藥事管理第四章藥品研究與注冊(cè)

1、.1藥藥 事事 管管 理理 學(xué)學(xué) 藥品研究與注冊(cè)管理藥品研究與注冊(cè)管理 .2第四章第四章 藥品研究與注冊(cè)管理藥品研究與注冊(cè)管理第一節(jié)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊(cè)管理定義與概念藥品注冊(cè)管理定義與概念第三節(jié)第三節(jié) 藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP/GCP第四節(jié)第四節(jié) 特點(diǎn)特點(diǎn).3第四章第四章 藥品研究與注冊(cè)管理藥品研究與注冊(cè)管理 第一節(jié)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展 一、背景、歷史與現(xiàn)狀一、背景、歷史與現(xiàn)狀 二、目的、意義、指導(dǎo)思想二、目的、意義、指導(dǎo)思想 三、管理機(jī)構(gòu)三、管理機(jī)構(gòu).4第一節(jié)第一節(jié) 藥品研究

2、與注冊(cè)管理的發(fā)展藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀一、背景、歷史與現(xiàn)狀19621962年年“反應(yīng)停藥害反應(yīng)停藥害”事件，世界各國(guó)加強(qiáng)藥品研究的事件，世界各國(guó)加強(qiáng)藥品研究的監(jiān)督。我國(guó)改革開放監(jiān)督。我國(guó)改革開放3030年來，完善法律法規(guī)，新藥管理、年來，完善法律法規(guī)，新藥管理、GLPGLP、GCPGCP、藥品注冊(cè)管理，源頭監(jiān)管得到加強(qiáng)。、藥品注冊(cè)管理，源頭監(jiān)管得到加強(qiáng)。1978年年 新藥管理辦法新藥管理辦法（試行）（試行）1985年年 新藥審批辦法新藥審批辦法1999年年 GLP、 GCP、仿制藥品審批辦法仿制藥品審批辦法 進(jìn)口藥品管理辦法進(jìn)口藥品管理辦法2002年年 藥品注冊(cè)管理辦法藥

3、品注冊(cè)管理辦法2007年年 修訂頒布新修訂頒布新藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法.5第一節(jié)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展二、目的、意義、指導(dǎo)思想二、目的、意義、指導(dǎo)思想 目的目的 1）在藥品研究階段，通過科學(xué)評(píng)價(jià)，規(guī)范藥品注冊(cè)）在藥品研究階段，通過科學(xué)評(píng)價(jià)，規(guī)范藥品注冊(cè)行為，保證上市藥品安全有效。行為，保證上市藥品安全有效。 2）在保證藥品安全有效、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，通過）在保證藥品安全有效、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，通過行政許可、提高準(zhǔn)入門檻、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等手段，鼓行政許可、提高準(zhǔn)入門檻、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等手段，鼓勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)展。勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)

4、展。 3）保障和促進(jìn)公眾健康。）保障和促進(jìn)公眾健康。 在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等一系列環(huán)節(jié)中，在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等一系列環(huán)節(jié)中， 藥品注冊(cè)管理處于藥品監(jiān)管的藥品注冊(cè)管理處于藥品監(jiān)管的起始階段，起始階段， 從源頭上從源頭上對(duì)藥品安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)管。對(duì)藥品安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)管。.6第一節(jié)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展二、目的、意義、指導(dǎo)思想二、目的、意義、指導(dǎo)思想藥品注冊(cè)監(jiān)管指導(dǎo)思想的藥品注冊(cè)監(jiān)管指導(dǎo)思想的發(fā)展完善軌跡發(fā)展完善軌跡 保證安全有效、質(zhì)量可控保證安全有效、質(zhì)量可控 鼓勵(lì)創(chuàng)新，防止低水平重復(fù)鼓勵(lì)創(chuàng)新，防止低水平重復(fù) 防止不規(guī)范和弄

