腫瘤CIT的治療現狀及進展-(1)講課講稿

1、腫瘤CIT的治療現狀及進展-(1)目錄vCIT對化療的影響對化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時機的探討用藥時機的探討CIT-化療所致血小板減少化療所致血小板減少（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）血小板減少的原因血小板減少的原因v 血小板生成減少： 遺傳性 獲得性：骨髓浸潤（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細胞再生障礙、病毒感染等。v 血小板破壞增加： 非免疫性血小板破壞增強：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴重燒傷等。 免疫性血小板破壞增強：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起

2、、肝素引起、輸血后紫癜等。v 血小板分布異常： 脾腫大等。Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18 在接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達到III/ IV度，嚴重影響化療足量足程的進行。多種化療方案均可導致多種化療方案均可導致CIT隨著化療進程，血小板隨著化療進程，血小板呈下降趨勢呈下降趨勢反復化療更容易導致血小板減少反復化療更容易導致血小板減少CIT帶來諸多臨床問題帶來諸多臨床問題J Oncol Pharm Pract Septembe

3、r 7, 2010 CITCIT對化療的影響對化療的影響生存期生存期縮短III、IV度血小板減少病人增加輸血，（P0.0001）6%化療周期延期（延期（7 7天）（天）（P P=0.003=0.003）15化療周期降低化療劑量（降低降低化療劑量（降低 20%20%）9%化療周期在血小板計數低于50000/ul的病人中發(fā)生出血出血J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.609609名實體瘤和淋巴瘤患者，名實體瘤和淋巴瘤患者，1,262 1,262 個化療周期個化療周期血小板降低導致出血風險增加血小板降低導致出血風險增加v 對1262個化療周期分析顯示，隨著血小板降低，出血風險

4、顯著增加Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137哪些病人更容易出血？哪些病人更容易出血？v對1262個化療周期分析，在其中114個（9%）化療周期內發(fā)生出血，出血危險因素包括： 既往有出血史（P0.0001） 化療前血小板計數75000/ul（P0.0001） 順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療（P=0.0002） 骨髓轉移（P=0.001） 體能評分差（P=0.03） 既往接受過放療（P=0.03）Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137CIT的危害的危害CIT危害危害直接直接出血出血輸血輸血間接間接延期延期減量減

5、量增加治療費用增加治療費用降低化療效果降低化療效果降低生活質量降低生活質量縮短生存周期縮短生存周期目錄目錄vCIT對化療的影響對化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時機的探討用藥時機的探討CIT常用治療方法常用治療方法v血小板輸注v血小板生長因子（ IL-11、TPO）血小板輸注的利弊血小板輸注的利弊v臨床利益： 1.減少微小出血的發(fā)病率 2.降低大量出血的發(fā)病率/死亡率 3.起效快，迅速提高血小板v臨床弊端： 1.來源困難，價格昂貴 2.產生抗體，輸注無效 3.可能感染血源性疾病 4.迅速消耗，維持期短 血小板輸注無效血小板輸注無效v血小板輸注無效（refractorine

6、ss to platelet transfusion，RPT）v定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計數增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據，當輸注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，則認為血小板輸注無效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計數升高至預期值STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .血小板輸注無效的原因血小板輸注無效的原因v非同種免疫因素：血小板質量、發(fā)熱感染、彌漫性血管內凝血、骨髓移植、脾腫大等因素v同種免疫因素：血小板抗體。研究證實血小板相關抗體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異

7、性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7% v血小板相關抗體常出現在血小板輸注6次以上的患者中，有報道稱反復大量的輸注血小板可導致50%左右患者產生同種免疫抗體，相當于紅細胞同種抗體產生頻率的幾十倍 血小板多次輸注易導致輸注無效血小板多次輸注易導致輸注無效Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5輸輸注注次次數數輸注無效發(fā)生率輸注無效發(fā)生率%血小板生長因子的利弊血小板生長因子的利弊v臨床利益： 預防出血 減少血小板輸注 維持化療劑量強度，確?；熜Ч?療效持久，有利于度過出血危險期v臨床不足： 1.挽救性用藥不如輸注血小板快速 2.某些血小板生長因子副作用較大常

8、見血小板生長因子常見血小板生長因子v IL-1 （因副作用大，沒有上市）v IL-3 （因副作用大，沒有上市）v IL-6 （因副作用大，沒有上市）v 白細胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）v 血小板生成素（特比澳） （2005年上市）v 羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP）v 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） （ITP）v 巨核細胞生長因子（PEG-MGDF） （未上市）白細胞介素（白細胞介素（IL-11）v白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質細胞和部分間葉細胞產生的多效性細胞因子： 成熟的IL

