骨代謝標(biāo)志物臨床檢測及應(yīng)用ppt課件

1、骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測及應(yīng)用主要內(nèi)容01 證據(jù)質(zhì)量分級與推薦等級02 骨代謝生化標(biāo)志物03 骨代謝生化標(biāo)志物分類04 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物檢測及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級證據(jù)質(zhì)量等級分級依據(jù)I級證據(jù)至少一個設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據(jù)II-1級證據(jù)設(shè)計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據(jù)II-2級證據(jù)設(shè)計良好的隊列研究或病例對照研究（主要是多中心研究）的證據(jù)II-3級證據(jù)多個帶有或不帶有干預(yù)時間序列研究獲得的證據(jù)；非對照試驗得出差異極為明顯的結(jié)果有時也作為這一等級的證據(jù)III級證據(jù)臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的權(quán)威意見中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指

2、南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測及應(yīng)用推薦等級推薦等級分級依據(jù)A級推薦良好的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實質(zhì)性地壓倒其潛在風(fēng)險；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級推薦證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在風(fēng)險；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風(fēng)險十分接近，無法進(jìn)行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個體化特別考慮D級推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風(fēng)險超過潛在獲益；臨床醫(yī)師不應(yīng)該向無癥狀的患者常規(guī)實施該醫(yī)療行為I級推薦該醫(yī)療行為缺少科學(xué)依據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或

3、相互沖突，或風(fēng)險與獲益無法衡量和評估；臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容01 證據(jù)質(zhì)量分級與推薦等級02 骨代謝生化標(biāo)志物03 骨代謝生化標(biāo)志物分類04 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素。意義：骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評價的重要指標(biāo)。代謝性骨病的鑒別診斷代謝性骨病的治療代謝性骨病治療的療效評價代謝性骨病的診斷骨代謝

4、生化標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容01 證據(jù)質(zhì)量分級與推薦等級02 骨代謝生化標(biāo)志物03 骨代謝生化標(biāo)志物分類04 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨代謝生化標(biāo)志物分類一般生化標(biāo)志物 血鈣 血磷 尿鈣 尿磷骨代謝調(diào)控激素 維生素D及其代謝產(chǎn)物 甲狀旁腺素 成纖維生長因子23骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 骨形成標(biāo)志物 骨吸收標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容01 證據(jù)質(zhì)量分級與推薦等級02 骨代謝生化

5、標(biāo)志物03 骨代謝生化標(biāo)志物分類04 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標(biāo)志物的影響骨形成標(biāo)志物反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài) 骨形成時，成骨細(xì)胞中含有的型前膠原被分泌到細(xì)胞外，裂解為型前膠原N端前肽(P1NP)、型前膠原C端前肽(P1CP)和型膠原3個片段。 型膠原被組裝在類骨質(zhì)中，無機礦物質(zhì)（鈣和磷）沉積于其中，形成羥基磷灰石（類骨質(zhì)礦化）；而P1NP和P1CP則作為代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液和尿液中。 檢測P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。P1NP和P1CP 骨礦化過程中，成骨細(xì)胞分泌骨特異性堿性磷酸酶。 肝功能正常

6、時，肝臟和骨骼來源的堿性磷酸酶各占血液總堿性磷酸酶的一半。 總堿性磷酸酶可部分反映骨形成狀態(tài)。堿性磷酸酶 骨鈣素（OC）是骨基質(zhì)中含量最豐富和骨形成過程產(chǎn)生較晚的標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，其作用尚不清楚，破骨細(xì)胞骨吸收時OC也會增高。 骨鈣素的大N端片段（N-Mid OC）比OC全段更穩(wěn)定，檢測敏感性和重復(fù)性更佳。 骨鈣素除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。骨鈣素中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測骨鈣素

7、與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標(biāo)志物的影響骨吸收標(biāo)志物反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是在骨吸收過程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。 羥脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脫氧吡啶啉（D-Pry）、型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)（NTX）和型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)（CTX）反映骨吸收過程中膠原降解水平的5個標(biāo)志物 由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的非膠原蛋白，與骨吸收水平呈正相關(guān)抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)