5、虛作假行為防止不規(guī)范和弄虛作假行為 保護(hù)合法權(quán)益，維護(hù)公眾使用特殊藥品需要保護(hù)合法權(quán)益，維護(hù)公眾使用特殊藥品需要 保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，評(píng)估藥品上市價(jià)值保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，評(píng)估藥品上市價(jià)值 與國(guó)際藥品研究注冊(cè)監(jiān)管方法接軌與國(guó)際藥品研究注冊(cè)監(jiān)管方法接軌 以上指導(dǎo)思想逐漸完善，以上指導(dǎo)思想逐漸完善， 不斷提高對(duì)監(jiān)管規(guī)律的認(rèn)識(shí)。不斷提高對(duì)監(jiān)管規(guī)律的認(rèn)識(shí)。.7 三、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)三、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu) 國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家藥監(jiān)局 主管全國(guó)藥品注冊(cè)工作主管全國(guó)藥品注冊(cè)工作 負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。依負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。依法行使許可權(quán)，審批新藥、仿制藥、進(jìn)口藥品、藥品法行使許可權(quán)，

6、審批新藥、仿制藥、進(jìn)口藥品、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)和藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，發(fā)給相應(yīng)的藥品證明文件。補(bǔ)充申請(qǐng)和藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，發(fā)給相應(yīng)的藥品證明文件。 省級(jí)藥監(jiān)局省級(jí)藥監(jiān)局 新藥、仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)以及補(bǔ)充申請(qǐng)的受理和新藥、仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)以及補(bǔ)充申請(qǐng)的受理和形式審形式審查查部門。部門。 負(fù)責(zé)對(duì)藥物研制和臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)對(duì)藥物研制和臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)核查現(xiàn)場(chǎng)核查，負(fù)責(zé)藥品再，負(fù)責(zé)藥品再注冊(cè)的審批或備案；管轄范圍內(nèi)的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批注冊(cè)的審批或備案；管轄范圍內(nèi)的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批和備案。和備案。 .8 藥品審評(píng)中心藥品審評(píng)中心 藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)。負(fù)責(zé)對(duì)各類藥品注冊(cè)申報(bào)負(fù)責(zé)對(duì)各類藥品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審

7、評(píng)，提出技術(shù)審評(píng)意見，報(bào)國(guó)家藥監(jiān)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，提出技術(shù)審評(píng)意見，報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局審批確定。局審批確定。 中國(guó)藥品檢定研究院和省藥品檢驗(yàn)所中國(guó)藥品檢定研究院和省藥品檢驗(yàn)所 負(fù)責(zé)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，對(duì)注冊(cè)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。負(fù)責(zé)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，對(duì)注冊(cè)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心 負(fù)責(zé)對(duì)藥物非臨床評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)對(duì)藥物非臨床評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的GLP認(rèn)證，藥物臨認(rèn)證，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的GCP認(rèn)證，以及組織對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行現(xiàn)認(rèn)證，以及組織對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。場(chǎng)檢查。.9第二節(jié)第二節(jié) 藥品注冊(cè)管理定義與概念藥品注冊(cè)管理定義與概念藥品注冊(cè)及管理的原則藥品注冊(cè)及管理的原則藥品注冊(cè)

8、申請(qǐng)的類型藥品注冊(cè)申請(qǐng)的類型藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式藥品擬上市前注冊(cè)審查過程藥品擬上市前注冊(cè)審查過程臨床前研究?jī)?nèi)容臨床前研究?jī)?nèi)容臨床試驗(yàn)的類別、分期和要求臨床試驗(yàn)的類別、分期和要求特殊審批藥品特殊審批藥品新藥的監(jiān)測(cè)期新藥的監(jiān)測(cè)期.10 1. 藥品注冊(cè)藥品注冊(cè) 是指國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照是指國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。審批過程。 2. 藥品注冊(cè)工作原則藥品注冊(cè)工作原則 公

9、開、公平、公正；信息公開；保密；公開、公平、公正；信息公開；保密； 3. 藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)申請(qǐng) 5類類 新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng) 仿制藥申請(qǐng)仿制藥申請(qǐng) 進(jìn)口藥品申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng) 再注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)僮?cè)申請(qǐng).11 新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。 仿制藥申請(qǐng)仿制藥申請(qǐng)是指生產(chǎn)國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的已是指生產(chǎn)國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)

10、；生物制品按照新藥申有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。請(qǐng)的程序申報(bào)。 進(jìn)口藥品申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng)是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。 補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。 再注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)僮?cè)申請(qǐng)是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 .

