青蒿素合成進(jìn)展剖析

1、工作匯報(bào)工作匯報(bào)n匯匯 報(bào)報(bào) 人：人： 吳壽遠(yuǎn)吳壽遠(yuǎn)n指導(dǎo)老師：指導(dǎo)老師： 宋小平宋小平 教授教授n 付艷輝付艷輝 副教授副教授 n時(shí)時(shí) 間：間： 2015.12.1611.20-12.16的的工作情況工作情況目目 錄錄11.20-12.16的的工作總結(jié)工作總結(jié)123文獻(xiàn)閱讀文獻(xiàn)閱讀12.16-1.16的的工作計(jì)劃工作計(jì)劃11.20-12.16工作總結(jié)工作總結(jié)1 1、11.20-12.111.20-12.1繼續(xù)對(duì)繼續(xù)對(duì)V-12-11V-12-11組分進(jìn)行細(xì)分組分進(jìn)行細(xì)分（1414）2 2、12.2-12.1612.2-12.16對(duì)對(duì)V-14V-14組分進(jìn)行細(xì)分（組分進(jìn)行細(xì)分（4-64-6）12

2、.16-1.1612.16-1.16的的工作計(jì)劃工作計(jì)劃1 1、12.16-1.112.16-1.1繼續(xù)對(duì)繼續(xù)對(duì)V-12-11V-12-11組分進(jìn)行細(xì)分組分進(jìn)行細(xì)分（4-64-6）2 2、1.1-1.161.1-1.16對(duì)對(duì)V-14V-14組分進(jìn)行細(xì)分（組分進(jìn)行細(xì)分（4-64-6）有機(jī)化學(xué)前沿與發(fā)展有機(jī)化學(xué)前沿與發(fā)展青蒿素的合成進(jìn)展青蒿素簡介青蒿素簡介青蒿素（Arteannuin）青蒿（Artemisiaannua）是一種菊科植物，長久以來以其退燒的能力而聞名。因?yàn)楝F(xiàn)階段瘧疾寄生蟲對(duì)大多數(shù)抗瘧疾藥物都產(chǎn)生了抵抗力，青蒿素以及青蒿的其它幾種衍生物最近很受歡迎。青蒿藥物，是抗擊瘧疾的關(guān)鍵，青蒿類藥

3、物是中國人自主研發(fā)的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)藥，其原料是我國西南山區(qū)的青蒿草中提取的青蒿素。我國研發(fā)的青蒿類藥物在治療瘧疾等疾病中效果顯著，當(dāng)前已經(jīng)成為國際抗瘧(瘧疾)首選藥異名：異名：黃花蒿素，Artemisinin,Qinghaosu化化學(xué)名：學(xué)名：3,12-Epoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one,octahydro-3,6,9-trimethyl-,3R-(3,5,6,8,9,12,12R*)-藥物歷史青蒿素的發(fā)展歷經(jīng)曲折，1967年5月23日，周恩來總理親自部署“研制抗瘧新藥”計(jì)劃。1973年軍科院正式從青蒿草里提煉出了抗瘧疾

4、的有效單體青蒿素，并將青蒿素的分子結(jié)構(gòu)很清晰地解析出來。1983年，倫敦舉行了世界植物藥論壇，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的李國橋教授在論壇上發(fā)表的關(guān)于青蒿素的研究報(bào)告，第一次引起了牛津大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注。20世紀(jì)90年代，越南的瘧疾高發(fā)期間，青蒿素成功地使當(dāng)?shù)厮烙诏懠驳娜藬?shù)比往年減少了97。藥物從20世紀(jì)70年代末問世至今，已經(jīng)挽救了全球一千萬人次的生命。而近年來，由于非洲等地的瘧疾患者對(duì)喹嚀類藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治愈率持續(xù)下降，每年因此造成百余萬人死亡。而國際醫(yī)學(xué)界的研究表明，從中國青蒿草中提取青蒿素制成的青蒿類藥物，可以有效解決傳統(tǒng)抗瘧藥的耐藥性問題。一、瘧疾概況瘧疾又名打擺子，是由瘧原蟲經(jīng)按蚊叮咬

