免疫治療已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段，

8、并顯示出良好的應用前景。腫瘤免疫治療主要分為主動和被動兩種方式，主動免疫治療是利用患者自身腫瘤抗原激活針對腫瘤的直接免疫效應，被動免疫治療主要激活非特異性免疫，包括生物活性因子、單克隆抗體等。四、行業(yè)主要政策匯總1.國務院：關于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化2.國務院辦公廳：關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見臨床試驗管理，加大臨床資源供給。臨床機構過實行備案制管理，離床試驗研究折紙、臨床醫(yī)生在職務晉升方面一視同 仁，鼓勵創(chuàng)新，加強專利保護。完善和落實藥品試驗數(shù)據(jù)保護制度，鼓勵優(yōu)質仿制藥發(fā)展，加速新藥臨床推廣，加強監(jiān)管，提升違規(guī)成本3.

9、醫(yī)保局：47 城市藥品集中采購文件對試點城市組織藥品集中競價采購，對創(chuàng)新藥給予一定適應期4.行業(yè)主要政策匯總5.2019 年國家醫(yī)保藥品目錄調整工作方案調整制定了國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄。其中，信達生物與禮來公司共同開發(fā)的創(chuàng)新藥物達伯舒(信迪利單抗注射液)被列入新版國家醫(yī)保目錄乙類范圍，價格降低 63.7%，大幅減輕患者負擔6.“健康中國 2030”規(guī)劃綱要提出促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，加強醫(yī)藥技術創(chuàng)新，提升產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平，大力發(fā)展生物藥、高性能醫(yī)療器械等，推動重大藥物產(chǎn)業(yè)化，加快醫(yī)療器械轉型升級，提高具有自主知識產(chǎn)權的 醫(yī)學診療設備、醫(yī)用材料的國際競爭力；推動健康科技創(chuàng)新，推進醫(yī)學

10、科技進步，發(fā)展醫(yī)學前沿技術，加強關鍵技術突破，重點部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、醫(yī)療器械國產(chǎn)化等任務，顯著增強重大疾病防治和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的科技支撐能力7.“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項規(guī)劃提出在新藥創(chuàng)制領域，藥物大品種改造研究成效顯著，新藥創(chuàng)制關鍵技術體系不斷完善；繼續(xù)實施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，研制完成 30 個左右創(chuàng)新性強、防治重大疾病、市場前景好、擁有自主知識產(chǎn)權的新藥；針對重大疾病防治或突發(fā)疫情等用藥需求，研制完成 20-30 個臨床急需和具有市場潛力的重大品種，并切實解決產(chǎn)業(yè)化技術瓶頸問題8.戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品和服務指導目錄根據(jù)該新版目錄，化學藥品與原料藥制造下的治療肺癌、肝癌等我國

11、高發(fā)腫瘤疾病的毒副作用小、臨床療效高的靶向、高選擇性抗腫瘤藥入選 五、行業(yè)發(fā)展環(huán)境1.經(jīng)濟環(huán)境鑒于發(fā)展中國家的國情，在巨大的人口背景下，中國政府在醫(yī)療上的投入比例低于世界上的多數(shù)國家。由于政府投入不足，醫(yī)療的高開銷最終都會轉移給個人、社會和醫(yī)療機構。盡管不同癌種患者的經(jīng)濟負擔有所差異，然而相對于其家庭年均收入而言，患病所帶來的經(jīng)濟負擔都極為沉重。2.社會環(huán)境我國惡性腫瘤患者人數(shù)多，發(fā)病、死亡數(shù)持續(xù)上升，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過 2200 億元人民幣。我國癌癥患者人數(shù)從 2014 年的 384.4 萬人增加到 2018 年 428.5 萬人，預期到 2024 年將增加到 498.6 萬人。