11、124. 藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式 藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式：藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式： 國(guó)藥準(zhǔn)字國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）4位年號(hào)位年號(hào)4位順序號(hào)；位順序號(hào)； 新藥證書號(hào)的格式：新藥證書號(hào)的格式： 國(guó)藥證字國(guó)藥證字H（Z、S）4位年號(hào)位年號(hào)4位順序號(hào)；位順序號(hào)； 進(jìn)口藥品注冊(cè)證進(jìn)口藥品注冊(cè)證證號(hào)的格式：證號(hào)的格式： H（Z、S）4位年號(hào)位年號(hào)4位順序號(hào)；位順序號(hào)； 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證（中國(guó)港、澳、臺(tái)（中國(guó)港、澳、臺(tái) 制藥廠商申請(qǐng)注冊(cè)的藥品）制藥廠商申請(qǐng)注冊(cè)的藥品） H（Z、S）C4位年號(hào)位年號(hào)4位順序號(hào)；位順序號(hào)； 其中其中 H代表化學(xué)藥品代表化學(xué)藥品 Z代表中藥代表中藥 S代表生物

12、制品代表生物制品 J代表進(jìn)口藥品分包裝代表進(jìn)口藥品分包裝 C代表產(chǎn)品注冊(cè)代表產(chǎn)品注冊(cè).135. 藥品擬上市前注冊(cè)審查過程藥品擬上市前注冊(cè)審查過程 第一階段：第一階段： 準(zhǔn)備做藥物臨床研究，申報(bào)審批前期研究情況準(zhǔn)備做藥物臨床研究，申報(bào)審批前期研究情況 審查審查臨床前臨床前實(shí)驗(yàn)資料；實(shí)驗(yàn)資料； 根據(jù)國(guó)家行業(yè)規(guī)劃和政策，對(duì)藥品上市價(jià)值進(jìn)行評(píng)估；根據(jù)國(guó)家行業(yè)規(guī)劃和政策，對(duì)藥品上市價(jià)值進(jìn)行評(píng)估； 現(xiàn)場(chǎng)核查現(xiàn)場(chǎng)核查 ；核發(fā)核發(fā)藥物臨床試驗(yàn)批件藥物臨床試驗(yàn)批件。 第二階段：第二階段： 臨床研究已經(jīng)完成，準(zhǔn)備生產(chǎn)上市臨床研究已經(jīng)完成，準(zhǔn)備生產(chǎn)上市 審查研究機(jī)構(gòu)資格，臨床試驗(yàn)資料和執(zhí)行審查研究機(jī)構(gòu)資格，臨床試驗(yàn)

13、資料和執(zhí)行GCP情況；情況； 臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查 ； 核發(fā)新藥證書或者藥品批準(zhǔn)文號(hào)；核發(fā)新藥證書或者藥品批準(zhǔn)文號(hào)； 可以生產(chǎn)、上市?？梢陨a(chǎn)、上市。.14 6. 臨床前研究?jī)?nèi)容臨床前研究?jī)?nèi)容 該階段作為探索性研究，無需審批；該階段作為探索性研究，無需審批； 一旦注冊(cè)需要，藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案，以備現(xiàn)場(chǎng)檢查。一旦注冊(cè)需要，藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案，以備現(xiàn)場(chǎng)檢查。 研究資料研究資料 藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、 劑型選擇、處方篩選、制備工藝、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、 檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、

14、穩(wěn)定性、 藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。等。 中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究； 生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始原材生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)定性及免疫學(xué)等等 以上以上凡涉及動(dòng)物、細(xì)胞等安全性試驗(yàn)，必須符合凡涉及動(dòng)物、細(xì)胞等安全性試驗(yàn)，必須符合GLP.156. 臨床試驗(yàn)類別、分期、要求臨床試驗(yàn)類別、分期、要求 I期期 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) II期期 III期期 IV期期

