天然吡咯烷二酮類(lèi)化合物及其生物活性的研究

1、專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)綜述題目:天然吡咯烷二酮類(lèi)化合物及其生物活性姓 名:李中平學(xué)院: 理學(xué)院 專(zhuān)業(yè): 應(yīng)用化學(xué) 班級(jí): 應(yīng)用化學(xué)81班學(xué)號(hào): 2328117指導(dǎo)教師: 楊春龍 職稱(chēng): 教授 2010 年 10 月10日南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教務(wù)處制天然吡咯烷二酮類(lèi)化合物及其生物活性的研究作者：李中平 指導(dǎo)老師：楊春龍摘要： 吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物廣泛存在于陸上及海洋生物中, 其復(fù)雜多變的分子結(jié)構(gòu)和廣譜獨(dú)特的生物活性引起人們的極大關(guān)注.許多科研工作者對(duì)其進(jìn)行了大量研究。本文從不同取代基來(lái)分類(lèi)介紹不同的天然吡咯烷兒二酮類(lèi)化合物。綜述了天然吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性。關(guān)鍵詞： 吡咯烷-2,4-二酮

2、; 生物活性; 進(jìn)展 Progress in the Studies on Natural Bioactive Pyrrolidine-2,4-diones and biological activity ofAuthor: Feng Yixiao Supervisor: Yang ChunlongAbstract:The naturally occurring pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid)derivatives originating from a variety of marine and terrestrial species have att

3、racted a great deal of interest due to their broad spectrum biological activities and challenging structural complexity.Many scientific research workers have carried on a large amount ofit。In this paper ,different substituents to introduce different categories of naturalpyrrolidine-2,4-dione(tetrami

4、c acid）This article reviews the natural pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid) , in the structure,biological activity.Keywords: tetramic acid；biological activity；progress 前言:吡咯烷-2,4-二酮(tetramic acid)類(lèi)化合物最早發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)初.直到20世紀(jì)60年代,人們發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物中都存在吡咯烷-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元,其重要性才引起廣泛關(guān)注.天然的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物具有抑菌、抗腫瘤、抗?jié)?、抗病毒、除?/p>

5、等多種活性;其分子結(jié)構(gòu)中存在復(fù)雜單元或多個(gè)手性中心也吸引了科研工作者進(jìn)行大量的全合成、結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系等研究.關(guān)于此類(lèi)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物活性,人們也進(jìn)行了大量的歸納和總結(jié)1,2.本文從不同取代基來(lái)分類(lèi)介紹不同的天然吡咯烷兒二酮類(lèi)化合物。綜述了天然吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性的研究進(jìn)展。1、 天然吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物 隨著吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物不斷被發(fā)現(xiàn),其應(yīng)用價(jià)值不斷被認(rèn)可,生物學(xué)家和化學(xué)家對(duì)其研究也在不斷地深入,并且逐漸掀起了對(duì)吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物的研究熱潮.目前,對(duì)這一類(lèi)化合物的研究主要集中在三個(gè)方面:其一,從天然產(chǎn)物中分離吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化

6、合物,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,活性測(cè)定;其二,對(duì)天然的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及全合成研究;其三,對(duì)天然吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物的生物合成途徑進(jìn)行研究.隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn),此類(lèi)化合物大多以3-?；量┩?2,4-二酮的形式存在,3位的?；?位的羰基與金屬螯合,所形成的金屬螯合物易于穿透細(xì)胞膜及在生物體內(nèi)的傳導(dǎo).此外,3-?；量┩?2,4-二酮在溶液中主要以4種異構(gòu)體存在(scheme1),其中a與b,c與d之間的轉(zhuǎn)換非常迅速,而a/b轉(zhuǎn)換為c/d需要CC鍵的旋轉(zhuǎn)變得很緩慢.簡(jiǎn)單的3-?；量┩?2,4-二酮在溶液和晶體中主要以異構(gòu)體c存在.如3-乙酰基-5-異丙基吡咯烷-