12、在各類高發(fā)病率的癌種中，肺癌、肝細胞癌、胃癌、結直腸 癌、乳腺癌為我國發(fā)病率居前五的癌種。其中，我國腫瘤患者最多的癌種是肺癌，新發(fā)病例超過 80 萬人/年；其次為胃癌、結直腸癌和肝細胞癌，每個癌種新發(fā)病例均超過 40 萬人/年；乳腺癌新發(fā)病例約 30 萬人/年。近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)有關數(shù)據(jù)顯示，我國居民惡性腫瘤死亡率比 70 年代中期增加了 83.1%。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平提高，飲食結構改變以及人口老齡化、城市化，我國的疾病譜和死亡譜發(fā)生顯著變化，慢性非傳染性疾病已經(jīng)成為導致死亡的主要原因。其中，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已經(jīng)成為嚴重危害人類生命健康

13、、制約社會經(jīng)濟發(fā)展的一大類疾病。因此，提高大眾健康意識，科學普及惡性腫瘤即癌癥的相關知識，提高惡性腫瘤的治療和預防水平，控制腫瘤向惡性發(fā)展尤為重要，使百姓不再談癌色變。預計到 2020 年，全球腫瘤花費將超過 1500 億美元，抗腫瘤藥將占有醫(yī)療消費 11%的市場，靶向抗癌藥將會是抗癌新藥的主角。 六、行業(yè)驅動因素1.政策支持中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)發(fā)展加速，中國生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展、行業(yè)推廣、市場監(jiān)督等重要環(huán)節(jié)的宏觀政策環(huán)境日趨完善2.多種產(chǎn)品長期銷售表現(xiàn)優(yōu)異免疫檢查點抑制劑銷售情況優(yōu)異，這既是免疫檢查點抑制劑穩(wěn)步發(fā)展的重要信號，也是再次推動免疫檢查點抑制劑行業(yè)穩(wěn)步發(fā)展的重要因素。（1）20

14、18 年全球藥物銷售額排行中，Opdivo和Keytruda兩類免疫檢查點抑制劑藥物分別以第二和第四列榜，免疫檢查點抑制劑作為新興生物醫(yī)藥目前已獲得 市場的接受和認可，為未來行業(yè)發(fā)展鋪平道路；（2）免疫檢查點抑制劑的銷售額實現(xiàn)多類藥物長期持續(xù)增長，預計未來增長仍將持續(xù)，行業(yè)仍有發(fā)展空間。3.療效顯著推動市場擴容藥物療效是其銷量增長的核心推動力。（1）免疫檢查點抑制劑在多個癌癥疾病領域治療效果顯著，是中國免疫檢查點抑制劑市場得以不斷發(fā)展的重要原因。以 Opdivo 為例，Opdivo在治療黑色素瘤方面客觀有效率高達 40%，同時，在聯(lián)合治療方面，其客觀有效率更高于單獨治療；（2）治療療效獲批試用

15、拉動銷售額增長:Keytruda 的銷售情況為例，2017 年 Keytruda 獲批用于 NSCLC一線治療，推動 Keytruda 銷售額度首次超越 Opdivo。4.由于患者的需求較大5.納入醫(yī)保目錄免疫檢查點抑制劑增多、疾病領域治療獲批以及雙抗類藥物的推動，我國免疫檢查點抑制劑行業(yè)銷售額不斷上漲，2015-2019 年復合增長率為 30.83%。2019 年我國免疫檢查點抑制劑行業(yè)銷售額為 249 億元，同比上漲 30.85%;預計 2020 年免疫檢查點抑制劑銷售額將突破 360 億元。 6 .傳統(tǒng)的癌癥治療方法有手術、化療和放療。根據(jù)不同的癌種、病理分型及疾病進展程度，可以選擇不同

16、的治療方法。隨著分子生物學技術的發(fā)展，對癌癥發(fā)病機理有了越來越多的了解，發(fā)現(xiàn)了越來越多的分子標志物，進而誕生了新的治療方法-靶向治療。但是由于靶向治療是建立在分子標志物陽性結果基礎上的治療方法，很多癌癥患者由于分子標志物結果陰性，并不能從這種方法中獲益，以非小細胞肺癌為例，約有 50%的患者不含任何已知的分子靶點。此外，對于靶向治療起效的患者，最終毫不例外地發(fā)生了耐藥。因此需要新的治療方法。免疫系統(tǒng)是人類對抗疾病最強大的武器。一直以來科學家們試圖利用免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞，消滅癌癥，在研究的過程中也誕生了諸多的治療方法。其中以免疫檢查點抑制劑最為成功，此方法正在臨床上廣泛應用，未來將造福更多患者