15、 生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn) 生物利用度對(duì)照生物利用度對(duì)照 隨機(jī)對(duì)照隨機(jī)對(duì)照重點(diǎn)掌握重點(diǎn)掌握.16 I 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)， 為制定給藥方案提供依據(jù)。為制定給藥方案提供依據(jù)。 （健康受試者（健康受試者20-30例）例） II 期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 治療作用初步評(píng)價(jià)階段。治療作用初步評(píng)價(jià)階段。 初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，包括為全性，包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)給藥劑量

16、方期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)給藥劑量方案提供依據(jù)。案提供依據(jù)。 采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 （適應(yīng)癥病例數(shù)大于（適應(yīng)癥病例數(shù)大于100例）例）.17 III期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 治療作用確證階段。治療作用確證階段。 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。 試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 （病例數(shù)大于（病例數(shù)大于300對(duì)）對(duì)）IV期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 新藥上市后應(yīng)用研究階段。新藥上市后應(yīng)用

17、研究階段。 考察廣泛使用后的藥物的療效和不良反應(yīng)，考察廣泛使用后的藥物的療效和不良反應(yīng)， 評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。系以及改進(jìn)給藥劑量等。 （病例數(shù)大于（病例數(shù)大于2000例）例） .18臨床試驗(yàn)分期、方法、考察目的一覽表臨床試驗(yàn)分期、方法、考察目的一覽表 I期期 健康人健康人 20-30例例 重點(diǎn)考察安全性重點(diǎn)考察安全性 II期期 適應(yīng)癥病人適應(yīng)癥病人 100對(duì)對(duì) 隨機(jī)盲法對(duì)照隨機(jī)盲法對(duì)照 重點(diǎn)考察有效性、推薦劑量、安全性重點(diǎn)考察有效性、推薦劑量、安全性 III期期 適應(yīng)癥病人適應(yīng)癥病人 300對(duì)對(duì) 多中心多中心

18、 擴(kuò)大考察有效性、安全性擴(kuò)大考察有效性、安全性批準(zhǔn)生產(chǎn)上市以后批準(zhǔn)生產(chǎn)上市以后 IV期期 上市后監(jiān)測(cè)上市后監(jiān)測(cè) 2000例例重點(diǎn)考察安全性、特殊性、不良反應(yīng)重點(diǎn)考察安全性、特殊性、不良反應(yīng).19臨床試驗(yàn)類別（了解）臨床試驗(yàn)類別（了解） 生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn) 是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。生物利用度

19、對(duì)照試驗(yàn)（生物利用度對(duì)照試驗(yàn)（ 18-24例例 ） 樣品血藥濃度樣品血藥濃度 相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度= 1 對(duì)照品血藥濃度對(duì)照品血藥濃度 血管外給藥血藥濃度血管外給藥血藥濃度 絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度= 靜脈注射血藥濃度靜脈注射血藥濃度.207. 特殊審批藥品特殊審批藥品 國(guó)家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難國(guó)家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。（優(yōu)先、加快）（優(yōu)先、加快） （一）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)（一）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑

20、；中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑； （二）未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生（二）未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；物制品； （三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥； （四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。.21 實(shí)例實(shí)例 阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國(guó)際藥阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國(guó)際藥物開發(fā)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是尚未解決的醫(yī)學(xué)物開發(fā)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是尚未解決的醫(yī)學(xué)難題。難題。2009年批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)鹽酸