9、-11編碼178個氨基酸，分子量為19.2kDa 為4-螺旋束型結構，每個功能域由7個反平行的折疊片層組成vIL-11通過與受體(IL-11R)結合促進信號傳導，從而促進造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332N C位點I位點III位點II白細胞介素白細胞介素11（ IL-11）v FDA于1997年底批準Genetics Institute公司的IL-11用于發(fā)生34度CIT的惡性腫

10、瘤病人v 研究顯示使用IL-11能使血小板恢復更快并減少血小板輸注的次數v 起效慢v rhIL-11用藥注意事項 副作用較大：50%，水腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應 腎功能受損患者須減量使用 老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫的發(fā)生率較高。 既往有液體儲留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用TPO是血小板生成的特異性調控因子是血小板生成的特異性調控因子v血小板生成素（TPO）又稱c-mpl配體，在體內外均可刺激巨核細胞的增殖和分化 血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結合 c-mpl表達于巨核細胞、血小板和原始干細胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中

11、血小板數量增加TPO調控血小板生成的各個階段調控血小板生成的各個階段v 誘導干細胞向巨核細胞分化v 刺激巨核細胞增殖和核內復制v 增加巨核胞漿物，形成碎片v 促進血小板的生成v 促進血小板釋放TPO與與IL-11對比對比項目項目特比澳特比澳IL-11獨創(chuàng)性獨創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國內仿制品上市時間上市時間2005年1997年作用部位作用部位調控巨核細胞分化、成熟及血小板釋放全過程僅作用于巨核細胞分化的早期階段選擇性選擇性選擇性高，對紅系和粒系幾乎沒有影響選擇性低，對紅系和粒系具有刺激作用表達系統(tǒng)表達系統(tǒng)不含內毒素，不良反應少而輕易含內毒素，容易出現發(fā)熱等不良反應劑型及效期劑型及效期高穩(wěn)定水

12、劑，活性高，有效期36個月凍干粉針劑，活性低，有效期24個月起效時間起效時間1周起效，2周到達高峰，快速升高血小板，減少出血風險一般3周起效，起效慢，患者出血風險更高半衰期半衰期40小時，藥效持久，給藥次數少，省心6-7小時，常規(guī)給藥不易達到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效TPO 與與IL-11的對比臨床研究（一）的對比臨床研究（一）重組人血小板生成素治療化療相關重組人血小板生成素治療化療相關血小板減少的臨床價值血小板減少的臨床價值華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院腫瘤中心協和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，2008，30（8）：623-625試驗基本資料試驗基本資料v目的：目的評價rhT

13、PO治療實體瘤化療后血小板減少的臨床療效和安全性。v方法：前瞻、隨機、平行對照。 納入標準：化療后PLT75109L。 治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH； 對照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；v觀察指標： 療效評估指標：血小板的變化情況及外源性血小板輸注情況 安全性指標：不良反應分級/度血小板減少的發(fā)生率更低度血小板減少的發(fā)生率更低血小板恢復更快血小板恢復更快特比澳組特比澳組PLT恢復至恢復至7575* *10E9/L10E9/L的時間的時間縮短縮短2.362.36 天天血小板輸注率更低血小板輸注率更低/度血小板減少持續(xù)時間更短度血小板減少持續(xù)時間更短不良反應發(fā)生率

14、更低不良反應發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)熱2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對照組（33例）：發(fā)熱7例（13.7%）水鈉蓄溜 12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結膜充血14例（27.5%）肌肉關節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）總結：總結：TPOvsIL-11:更好的療效和安全性更好的療效和安全性來源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，2008 更好的療效更好的療效血小板升高比例血小板減少癥平均持續(xù)時間血小板輸注次數更好的安全性更好的安全性更少比例的發(fā)熱、頭痛更少比例的肌肉關節(jié)痛更少比例的水腫更少比例的心率失常更少比例的結膜充血目

15、錄目錄vCIT對化療的影響對化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時機的探討用藥時機的探討vCIT治療總結治療總結血小板值血小板值化療日化療日T P O升 血升 血小 板小 板效應效應P L T 下下降 及 恢降 及 恢復過程復過程血小板下降及血小板下降及rhTPO升血小板時間示意圖升血小板時間示意圖J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003國外國外rhTPO預防用藥研究進展預防用藥研究進展提前應用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板提前應用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板減少的重要性減少的重要性 預試驗階段預試驗階段1.2ug/Kg1.