8、志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測影響因素參考范圍結(jié)果解讀推薦指標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素升高BTMs的因素 絕經(jīng) 骨折 制動 妊娠與哺乳 藥物（芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物等）降低BTMs的因素 高齡 藥物（糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物等）其他值得關(guān)注的因素 分泌的生理節(jié)律（骨吸收標(biāo)志物，如骨鈣素峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚） 是否空腹?fàn)顟B(tài)（進(jìn)食會降低某些BTMs，特別是骨吸收標(biāo)

9、志物所受影響最大）最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素 指南建議： 收集過夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-3A級）。 盡量選擇血液作為檢測標(biāo)本（II-3A級）。 通常血液標(biāo)本用于檢測OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標(biāo)本用于檢測PYD、DPD，血清和尿液標(biāo)本均可用于測定NTX和CTX。用尿液標(biāo)本檢測BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指

10、南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.參考范圍建議各實驗室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級）。建立參考范圍時，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實驗室的結(jié)果比較需謹(jǐn)慎。 我國研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測）：N-MID 4.91-22.31g/L，P1NP 13.72-58.67g/L，-CTX 0.112-0.497g/L。 另一個國內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實驗室檢測方法得出的參考范圍如下：P1NP 17.10-102.15

11、g/L， -CTX 0.08-0.72g/L 。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.結(jié)果解讀在診斷疾病時，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(IIIC級)，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高。常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標(biāo)志物和一個骨吸收標(biāo)志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測時應(yīng)檢測同樣的BTMs。目前

12、國際上多推薦P1NP為首選骨形成標(biāo)志物，-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物(I A級)。P1NP 特異性好，受生理節(jié)律的影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。CTX 特異性較好，但受腎臟功能、肝臟功能、進(jìn)食和生理節(jié)律的影響較大。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標(biāo)志物的影響骨鈣素（OC）-骨骼中含量最高的非膠原蛋白 骨鈣素屬于-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白 是骨骼中含量最高

13、的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)； 骨鈣蛋白能特異地結(jié)合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結(jié)晶，調(diào)整骨礦化沉積速率，調(diào)節(jié)骨的生長，骨鈣蛋白促進(jìn)非結(jié)晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，調(diào)整結(jié)晶在膠原上的分布、走向，進(jìn)而增加骨鹽含量提高骨的強度； 血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加 -Knapen MHJ. et al, 1989 and Knapen MHJ. et al, 1993

14、羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性 -Szulc P. et al, 1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個獨立預(yù)測因子 -Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險ucOC的分界值Shiraki M. Igaku to Yakugaku 2007; 57: 537-546 ucOC 4.5 ng/mL： 維生素K缺乏 ucOC 5.5 ng/mL： 骨折風(fēng)險增加 - 高血清 ucOC水平是獨立于骨密度的骨折風(fēng)險因子 - 高血清 ucOC跟骨質(zhì)量的下降相關(guān)VK2（固力康）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險 Clinica

15、l Interventions in Aging 2014:9 17高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風(fēng)險因素EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對照組，評估ucOC與老年女性的髖部骨折的關(guān)系：0123456低股骨頸BMD高ucOC低股骨頸BMD+高ucOC髖部骨折風(fēng)險比值比 2.41.95.5高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風(fēng)險因素（OR=1.9，95%CI：1.23.0 ）Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 71

16、9-724固力康應(yīng)用2周即顯著降低ucOC水平20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機分為治療組或?qū)φ战M，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對照組每天服用鈣600mg，為期2周。測量基線、7天及14天的血清ucOC水平 治療組第7天及14天的ucOC水平較基線值分別降低36.6%和33.5%，差異具顯著性，而對照組的ucOC水平變化在12%以下，差異無顯著性 基線 7天 14天對照組治療組Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床

17、意義固力康對骨形成標(biāo)志物的影響固力康 通過SXR途徑增加骨標(biāo)志物的水平維生素K2在成骨細(xì)胞系通過類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，增加成骨細(xì)胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質(zhì)羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護素（OPG）等標(biāo)志物的表達(dá)水平，參與骨動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)。Tabb MM, et al. J Biol Chem. 2003;278(45):43919-27.固力康 顯著增加骨鈣素表達(dá)水平骨鈣素增加百分比（%）P0.05P0.01研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K2 4周骨