5、傳播的污染病。臨床上以周期性定時(shí)性發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、出汗退熱，以及貧血和脾大為特點(diǎn)。因原蟲株、感染程度、免疫狀況和機(jī)體反應(yīng)性等差異，臨床癥狀和發(fā)作規(guī)律表現(xiàn)不一。疾病概述及流行病學(xué)疾病概述及流行病學(xué)流行病學(xué)目前，世界上有100多個(gè)國家為瘧疾流行區(qū)，約22億人受瘧疾的威脅，每年有300500萬瘧疾臨床病例，病死人數(shù)為110270萬。瘧疾是世界上流行非常廣、發(fā)病率和死亡率非常高的熱帶寄生蟲傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，全球約25億人生活在疫區(qū)，在非洲惡性瘧造成的數(shù)十萬人死亡，惡性瘧每年造成多達(dá)4億人感染和至少100萬人死亡，其中約80%在撒哈拉以南的非洲。全世界每年有4億人次感染瘧疾，其中3億患者集

6、中在最為貧窮落后的撒哈拉以南非洲地區(qū)。目前非洲地區(qū)的青蒿素抗瘧藥全部依賴從中國、法國、比利時(shí)等國家進(jìn)口，每人份藥價(jià)在37美元之間。WHO以及聯(lián)合國兒童基金會(huì)計(jì)劃2005年在中國采購4億美元以上的青蒿素藥物制劑。聯(lián)合國兩大組織的巨額采購，在未來數(shù)年內(nèi)，圍繞青蒿素而形成的相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈，有可能為中國的生產(chǎn)企業(yè)和種植戶提供每年價(jià)值幾十億元的商機(jī)。圍繞這一巨大商機(jī)，國內(nèi)外藥企在抗瘧疾市場上的暗中較量已經(jīng)開始。1.青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成2、青蒿青蒿素半合成素半合成ZhouWS,et al.Acta. Chim. Sin,1984,42:624JungM,et al.J. Org. Chem.,19

7、89,351:5417.11989年，吳毓林等也以青蒿酸為原料合成了青蒿素，總收率可達(dá)37%，是一條具有工業(yè)化價(jià)值的合成路線YeB,WuYL.Amethodofsynthesisofartemisininfromarteannuicacid:China,90100224.0P.1991-07-24.YeB,WuYL.AnefficientsynthesisofQinghaosuanddeoxo-qinghaosufromarteannuicacidJ.J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1990:726.YeB,WuYL,Synthesesofcarba-analogues

8、ofQinghaosuJ.Tetrahedron,1989,45:728721992年，Peter報(bào)到了另外一條用青蒿酸或青蒿素B經(jīng)關(guān)鍵中間體3C合成青蒿素的半合成路線PeterTL,DeanneMN.Anefficientpartialsynthesisof(+)-artemisininand(+)-deoxoartemisninJ.Tetrahedronlett.,1992,33:1029.3HaoHD,LiY,HanWB,et al.AhydrogenperoxidebasedaccesstoQinghaosuJ.Org. Lett.,2011,13:42124QiuY,GuWM.Chi

9、nesescientistsusingconventionalchemicalmethodsforthefirsttimeefficientsyntheticofartemisininN.Xin Hua News Agency,2012,7,4.ZhangWB,LiuDL,YuanQJ,Amethodofpreparationofartemisininfromarteannuicacid:China,201210181561.7P.2010,10,10.5青蒿青蒿素的化學(xué)全合成素的化學(xué)全合成異異胡薄荷醇為原料合成青蒿素胡薄荷醇為原料合成青蒿素SchmidG,HofheinzW.Totalsyn

10、thesisofQinghaosuJ.J Am. Chem. Soc.1983,105:624.1異異胡薄荷醇為原料胡薄荷醇為原料Beltrame M, Gomesconstantino M, Josedasilva G L. A novel asymmetric total synthesis of (+)-artemisinin J. Synth Commun, 1996, 26:321.2異檸檬烯為原料異檸檬烯為原料RavindranathanT,AnilKM,MenonKB,et al.Stereoselectivesynthesisof(+)-ArtenisininJ.Tetrahe

11、dron,1990,31:755.3YadavJS,SatheeshBR,SabithaG.Stereoselectivetotalsynthesisof(+)-artenisininJ.Tetrahedron lett,2003,44:387.4香茅香茅醛為原料醛為原料XuXX,ZhuJ,ZhouWS,et al.StudiesonstructureandsynthesesofarteannuinandrelatedcompoundJ.Acta. Chim. Sin,1984,42:6245以以-蒎烯為原料蒎烯為原料Asveld E W H, Kellogg R M. Formation of 1,2-dioxetanes and probable trapping of an intermediate in the reactions of some enol ethers with singlet oxygen J. J Am Chem Soc., 1980, 1029: 3644.67薄荷酮為原料薄荷酮為原料8薄荷酮為原料薄荷酮為原料RavindranathanT,AnilKM,MenonKB,et al.Stereoselectivesynthesisof(+)-ArtenisininJ.Tetrahedron,1990,31:755.9展望展望青蒿素