7、2,4-二酮(R1H,R2CH3,R3i-Pr),其4種異構(gòu)體的比例為abcd515800.然而,吡咯烷環(huán)上取代基的變化,尤其是R1和R3的變化,會(huì)導(dǎo)致4種異構(gòu)體存在的比例發(fā)生變化2.3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的主要異構(gòu)體Figure 1 Major tautomers of 3-acylpyrrolidine-2,4-dioneShheme 11.1 簡(jiǎn)單的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物化合物細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuzonic acid(1)，簡(jiǎn)稱(chēng)TeA)最初從真菌鏈格孢菌(Alternaria alternata)的發(fā)酵液中分離得到,是鏈格孢菌分泌的一種次生代謝物質(zhì)。證明對(duì)葉褐斑病有一定療

8、效3.2004年Gallardo等從真菌Alternariabrassicicola和Alternaria raphani的發(fā)酵液中也分離得到化合物1(Scheme 2)4,并發(fā)現(xiàn)對(duì)芽孢幼蟲(chóng)的生長(zhǎng)有抑制作用,而芽孢幼蟲(chóng)則是蜜蜂產(chǎn)生疫病的主要原因.總之，TeA具有一定抗菌活性和抗病毒活性，如：脊髓灰質(zhì)炎病毒MEF-l和ECHO-9、副流感病毒-3、痘苗、單純皰疹(HF)等。隨后的研究發(fā)現(xiàn)TeA 還能抑制人類(lèi)腺癌，其作用機(jī)制是阻止氨基酸插入肝微粒體蛋白中。TeA還具有抗美洲幼蟲(chóng)腐臭病的活性，其MIC為32 g/mL5。1991年，Mary等人研究發(fā)現(xiàn)，注射一定量的TeA，能夠減少老鼠體內(nèi)癌細(xì)胞的數(shù)

9、量，減緩癌細(xì)胞擴(kuò)散的速率，進(jìn)而減少患病老鼠死亡的數(shù)量6。1972年，Cole & Rolinson發(fā)現(xiàn)TeA具有殺蟲(chóng)活性，對(duì)絲光綠蠅的LC50為120g/mL7。Janardhanan K. K. 發(fā)現(xiàn)TeA是一種能引起植物葉子枯萎的非選擇性的植物毒素，對(duì)單子葉植物和雙子葉植物都有明顯的毒性。他認(rèn)為T(mén)eA能影響葉中蛋白質(zhì)的合成8。萬(wàn)佐璽等9研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可用于控制雜草的生長(zhǎng)，殺草迅速，可以在處理之后24小時(shí)左右表現(xiàn)明顯的藥效，3-5天殺死雜草。另外，該化合物殺草譜廣泛，如對(duì)禾本科雜草：狗尾草、稗草等，闊葉雜草：鐵莧菜、豬殃殃等，莎草：牛毛氈、異型莎草等發(fā)生于農(nóng)田中的主要雜草都具有一定的

10、活性。最近的研究表明，化合物1還是植物對(duì)羥苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的抑制劑,對(duì)HPPD的抑制活性I50為18mol/L9.葉綠素?zé)晒庑詫?shí)驗(yàn)表明,化合物1能在光系統(tǒng)II中阻止電子從QA流向QB,TeA能阻斷植物光系統(tǒng)中QA到QB的電子傳遞10。 是光系統(tǒng)II的新型抑制劑。11TeA作為微生物源物質(zhì)，具有對(duì)環(huán)境污染小，殘留少的優(yōu)點(diǎn)。TeA在土壤中的半衰期只有3.22天，屬于易降解類(lèi)物質(zhì)12。Tenuazonic acid (1)Scheme 2 化合物Melophlins(2)是N-甲基-3-?；量┩?2,4-二酮類(lèi)化合物,不同的是吡咯烷環(huán)上5位取代基(H或CH3)以及3位上支鏈的長(zhǎng)短(S