21、多奈哌齊片用于治年批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)鹽酸多奈哌齊片用于治療療“重度阿爾茨海默病重度阿爾茨海默病”增加適應(yīng)癥的臨床研增加適應(yīng)癥的臨床研究申請(qǐng)。究申請(qǐng)。 抗甲型抗甲型H1N1流感藥物和疫苗：面對(duì)嚴(yán)峻流感疫流感藥物和疫苗：面對(duì)嚴(yán)峻流感疫情形勢(shì)，批準(zhǔn)磷酸奧司他韋改進(jìn)生產(chǎn)工藝、扎情形勢(shì)，批準(zhǔn)磷酸奧司他韋改進(jìn)生產(chǎn)工藝、扎那米韋吸入粉霧劑進(jìn)口、甲型那米韋吸入粉霧劑進(jìn)口、甲型H1N1流感疫苗生流感疫苗生產(chǎn)上市。產(chǎn)上市。.2220082009年特殊審批注冊(cè)的藥品年特殊審批注冊(cè)的藥品 抗腫瘤藥物。批準(zhǔn)抗腫瘤藥物。批準(zhǔn)37個(gè)國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥的上市，其中個(gè)國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥的上市，其中13個(gè)為個(gè)為未曾在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。批準(zhǔn)未曾在國(guó)內(nèi)

22、上市銷售的藥品。批準(zhǔn)13個(gè)進(jìn)口抗腫瘤藥的上個(gè)進(jìn)口抗腫瘤藥的上市，其中市，其中12個(gè)為首次批準(zhǔn)進(jìn)口的抗腫瘤藥。此外，還批準(zhǔn)個(gè)為首次批準(zhǔn)進(jìn)口的抗腫瘤藥。此外，還批準(zhǔn)了了56個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 抗艾滋病藥物。批準(zhǔn)兩種抗艾滋病藥物的國(guó)產(chǎn)仿制申請(qǐng)抗艾滋病藥物。批準(zhǔn)兩種抗艾滋病藥物的國(guó)產(chǎn)仿制申請(qǐng)（奈韋拉平片和拉米夫定片），批準(zhǔn)兩個(gè)新抗艾滋病藥的（奈韋拉平片和拉米夫定片），批準(zhǔn)兩個(gè)新抗艾滋病藥的進(jìn)口申請(qǐng)（馬拉韋羅片和富馬酸泰諾福韋二吡呋酯片）。進(jìn)口申請(qǐng)（馬拉韋羅片和富馬酸泰諾福韋二吡呋酯片）。此外，批準(zhǔn)此外，批準(zhǔn)6個(gè)抗艾滋病新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括個(gè)抗艾滋病新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，

23、包括1個(gè)創(chuàng)新個(gè)創(chuàng)新性抗艾滋病疫苗。性抗艾滋病疫苗。 肝炎治療藥物。批準(zhǔn)肝炎治療藥物。批準(zhǔn)12種治療乙型肝炎的國(guó)產(chǎn)藥物上市。種治療乙型肝炎的國(guó)產(chǎn)藥物上市。此外，批準(zhǔn)此外，批準(zhǔn)6個(gè)治療乙型肝炎藥品進(jìn)入臨床，其中個(gè)治療乙型肝炎藥品進(jìn)入臨床，其中1個(gè)為全個(gè)為全新化合物。新化合物。.23 8. 新藥的監(jiān)測(cè)期新藥的監(jiān)測(cè)期 國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測(cè)期，繼續(xù)監(jiān)測(cè)該新藥的安全性。的新藥設(shè)立監(jiān)測(cè)期，繼續(xù)監(jiān)測(cè)該新藥的安全性。 監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。 （兼有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的含義）（

24、兼有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的含義） 新藥的監(jiān)測(cè)期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不新藥的監(jiān)測(cè)期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不得超過得超過5年。年。.24第三節(jié)第三節(jié) 藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP 二、二、 GCP .25藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 1. 背景背景 1972年年 新西蘭新西蘭GLP立法立法 1975年年 美國(guó)美國(guó) FDA調(diào)查了調(diào)查了55個(gè)研究中心個(gè)研究中心 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)合格率為發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)合格率為40% 舉行聽證會(huì)并突檢二個(gè)研究所舉行聽證會(huì)并突檢二個(gè)研究所 工業(yè)與生化所工業(yè)與生化所