17、。下面就免疫檢查點抑制劑做一個詳細的介紹。免疫檢查點抑制劑由于制作相對簡單，普適性很強，很早就受到了科學家的關注。截止到現(xiàn)在國內已經(jīng)有 7 種藥物上市?？梢灾委煹陌┌Y種類包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等等。理論上來說，只要癌細胞表面有 PDL1這類蛋白，免疫檢查點抑制劑就會有療效。它的價格也比較 低，第一款上市的伊匹單抗（ Ipilimumab）一個療程現(xiàn)在大概需要二三十萬人民幣，大概只是 T 細胞改造療法價格的十分之一。7.2015 年2017 年期間，中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)處于早期起步階段，沒有經(jīng) CFDA 獲批的免疫檢查點抑制劑上市，但基于龐大的患者需求，市場內仍有部分

18、藥物流通。2018 年，NMPA 出臺政策加快藥物審批，同年獲批的免疫檢查點抑制劑共 4 項，市場規(guī)模急速擴張，達到 190.3 億元人民幣。隨著納入醫(yī)保目錄的免疫檢查點抑制劑不斷增多、疾病領域治療獲批和雙抗類藥物的推動，中國免疫檢查點抑制劑市場規(guī)模將高速增長，并預計在 2024 年達到 1651.3 億元人民幣規(guī)模。8.從我國已上市免疫檢查點抑制劑適應癥市場占比來看，胃癌占比最多，達三成以上；其次是非小細胞肺癌，占比近三成；尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤占比均較少，不足一成。目前，已獲 FDA/NMPA 批準上市的免疫檢查點抑制劑藥品共有九個，其中 PD-1 抑制劑是獲批上市種類最多的藥

19、物，有 5 個；其次是 DP-L1 抑制劑，有三個；CTLA-4 抑制劑獲批上市種類最少，僅有 1 個。 9.免疫檢查點抑制劑已成腫瘤最吸金的領域之一自從上世紀 50 年代后期出現(xiàn)免疫監(jiān)視學說注 1，免疫檢查點抑制劑逐漸成為抗腫瘤領域新的治療熱點，已經(jīng)在包括NSCLC、黑色素瘤、腎細胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出了臨床有效性，目前 FDA 已批準七款免疫檢查點抑制劑用于數(shù)十種適應癥的治療。10.腫瘤 PD-L1 表達水平多種腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，PD-L1 高表達腫瘤患者對抗PD-1/PD-L1 軸治療反應更好。一項研究分析了多項臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，15 種實體瘤對抗 PD-1 治

20、療的平均反應率為 29%，在PD-L1 陽性腫瘤中平均反應率提高至 48%，而 PD-L1 陰性腫瘤中僅為 15%。但在結直腸癌中，并未觀察到 PD-L1 表達水平和 CPIs 療效之間存在明確的相關性，所以目前指南僅推薦 將 MMR 狀態(tài)作為接受 CPIs 治療的療效預測標志物。未來，采用 PD-L1 表達水平和其他免疫相關指標聯(lián)合預測抗 PD-1 治療的療效可能是一個方向。七、行業(yè)痛點1.IO 相關不良事件IO 治療通常會產(chǎn)生與傳統(tǒng)腫瘤治療方法不同的副作用，包括持續(xù)時間和嚴重程度。盡管根據(jù) IO 的類別不同，免疫相關的不良事件有所不同，但 ICI 具有共同的特征。首先，ICI 免疫 不良反