11、cheme 3).2000年Kobagashi等13從海洋生物Melophlus Sarassinorum中分離得到MelophlinsA和B,2003年Wang等14從同樣物種中分離得到MelophlinsCQ 等13個(gè)化合物,直到2007年,Oda等15報(bào)道了Melophlins PS 等4個(gè)化合物.在已知的19個(gè)Melophlins化合物中,Melophlin C有一定的抗細(xì)菌和抗真菌活性.進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究表明,在吡咯烷5位有甲基取代的化合物,如MelophlinsB, C, P, Q 及R,具有明顯的抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性.Melophlins (2)MelophlinR3R1R2nm

12、MelophlinRR1R2nmAHHH120KHHMe90BMeMeH26LMeHH90CMeMeH35MMeHH80DHHH110NMeHMe80EHHMe110OMeMeH80FHMeH110PMeHH120GHHH100QMeHMe100HHHMe100RMeHH100IHMeH100SMeMeH38JMeHH100Scheme 3化合物Penicillenols(3)的結(jié)構(gòu)與Melophlins非常相似,也是N-甲基-3-?；量┩?2,4-二酮類(lèi)化合物(Scheme 3).2007年Zhu等16在桐花樹(shù)的內(nèi)生真菌Penicillium sp.GQ-7中分離得到6個(gè)Penicille

13、nol類(lèi)化合物,通過(guò)CD譜和NMR譜確定了吡咯烷環(huán)上C-5的絕對(duì)構(gòu)型,利用MTT細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)方法測(cè)試化合物的抗癌活性,發(fā)現(xiàn)A1,B1對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60有優(yōu)良活性,IC50分別為0.76和3.20mol/L.Penicillenols (3)PenicillenolR1R2R3A1CH(CH3)OHHn-PrA2HCH(CH3)OHn-PrB1(Z)-MeC=n-PrB2(E)-MeC=n-PrC1CH(CH3)OHH(E)-CHCHCH3C2HCH(CH3)OH(E)-CHCHCH3Scheme 4 2000 年Jung等17首次從乳酸菌Lactobacillusreuteri中得到1,3

14、-二?；量┩?2,4-二酮類(lèi)化合物Reutericyclin(4)(Scheme 4).活性測(cè)試表明,化合物4對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌有很好的抑制活性,對(duì)導(dǎo)致胃潰瘍的沙門(mén)氏菌和幽門(mén)氏菌有抑制作用.在乙腈溶液中,Reutericyclin 以三種異構(gòu)體存在,其比例為4a4b4c602020.Scheme 5除以上化合物有較系統(tǒng)的研究外,近幾年,結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn).如化合物Ravenic acid(5)從青霉Penicillium sp.中分離得到18,對(duì)金黃色葡萄球菌菌株的生長(zhǎng)有抑制作用;化合物Militarinones(6a, 6b)從昆蟲(chóng)病原Paec

15、ilomycesmilitaris中分離得到19,有較弱的細(xì)胞毒活性;化合物Epicoccarines(7a,7b)從樹(shù)狀菌Pholiota squarrosa中分離得到20,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌Mycobacterium vaccae有強(qiáng)烈的抑制活性;化合物(8)是我們研究組從植物中分離得到,在濃度為100 mg/L時(shí),對(duì)小麥赤霉(Fusarium culmorum)、小麥隱枯(Septoria nodorum)、灰霉(Botrytiscinerea)、立枯絲核(Rhizoctonia solani)、水稻稻瘟(Phricularia orgzae)等5種作物常見(jiàn)病菌的離體活性均為100%,且有一

16、定的除草活性;化合物Vermelhotin(9)從未知真菌CRI247-01 中分離得到21,對(duì)十一種肝癌細(xì)胞有細(xì)胞毒活性;化合物Harzianic acid(10)從樹(shù)皮中一株內(nèi)生真菌Trichoderma harzianum中分離得到22,對(duì)多種真菌有抑制作用,在低濃度時(shí)還具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性;化合物1114從真菌Albonectria rigidiuscula中分離得到23,其中11,12對(duì)人腫瘤細(xì)胞HeLa和MICF-7具有中等的抑制活性(Scheme6).Ravenic acid (5) Militarinone B (6a R = OH)Militarinone C (6b R =

