化學物質(zhì)的特殊毒性作用

1、關(guān)于化學物質(zhì)的特殊毒性作用現(xiàn)在學習的是第一頁，共148頁 第五章 化學物質(zhì)的特殊毒性作用FOOD FOOD TOXIOLOGYTOXIOLOGY2現(xiàn)在學習的是第二頁，共148頁 第一節(jié) 致突變作用 第二節(jié) 化學致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用現(xiàn)在學習的是第三頁，共148頁生物體在自然界的生存，都能依靠遺傳物質(zhì)生物體在自然界的生存，都能依靠遺傳物質(zhì)DNA的特殊結(jié)構(gòu)及其精的特殊結(jié)構(gòu)及其精確的復制和修復功能，長期保持相對穩(wěn)定的生命形式和物種，并繼續(xù)確的復制和修復功能，長期保持相對穩(wěn)定的生命形式和物種，并繼續(xù)不斷地繁衍后代。不斷地繁衍后代?，F(xiàn)在學習的是第四頁，共148頁u 突變（mutation)指

2、起源于基因和染色體的可遺傳的變異。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY現(xiàn)在學習的是第五頁，共148頁FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYu 致突變作用（ mutagenesis ）:突變的發(fā)生及其過程 突變是致突變作用的后果突變是致突變作用的后果 致突變物（致突變物（mutagenmutagen）：能引起突變的物質(zhì)，又稱誘變物）：能引起突變的物質(zhì)，又稱誘變物直接誘變物直接誘變物：具有很高的化學活性，其原型就可引起生物體突變：具有很高的化學活性，其原型就可引起生物體突變的物質(zhì)的物質(zhì)間接誘變物間接誘變物：本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化才具：

3、本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化才具有致突變性的物質(zhì)有致突變性的物質(zhì)現(xiàn)在學習的是第六頁，共148頁遺傳毒理學（genetic toxicology）主要研究主要研究 尋找敏感檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物尋找敏感檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物 致突變作用機理致突變作用機理 提出評價致突變物健康危害的方法提出評價致突變物健康危害的方法研究化學性和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對生研究化學性和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對生物遺傳物質(zhì)的影響。物遺傳物質(zhì)的影響。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY現(xiàn)在學習的是第七頁，共148頁一、致突變的類型FOOD FOOD TOXICOLOGY

4、TOXICOLOGYn 基因突變n 染色體畸變n 染色體數(shù)目異?，F(xiàn)在學習的是第八頁，共148頁基因突變（基因突變（gene mutationgene mutation）：）：基因中基因中DNADNA序列發(fā)生的改序列發(fā)生的改變（點突變）變（點突變） 堿基置換堿基置換 移碼突變移碼突變 整碼突變整碼突變 片段改變片段改變FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一） 基因突變現(xiàn)在學習的是第九頁，共148頁堿基置換：堿基置換：DNADNA序列上的某一堿基被其他堿基所取代序列上的某一堿基被其他堿基所取代都只涉及都只涉及1 1對堿基對堿基結(jié)果是造成一個三聯(lián)密碼子的改變結(jié)果是造成一個三

5、聯(lián)密碼子的改變堿基置換堿基置換顛換顛換轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換嘌呤與嘌呤嘌呤與嘌呤 & 嘧啶與嘧啶嘧啶與嘧啶嘌呤與嘧啶嘌呤與嘧啶G:CA:T A:T G:CG:CT:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A堿基置換1 1AGCT現(xiàn)在學習的是第十頁，共148頁亞硝胺誘發(fā)的點突變亞硝胺誘發(fā)的點突變化學誘變劑導致堿基對的轉(zhuǎn)換化學誘變劑導致堿基對的轉(zhuǎn)換例如，亞硝酸類能使胞嘧啶（例如，亞硝酸類能使胞嘧啶（C C）氧化脫氨變成尿嘧啶（）氧化脫氨變成尿嘧啶（U U），在下一），在下一次復制中，次復制中，U U不與不與G G配對，而與配對，而與A A配對；復制結(jié)果配對；復制結(jié)果C-GC-G變?yōu)樽優(yōu)門-AT-A