21、應傾向于特定器官，而不是同時涉及患者的多個器官。第二，藥物毒性反應的發(fā)作會延遲。第三，ICI 毒性與劑量無關，因此，降低藥物劑量并不能阻止其再次發(fā)生。因此，免疫毒性會造成需要患者不能再繼續(xù)治療。在輔助治療中，ICI相關的不良事件是最具有挑戰(zhàn)性的，因為遲發(fā)的不良事件，有時可能會對器官造成永久性的損害。2.IO 研究出現(xiàn)減速現(xiàn)象在 5166 個 IO 研究中，有66是 T 細胞調控相關，這些研究僅代表了全部藥物開發(fā)的 6%。這些數(shù)據(jù)表明該領域臨床轉化出現(xiàn)飽和，而且藥物研發(fā)轉化呈現(xiàn)低風險投資策略。在過去四年中，少數(shù)藥物臨床試驗出現(xiàn)扎推現(xiàn)象，關于 PD-1/PD-L1的臨床試驗數(shù)量已增加了 20 倍。

22、但是，這與患者招募率并不匹配，據(jù)報道，同期 PD-1/PD-L1 試驗中患者入選率下降了70。從總體上分析，IO 藥物存在飽和扎推:在臨床試驗中，新型 IO 作用機制的藥物所占比例相對較少，新藥批準速度減慢，針對特定腫瘤適應癥和靶標的研發(fā)飽和。3.抗腫瘤效果判定盡管 ICI 可以用于治療腫瘤，但是仍大多數(shù)患者無法從這些治療中受益。當患者出現(xiàn)假進展（pseudoprogresssionPP）或 過度發(fā)展（hyperprogressionHP）時，醫(yī)生很難判斷患者是否是因為 IO 藥物產(chǎn)生的影響，這與常規(guī)腫瘤治療所觀察到的模式完全不同。八、行業(yè)發(fā)展建議1.2.3. 九、行業(yè)發(fā)展趨勢1.市場需求或將

23、呈現(xiàn)爆發(fā)式增長： 在近幾年我國政府大力支持，以及國內藥物研發(fā)生產(chǎn)技術的提升，近幾年不斷有免疫檢查點抑制劑獲批上市，打破外企壟斷。當前免疫檢查點抑制劑行業(yè)尚處于發(fā)展初期階段，由于產(chǎn)品價格相對昂貴，因此市場規(guī)模較小。未來隨著本土免疫檢查點抑制劑被列入醫(yī)保，其市場需求或將呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，行業(yè)未來發(fā)展前景較好。2.免疫檢查點抑制劑仍將主導腫瘤免疫藥物市場： CAR-T 細胞 治 療 因 其 具 有 治 愈 腫 瘤 的 潛 力 而 被 寄 予 厚 望 。 據(jù)GlobalData 公司最新報告，近期在 CAR-T 細胞治療相關的過繼 T 細胞免疫治療領域內，取得了許多激動人心的成績。事實上，2016 年

24、2 月的一項初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在 7 名接受CAR-T 細胞治療的患者中，有 6 名患者取得了完全緩解。3.雙抗藥物研究加速雙特異性抗體藥物是免疫檢查點抑制劑的另一種藥產(chǎn)品。雙特異性抗體藥物研發(fā)加速，是中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)發(fā)展的重要趨勢之一。參考國外已上市雙抗藥物持續(xù)上升的銷售收入，預計未來隨著中國雙抗藥物研發(fā)穩(wěn)步發(fā)展，中國雙 抗藥物市場將逐步擴張。4.單抗治療領域更多樣單克隆抗體藥物是中國免疫檢查點抑制劑行業(yè)的主流藥物，但由于中國單克隆抗體藥物的研發(fā)起步較晚，技術積累尚不成熟，占全球市場比例較小，預計 2024 年中國單抗藥物占全球市場比例將達到 11%。中國單抗藥物領域市場潛力不可小覷十、行競爭格局從市場競爭方面來看，我國免疫檢查點抑制劑行業(yè)起步較晚，當前處于早期發(fā)展階段，但受政策的支持以及近幾年我國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展影響，在 2018 年我國免疫治療產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，4 款 PD-1 抗體藥相繼獲批上市，打破外企壟斷的局面。隨著國產(chǎn) PD-1 抗體藥的上市，