17、 H)Epicocarine A (7a R = H) Epicocarine B (7b R = OH) Vermelhotin (9)Harzianic acid (10)Scheme 61.2 糖基取代的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物 Fusetani等24最初于1991年從海洋生物Theonellaswinhoel中得到Aurantoside A (15a)和AurantosideB(15b),1999年Schmitz等25從海洋生物Homophymiaconferta 中得到Aurantoside C(15c)(Scheme7),此后不久,Fusetani等26又從Siliquaria

18、spongia japomica 中分離。Scheme 7得到AurantosidesDF.在Aurantosides類(lèi)化合物中,吡咯環(huán)1 位上的N與三糖基連接,3位為二氯取代的多烯,它們對(duì)煙曲霉菌和白念珠菌有良好的抑制活性.化合物Virgineone(16)來(lái)源于厭氧菌Lachnum virgineum,其左側(cè)部分為酪氨酸片段,右側(cè)為-甘露糖取代的氧代烷基,對(duì)多種真菌有抑制活性27.Tirandamycins系列化合物均來(lái)源于海洋微生物,TirandamycinsA(17a),B(17b)發(fā)現(xiàn)于1970年代28,1980年代已經(jīng)有其全合成報(bào)道29;TirandamycinsC (17c),

19、D (17d)2009 年才被分離得到30.Tirandamycins系列化合物與早期發(fā)現(xiàn)的Streptolydigin(17e),Tirandalydigin (17f)31結(jié)構(gòu)相似,均對(duì)RNA 聚合酶有抑制作用, 具有抗菌活性(Scheme 8)26.Scheme 81.3 萘烷取代的吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物這一類(lèi)化合物都來(lái)源于微生物, 具有一定的抗菌活性.其中, 吡咯烷1位上的N連接氫或甲基,3位連接萘烷,萘烷上有多個(gè)手性中心.化合物Cryptocin(18)來(lái)源于植物內(nèi)生菌Cryptosporiopsis cf. quercina32,對(duì)稻瘟病菌等植物病原菌有抑制活性;化合物Int

20、egramycin(19)結(jié)構(gòu)獨(dú)特,萘烷上連接六元螺雜環(huán),對(duì)HIV-1整合酶有抑制活性(IC504 mol/L)33;化合物2025 結(jié)構(gòu)類(lèi)似,具有一定的抗菌活性,尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等活性更佳, 化合物25還有一定的抗腫瘤活性3437.這一類(lèi)化合物中只Equisetin(21)有全合成報(bào)道(Scheme 9)38.Trichosetin(20)和equisetin(21)是從Trichoderma harzianum和Catharanthus roseus的愈傷組織中分離得到的。它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌表現(xiàn)出非常顯著的抗菌活性。還具有一定的抑制 HIV活性、細(xì)胞毒性等39

21、, 40。此外trichosetin和equisetin還具有明顯的植物毒性。在10.0 mg/mL的濃度下對(duì)水稻、紫花苜蓿和辣椒的根和芽具有強(qiáng)烈的抑制作用，比TeA的活性還要好。其作用機(jī)制是抑制內(nèi)膜上的陰離子載體。Trichosetin和equisetin還能引起植物細(xì)胞死亡41。Scheme 91.4 其它吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物部分吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化合物以大環(huán)或多環(huán)形式存在,分子中有多個(gè)手性中心.如化合物HSAF(26)42為大環(huán)內(nèi)酰胺,其中包括吡咯烷和5,5,6-三環(huán)骨架,結(jié)構(gòu)上與Discodermide(27)43,Cylindramide(28)44很相似.它是從（Stre