6、現(xiàn)在學習的是第十一頁，共148頁同義突變（同義突變（ synonymous mutation）:由于生物的遺傳密碼子的兼并性由于生物的遺傳密碼子的兼并性，在某一堿基改變后，編碼氨基酸序列沒有發(fā)生改變。，在某一堿基改變后，編碼氨基酸序列沒有發(fā)生改變。錯義突變（錯義突變（ missense mutation）:指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變，使多肽鏈喪失原有功能?；嵝蛄械母淖?，使多肽鏈喪失原有功能。無義突變（無義突變（nonsense mutation）:指某個堿基的改變使代表某個氨基酸指某個堿基的改變使代表某個氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導致多肽鏈合成

7、提前終止，使基因產(chǎn)物不完全的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導致多肽鏈合成提前終止，使基因產(chǎn)物不完全或無功能。（或無功能。（ UAG,UAA,UGA）現(xiàn)在學習的是第十二頁，共148頁 在基因中插入或缺失一個或兩個堿基（非在基因中插入或缺失一個或兩個堿基（非3 3的倍數(shù)），或者的倍數(shù)），或者扁平的分子嵌入到扁平的分子嵌入到DNADNA分子中，導致從受損點開始形成錯誤堿基分子中，導致從受損點開始形成錯誤堿基編碼，并轉(zhuǎn)譯成錯誤的氨基酸序列。編碼，并轉(zhuǎn)譯成錯誤的氨基酸序列。移碼突變后所編碼的蛋白質(zhì)活性移碼突變后所編碼的蛋白質(zhì)活性改變較大改變較大如果移碼突變發(fā)生在必需基因如果移碼突變發(fā)生在必需基因上，易形成致死突

8、變上，易形成致死突變移碼突變2 2現(xiàn)在學習的是第十三頁，共148頁在在DNADNA鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，故又稱密鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，故又稱密碼子的插入和缺失。碼子的插入和缺失。整碼突變發(fā)生部位后的氨基酸序列不會發(fā)生改變。整碼突變發(fā)生部位后的氨基酸序列不會發(fā)生改變。 指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變。有時可跨越兩個指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變。有時可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸?；驍?shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。主要包括核苷酸片段的缺失、復制、重組和重排。主要包括核苷酸片段的缺失、復制、重組和重排。整碼突變3 3片段改變4 4現(xiàn)在

9、學習的是第十四頁，共148頁染色體畸變（染色體畸變（chromosome aberrationchromosome aberration）指指染色體或染色單體受損發(fā)生斷裂后導致的染色體或染色單體受損發(fā)生斷裂后導致的結(jié)構(gòu)改變，一般可借助光學顯微鏡在細胞結(jié)構(gòu)改變，一般可借助光學顯微鏡在細胞有絲分裂中期觀察到。有絲分裂中期觀察到。染色體型突變：兩條染色單體均受損傷。損傷發(fā)生在復制前染色體型突變：兩條染色單體均受損傷。損傷發(fā)生在復制前染色單體型畸變：染色體的兩條染色單體中的一條發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。損傷染色單體型畸變：染色體的兩條染色單體中的一條發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。損傷發(fā)生在復制后發(fā)生在復制后（二）染色體畸變現(xiàn)在學

10、習的是第十五頁，共148頁u缺失缺失：染色體上丟失了一個片段：染色體上丟失了一個片段 ( (貓叫綜合征貓叫綜合征) )u重復重復：一套染色體中，一個染色體片段出現(xiàn)不止一次：一套染色體中，一個染色體片段出現(xiàn)不止一次 u倒位倒位：一條染色體或單體發(fā)生兩處斷裂后，中間節(jié)段旋：一條染色體或單體發(fā)生兩處斷裂后，中間節(jié)段旋 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)180180 后在重接后在重接u易位易位：兩條染色體同時發(fā)生斷裂，相互交換片段后重接：兩條染色體同時發(fā)生斷裂，相互交換片段后重接現(xiàn)在學習的是第十六頁，共148頁現(xiàn)在學習的是第十七頁，共148頁染色體結(jié)構(gòu)異常18現(xiàn)在學習的是第十八頁，共148頁染色體分離異常（染色體分離異常（nume