16、2ug/Kg4dose4dose治療日期治療日期Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003AIAI方案（阿霉素方案（阿霉素/ /異環(huán)磷酰胺）異環(huán)磷酰胺）試驗階段治療日期治療日期提前應用提前應用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究目的：確定一個能最大程度減輕早期血小板減少的rhTPO應用方案。預試驗階段結果注：注：AI方案的化療導致累積性血小板減少。（歷史性對照）方案的化療導致累積性血小板減少。（歷史性對照）相同劑量的相同劑量的AI方案在方案在Cycle2中導致的血小板最低值比中導致的血小板最低值比Cycle1低低:511

17、0103/L和和8014103/L；（；（P=0.001） 組1: -3,-1,4,6對照組早期血小板增多早期血小板增多 血小板最低值增高血小板最低值增高 早期血小板恢復早期血小板恢復 組2: d -5,-3,-1,4組3: d -1,4,6,8,早期血小板增多早期血小板增多 但血小板恢但血小板恢復較慢，說復較慢，說明化療后用明化療后用藥同樣重要藥同樣重要組4: d 4,6,8,10組5: d -7, -5,-3,-1預試驗階段的最優(yōu)組預試驗階段的最優(yōu)組組組2：d-5,-3,-1,4試驗階段：劑量優(yōu)化劑量優(yōu)化a）提前應用rhTPO的劑量優(yōu)化;b）化療后應用rhTPO的劑量最優(yōu)化。治療日期試驗階

18、段的最優(yōu)組試驗階段的最優(yōu)組組組6:d-5,4(1.2ug) 預試驗階段的最優(yōu)組 試驗階段的最優(yōu)組組組2: d -5,-3,-1,4組組6: d -5 ,4（1.2ug）提前應用提前應用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究v 該研究最具吸引力的發(fā)現是以低單位劑量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個單位劑量就能產生足夠的血小板保護效應。這表明為獲得最佳效應而在化療時合理安排rhTPO應用時間的極度重要性。提前應用提前應用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究結結 論：把握用藥時機至關重要論：把握用藥時機至關重要v提前使用rhTPO

19、的保護作用表現在以下方面： 增加儲備增加儲備：提前應用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細胞的數量明顯增加。因此增加了血小板前體細胞的儲備，使得在化療誘導的血小板數量下降之前就增加了其數量。 巨核細胞保護作用巨核細胞保護作用：盡管化療后總的細胞數有明顯下降，但巨核細胞數仍然顯著高于基線值，表明rhTPO保護了巨核細胞不受化療的細胞凋亡的影響。 促進化療后促進化療后PLT恢復恢復：化療后成熟巨核細胞數的增加可以進一步增加血小板產量，從而提高血小板的谷值，促進恢復。Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67. 國內：特比澳預防肺癌國內：特

20、比澳預防肺癌CIT研究研究結果：結果：1、特比澳預防用、特比澳預防用藥可以明顯降低嚴藥可以明顯降低嚴重重CIT的發(fā)生。的發(fā)生。2、預防用藥可以、預防用藥可以減少輸注血小板減少輸注血小板(22.2%vs0%)。 方法：自身前后對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開始的第第d-3,-2,-1,+1,+8天天分別皮下注射特比澳，300U/kg。化療方案為GC。18例NSCLC患者入組。沈文香，陳敏斌，沈 剛，重組人血小板生成素治療化療相關性血小板減少的研究，中國血液流變學雜志.2010;20(4)：553-564國內：國內： 特比澳防治肺癌特比澳防治肺癌CITv 方法：自身對照研究。前一化療周期（對照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開始的第第2、4、6、9天天分別皮下注射重組人血小板生成素（特比澳），300U/kg?；煼桨笧镚C、GP。24例NSCLC患者入組。 結果：用藥周期結果：用藥周期血小板計數最低值血小板計數最低值明顯升高、明顯升高、PLT50109/L和和PLT100109/L的的持續(xù)時間明顯縮短。持續(xù)時間明顯縮短。徐云華徐云華 成柏君成柏君 陸舜中華腫瘤雜志，陸舜中華腫瘤雜志，2011,33（5）：）：395-399不同化療方案及不同年齡均有效不同化療方案及不同年齡均