25、 無效無效594/801項(xiàng)項(xiàng) 生物與土地所生物與土地所 無效無效24/66項(xiàng)項(xiàng) 1979年年 美國(guó)等國(guó)家相繼立法，實(shí)行美國(guó)等國(guó)家相繼立法，實(shí)行 GLP.26第三節(jié)第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）問題問題 環(huán)境環(huán)境 水源水源 殺蟲劑殺蟲劑 飼料飼料 無原始記錄無原始記錄 無法復(fù)核無法復(fù)核 動(dòng)物尸檢不規(guī)范動(dòng)物尸檢不規(guī)范 漏檢漏檢 報(bào)喜不報(bào)憂報(bào)喜不報(bào)憂 專業(yè)人員不熟練專業(yè)人員不熟練 無專業(yè)資格無專業(yè)資格 化學(xué)品不標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)品不標(biāo)準(zhǔn) 無標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程無標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 細(xì)胞、菌株污染細(xì)胞、菌株污染.27第三節(jié)第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究

26、質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 怎么辦？怎么辦？ 重做復(fù)核？重做復(fù)核？ 可能性？可能性？ 監(jiān)督管理效率？社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益？監(jiān)督管理效率？社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益？ 解決思路解決思路 第一：實(shí)驗(yàn)室資格審查第一：實(shí)驗(yàn)室資格審查 第二；安全性試驗(yàn)存在的缺陷，可以通過對(duì)研究第二；安全性試驗(yàn)存在的缺陷，可以通過對(duì)研究機(jī)構(gòu)、人員、研究程序的控制彌補(bǔ)；可以制定統(tǒng)機(jī)構(gòu)、人員、研究程序的控制彌補(bǔ)；可以制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來加以彌補(bǔ)。一的標(biāo)準(zhǔn)來加以彌補(bǔ)。.28第三節(jié)第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 2. 實(shí)施實(shí)施GLP的目的意義的目的意義

27、 通過對(duì)藥品研究的設(shè)備、設(shè)施、研究通過對(duì)藥品研究的設(shè)備、設(shè)施、研究條件、人員資格與職責(zé)、操作規(guī)程的嚴(yán)格條件、人員資格與職責(zé)、操作規(guī)程的嚴(yán)格要求，保證藥品安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、要求，保證藥品安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可靠性，保證人們用藥安全。完整性和可靠性，保證人們用藥安全。 Good Laboratory Practice .29一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）2. 實(shí)施實(shí)施GLP的目的意義的目的意義 國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作組織國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作組織16國(guó)相互簽署雙邊承認(rèn)國(guó)相互簽署雙邊承認(rèn)備忘錄：備忘錄： 相互進(jìn)出口藥品并承認(rèn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相互進(jìn)出口藥品并承認(rèn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

28、 節(jié)約資源、時(shí)間、研究費(fèi)用；節(jié)約資源、時(shí)間、研究費(fèi)用； 保護(hù)生態(tài)、保護(hù)環(huán)境、保護(hù)動(dòng)物；保護(hù)生態(tài)、保護(hù)環(huán)境、保護(hù)動(dòng)物； 中國(guó)尚未加入中國(guó)尚未加入.30一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 1993年年 國(guó)家科委國(guó)家科委 GLP 1999年年 國(guó)家藥監(jiān)局頒布國(guó)家藥監(jiān)局頒布 GLP 2003年年9月月1日起施行日起施行 要求一、二類新藥必須按要求一、二類新藥必須按 GLP 2007年年 要求進(jìn)行要求進(jìn)行GLP認(rèn)證認(rèn)證 2010年年 有有46家研究機(jī)構(gòu)通過家研究機(jī)構(gòu)通過GLP認(rèn)證認(rèn)證.31一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 3.