22、ptomyces phaeochromogenes）變種分離得到的，這三個(gè)化合物對(duì)多種真菌顯示良好的活性, 且作用機(jī)制獨(dú)特.它有非常強(qiáng)烈的抗原生物、抗變形蟲(chóng)、抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性45。還有科學(xué)家報(bào)道了其抗?jié)兓钚?6。Ito和Hirata鑒定了其分子結(jié)構(gòu)和相對(duì)構(gòu)型，他們制備了一系列ikarugamycin 次生物， 經(jīng)酸性水解后得到了L-鳥(niǎo)氨酸。發(fā)現(xiàn)其生色團(tuán)與TeA是相同的47-49。Ikarugamycin具有特異的結(jié)構(gòu)，它是由具有十六個(gè)碳原子構(gòu)成的合并的大環(huán)內(nèi)酯和三個(gè)環(huán)構(gòu)成的萜類(lèi)骨架所構(gòu)成的，化合物Microcidins(29)包含吡咯烷和酪氨酸單元,顯示出一定的除草活性,在1 kg/ha

23、 劑量下,對(duì)向日葵、牽?；ㄓ兄械鹊囊种谱饔?8.化合物PolycephalinC(30)結(jié)構(gòu)對(duì)稱(chēng),3,4-二取代環(huán)己烯連接2分子吡咯烷39,40,有關(guān)其生物活性雖無(wú)報(bào)道,但全合成研究已有報(bào)道50. 使嚙齒類(lèi)動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)失重、腹瀉,內(nèi)臟和肌肉腐敗壞死(Scheme10）51.化合物-Cyclopiazonic acid(31)及其次生物(31,32) 是Holzapfel從Penicillium cyclopium菌中分離得到的，并用氫核磁確定了其結(jié)構(gòu)為含吲哚的5環(huán)體系和相對(duì)立體化學(xué)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，-Cyclopiazonic acid的生物活性具有一定的差異性，由一些農(nóng)業(yè)商品產(chǎn)生的就具有強(qiáng)烈的

24、毒性(LD50 2-6g/Kg)。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)毒性能抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca2ATP 酶,具有很強(qiáng)的毒性,，能通過(guò)改變?nèi)撕团５纳窠?jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、5-羥基吲哚乙酸)的水平而引起抑郁52。能造成嚙齒目類(lèi)、禽類(lèi)、犬類(lèi)以及豬等動(dòng)物體重的減輕、腹瀉、肌肉和內(nèi)臟的退化和壞死以及躁動(dòng)甚至是死亡53。在生物體內(nèi)，-Cyclopiazonic acid是由-Cyclopiazonic acid 環(huán)合而成的。其氨基衍生物的合成途徑尚不清楚54。Scheme 102、結(jié)語(yǔ)與展望天然吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)變化跨度大,類(lèi)型多樣,在生物體內(nèi)的生物合成途徑也大相徑庭.由于結(jié)構(gòu)的復(fù)雜和特殊性,吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化

25、合物的全合成仍是有機(jī)合成化學(xué)的一大挑戰(zhàn),部分天然產(chǎn)物的全合成仍在探索之中.迄今為止,所報(bào)道的吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化合物均顯示出一定的醫(yī)藥或農(nóng)藥活性,而以醫(yī)藥活性居多,令人印象深刻.這說(shuō)明系統(tǒng)研究吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化合物在農(nóng)藥方面的應(yīng)用前景廣闊.因此,以天然吡咯烷2,4-二酮類(lèi)化合物為模板,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾衍生,可以得到多種特殊結(jié)構(gòu)、具有特殊生理和藥理活性的化合物,將會(huì)在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及其它鄰域發(fā)揮更大作用.參考文獻(xiàn)：References1 萬(wàn)佐璽, 強(qiáng)勝, 吳永堯. 鏈格孢菌毒素的分離及活性測(cè)定J. 北華大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2001, 2(5): 428-430.2 周兵, 強(qiáng)勝. 鏈格

26、孢菌毒素細(xì)交鏈孢菌酮酸在土壤中的降解研究J. 農(nóng)業(yè)環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 26(2):572-576.3 Van der Baan JL, BarnickJWFK, BickelhauptF.The total synthesis of the antibiotic malonomicin (k16) J. Tetrahedron,1978, 34: 223-231.4 Jomon K, KurodaY, AjisakaM, SasakiH. J. A new antibiotic, ikarugamycin antibioJ.Journal of Antibiotics,1972, 25

27、: 271-2805 Yokio K, Matsumoto M, Tachibana K, Isomae K, NakashimaT. (S. S. Pharmaceutcal Co., Ltd.) German Patent (Offen)3,315,674, 1983; Chem. Abstr. 1983, 99: 218627.6 Ito S, Hirata, Y. Ikarugamycin. II. Structure of IkarugamycinJ.Tetrahedron Letter,1972, 13: 1185-1188.7 Ito S, Hirata, Y. Ikarugam

28、ycin. III. Stereochemistry of ikarugamycin J. Tetrahedron Letter,1972, 13: 2557-2560.8 ItoS, HirataY. the structure of ikarugamycin, an acyltetramic acid antibiotic possessing a unique as-hydrindacene skeleton J. Bulletin of the Chemical Society of Japan,1977, 50:1813-1820.Royles, B. J. L. Chem

29、. Rev. 1995, 95, 1981.9Steyn, P. S.; Rabie, C. J. Phytochemistry 1976, 15, 1977.10Gallardo, G. L.; Pena, N. I.; Chacana, P.; Terzolo, H. R.;Cabrera, G. M. World J. Microbiol. Biotechnol. 2004, 20,609.11 Meazza, G.; Scheffler, B. E.; Tellez, M. R.; Rimando, A.M.; Romagni, J. G.; Duke, S. O;Nanagakkar

30、a, D.; Khan, I.A.; Abourashed, E. A.; Dagan, F. E Phytochemistry 2002,59, 281.12Chen, S.; Xu, X.; Dai, X.; Yang, C.; Qiang, S. Biochim.Biophys. Acta 2007, 1767, 306.13Aoki, S.; Higuchi, K.; Ye, Y.; Satari, R.; Kobayashi, M.Tetrahedron 2000, 56, 1833.14Wang, C. Y.; Wang, B. G.; Wiryowidagdo, S.; Wray

31、, V.;Soest, R. V.; Steube, K. G.; Guan, H. S.; Proksch, P.; Ebel,R. J. Nat. Prod. 2003, 66, 51.15Oda, T.; Fyjita, A.; Xu, J. Z.; Mochizuki, M.; Ukai, K.;Namikoshi, M. Mar. Drugs 2007, 5, 1.16Lin, Z. J.; Lu, Z. Y.; Zhu, T. J.; Fang, Y. C.; Gu, Q. Q.; Zhu,W. M. Chem. Pharm. Bull. 2008, 56(2), 217.17Ho

32、ltzel, A.; Ganzle, M. G.; Nicholson, G. J.; Hammes, W.P.; Jung, G. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2766.18Michael, A. P.; Grace, E. J.; Kotiw, M.; Barrow, R. A. J.Nat. Prod. 2002, 65, 1360.19 Schmide, K.; Riese, U.; Li, Z.; Hamburger, M. J. Nat. Prod.2003, 66, 378.20Vangun, H. V. K.; Hertweck, C. O

33、rg. Biomol. Chem. 2007,5, 1702.21Kasettrathat, C.; Ngamrojanavanich, N.; Wiyakrutta, S.;Mahidol, C.; Ruchirawats, S.; Kittakoop, P. Phytochemistry2008, 69, 2621.22Vinale, F.; Flematti, G.; Sivasithamparam, K.; Lorito, M.;Marra, R.; Skelton, B. W.; Ghisalberti, E. L. J. Nat. Prod.2009, 72, 2032.23Li,