29、 GLP的適用范圍的適用范圍 非臨床研究非臨床研究 同時(shí)涉及評(píng)價(jià)藥品安全性的試驗(yàn)、動(dòng)物和細(xì)同時(shí)涉及評(píng)價(jià)藥品安全性的試驗(yàn)、動(dòng)物和細(xì)胞生物的實(shí)驗(yàn)胞生物的實(shí)驗(yàn) 提問：提問： 分析在臨床前研究中，如穩(wěn)定性分析在臨床前研究中，如穩(wěn)定性 藥效學(xué)藥效學(xué) 刺激性刺激性 三致三致 依賴性、藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)，那些需要符合依賴性、藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)，那些需要符合GLP標(biāo)準(zhǔn)？標(biāo)準(zhǔn)？.32一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 自自2007年年1月月1日起日起 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品， 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物

30、、礦物等物質(zhì)中提取的未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑，有效成分、有效部位及其制劑， 從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑，從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑， 中藥注射劑中藥注射劑 以上以上4類新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，都類新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，都必須在通過藥物必須在通過藥物GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 .33一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的的QM、QC、QA體系體系 組織機(jī)構(gòu)設(shè)置組織機(jī)構(gòu)設(shè)置 試驗(yàn)負(fù)責(zé)人試驗(yàn)負(fù)責(zé)人 試驗(yàn)實(shí)施試驗(yàn)實(shí)施 總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告 （人人 設(shè)施設(shè)

31、施 設(shè)備設(shè)備 SOP 方案方案 記錄記錄 檔案）檔案）主主任任 QA部門部門 定期檢查定期檢查 檢查報(bào)告檢查報(bào)告.34一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的的QM、QC、QA體系體系 人員人員 檔案：學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)、工作經(jīng)歷檔案：學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)、工作經(jīng)歷 條件：條件： 熟悉熟悉GLP 、SOP 嚴(yán)格的工作作風(fēng)嚴(yán)格的工作作風(fēng) 講究個(gè)人衛(wèi)生，防止受試品污染講究個(gè)人衛(wèi)生，防止受試品污染 有健康和自我保護(hù)意識(shí)有健康和自我保護(hù)意識(shí) .35一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的的QM、QC、QA體系體系 實(shí)驗(yàn)室

32、管理實(shí)驗(yàn)室管理 硬件、軟件均按要求配備；硬件、軟件均按要求配備； 分工明確，按分工明確，按SOP操作，將偏差降至最低；操作，將偏差降至最低； 保證實(shí)驗(yàn)方法的統(tǒng)一性；保證實(shí)驗(yàn)方法的統(tǒng)一性； 專人管理質(zhì)量專人管理質(zhì)量 記錄全部拷貝二份備查。記錄全部拷貝二份備查。 設(shè)施、設(shè)備設(shè)施、設(shè)備.36第三節(jié)第三節(jié) GLP、GCP二、藥品臨床研究管理規(guī)范（二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP）背景背景1963年赫爾辛基宣言年赫爾辛基宣言 人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南1978 美國(guó)美國(guó) 1986 德國(guó)德國(guó)1988 英國(guó)英國(guó) 1989 日本日本1992 WHO倡導(dǎo)倡導(dǎo) 1995 ICH互認(rèn)互

33、認(rèn)1999 中國(guó)頒布中國(guó)頒布 2003 施行施行 2004 資格認(rèn)定資格認(rèn)定2010 全國(guó)有全國(guó)有298家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有資格家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有資格2010.11 頒布頒布藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則.37第三節(jié)第三節(jié) GLP、GCP二、藥品臨床研究管理規(guī)范（二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP） 2. 實(shí)施目的意義和遵循標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施目的意義和遵循標(biāo)準(zhǔn) 為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的利益，并保障其安全?？?，保護(hù)受試者的利益，并保障其安全。 科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 倫理標(biāo)準(zhǔn)倫理標(biāo)準(zhǔn) Good Clinical Practice .38 3. 保護(hù)受試者的個(gè)人權(quán)益保護(hù)受試者的個(gè)人權(quán)益 GCP規(guī)定保護(hù)受試者權(quán)益的原則，公正、尊重人格，規(guī)定保護(hù)受試者權(quán)益的原則，公正、尊重人格，力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。 主要措施主要措施 1）倫理委員會(huì)）倫理委員會(huì) 醫(yī)藥專家醫(yī)藥專家 律師律師 其他單位其他單位 性別要求性別要求 2）受試者簽署知情同意書）受試者簽署知情同意書