34、 J.; Liu, S.; Niu, S.; Zhuang, W.; Che, Y. J. Nat. Prod.2009, 72, 2184.24Matsunaga, S.; Fusetani, N.; Kato, Y. J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9690.25Wolf, D.; Schmitz, F. J.; Qiu, F.; Kelly-Borges, M. J. Nat.rod. 1999, 62, 170.26Sata, N. U.; Matsunaga, S.; Fusetani, N.; Soest, R. W. N. J.Nat. Prod. 199

35、9, 62, 969.27 Ondeyka, J.; Harris, G.; Zink, D.; Basilio, A.; Vicente, F.;Bills, G.; Collado, J.; Martin, J.; Singh, S. B. J. Nat. Prod.2009, 72, 136.28 Duchamp, D. J.; Branfman, A. R.; Button, A. C.; Rinehart,K. L. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4077.29(a) DeShong, P.; Ramesh, S.; Elango, V.; Perez, J

36、. J. Am.Chem. Soc. 1985, 107, 5219.(b) Shimshock, S. J.; Waltermire, R. E.; DeShong, P. J. Am.Chem. Soc. 1991, 113, 8791.30 Carlson, J. C.; Li, S. Y.; Burr, D. A.; Sherman, D. H. J. Nat.Prod. 2009, 72, 2076.31 Iwata, Y.; Maekawara, N.; Fanino, K.; Miyashita, M.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1532.3

37、2Tuske, S.; Sarafianos, S. G.; Wang, X.; Hudson, B.; Sineva,E.; Birktoft, J. J.; Napoli, A.; Ebright, R. H.; Arnold, E. Cell2005, 122, 541.33Li, J. Y.; Strobel, G.; Harper, J.; Lobkovsky, E.; Clardy, J.Org. Lett. 2000, 2, 767.34Singh, S. B.; Zink, D. L.; Heimbach, B.; Genilloud, O.;1810 有 機(jī) 化 學(xué) Vol.

38、 30, 2010Teran, A.; Silverman, K. C.; Lingham, R. B.; Felock,P.;Hazuda, D. J. Org. Lett. 2002, 4, 1123.35Sugie, Y.; Dekker, K. A.; Inagaki, T.; Kim, Y. J.;Sakakibara, T.; Sakemi, S.; Sugiura, A.; Brennan, L.;Duignan, J.; Sutcliffe, J. A.; Kojima, Y. J. Antibiot. 2002,365H5e,l l1w9i.g , V.; Grothe, T

39、.; Bartschmid, A. M.; Endermann, R.;Geschke, F.; Henkei, T.; Stadler, M. J. Antibiot. 2002, 55,881.37Sgeth, M. P.; Bonnefog, A.; Bronstrup, M.; Knauf, M.;Schummer, D.; Tori, L.; Wink, J.; Seibert, G. J. Antibiot.2003, 56, 114.38Lang, G.; Blunt, J. W.; Cummings, N. J.; Cole, A. L. J.;Munro, M. H. G.

40、J. Nat. Prod. 2005, 68, 810.39Kontnik, R.; Clardy, J. Org. Lett. 2008, 10, 4149.40Burke, L. T.; Dixon, D. J.; Ley, S. V.; Rodriguez, F. Org.Lett. 2000, 2, 3611.41 Yu, F.; Rivera, K. Z.; Zhu, X.; Huffman, J.; Millet, J. C.;Harris, S. D.; Yuen, G.; Li, X. C.; Du, L. C. Antimicrob.Agents Chemother. 200

41、7, 51, 64.42Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; McCarthy, P. J. Org.Chem. 1991, 56, 4830.43 Kanazawa, S.; Fusetani, N.; Matsunaga, S. Tetrahedron.Lett. 1993, 34, 1065.44Graupner, P. R.; Carr, A.; Clancy, E.; Gilbert, J.; Bailey, K.L.; Derby, J. A.; Gerwick, B. C. J. Nat. Prod. 2003, 66,1558.45Nowak, A.; Steffan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37,3139.46 Blumenthal, F.; Polborn, K.; Steffan, B. Tetrahedron 20