11、rical aberrationnumerical aberration）指在細胞指在細胞分裂過程中，染色體分離障礙，導致基因組中染色分裂過程中，染色體分離障礙，導致基因組中染色體數(shù)目的改變。體數(shù)目的改變。（三） 染色體數(shù)目異常現(xiàn)在學習的是第十九頁，共148頁 整倍體（整倍體（euploideuploid）：染色體數(shù)目成倍增）：染色體數(shù)目成倍增加。超過二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱為多倍加。超過二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱為多倍體。體。 非整倍體（非整倍體（aneuploidaneuploid） ：丟失或增加一條：丟失或增加一條或多條染色體。缺失一條稱單體，增加一條稱或多條染色體。缺失一條稱單體，增加一條稱

12、三體。三體。 人的先天愚型（人的先天愚型（DownDown綜合癥）綜合癥）2121號染色體為三體號染色體為三體現(xiàn)在學習的是第二十頁，共148頁二、化學致突變作用的機理FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYDNADNA損傷損傷突變細胞分裂過程改變突變細胞分裂過程改變其他其他 非整倍體及整倍體的誘發(fā)非整倍體及整倍體的誘發(fā) 損傷損傷DNADNA合成和修復有關(guān)的酶合成和修復有關(guān)的酶堿基損傷堿基損傷DNADNA鏈損傷鏈損傷現(xiàn)在學習的是第二十一頁，共148頁堿基損傷堿基損傷DNADNA鏈損傷鏈損傷二聚體形成二聚體形成DNADNA加合物形成加合物形成DNA-DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成蛋白

13、質(zhì)交聯(lián)物形成 氧化作用，改變化學組成氧化作用，改變化學組成堿基錯配堿基錯配平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA鏈鏈堿基化學結(jié)構(gòu)的改變和破壞堿基化學結(jié)構(gòu)的改變和破壞堿基類似取代物堿基類似取代物 結(jié)構(gòu)相似，堿基置換結(jié)構(gòu)相似，堿基置換 插入堿基對中，移碼突變插入堿基對中，移碼突變 烷化劑，共價結(jié)合烷化劑，共價結(jié)合DNADNA損傷損傷DNA損傷1 1現(xiàn)在學習的是第二十二頁，共148頁非整倍體非整倍體: : 不分離、染色體行動滯后、不分離、染色體行動滯后、 聯(lián)會復合體障礙、聯(lián)會復合體障礙、減數(shù)分裂著絲粒早熟分離減數(shù)分裂著絲粒早熟分離 整倍體整倍體: : 核內(nèi)復制、細胞質(zhì)分裂障礙核內(nèi)復制、細胞質(zhì)分裂障

14、礙 細胞分裂過程改變2 2間期間期 前期前期 中期中期 后期后期 末期末期現(xiàn)在學習的是第二十三頁，共148頁三、DNA損傷的修復FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY DNADNA完整性對細胞的存活至關(guān)重要。這種完整性的完整性對細胞的存活至關(guān)重要。這種完整性的維持是因為細胞中有高度保真性的維持是因為細胞中有高度保真性的復制系統(tǒng)復制系統(tǒng)及能糾正及能糾正DNADNA損傷的損傷的修復系統(tǒng)修復系統(tǒng)。現(xiàn)在學習的是第二十四頁，共148頁l 針對紫外線誘導產(chǎn)生的嘧啶二聚體的特異性的修針對紫外線誘導產(chǎn)生的嘧啶二聚體的特異性的修復系統(tǒng)，在可見光的存在下，由酶的活動打開二復系統(tǒng)，在可見光的存

15、在下，由酶的活動打開二聚體變成單體聚體變成單體l 普遍存在于原核生物和真核生物，但生物進化程度普遍存在于原核生物和真核生物，但生物進化程度越高，這種修復功能越弱。越高，這種修復功能越弱。光修復1 1現(xiàn)在學習的是第二十五頁，共148頁l 切除修復時細胞內(nèi)最重要的修復機制，絕大多數(shù)的切除修復時細胞內(nèi)最重要的修復機制，絕大多數(shù)的DNADNA損傷的修復依賴于切除修復。損傷的修復依賴于切除修復。l 主要依賴于主要依賴于DNADNA聚合酶聚合酶和連接酶和連接酶l 堿基切除堿基切除：主要針對：主要針對DNADNA堿基中常見的細微損傷堿基中常見的細微損傷l 核苷酸修復核苷酸修復：主要針對：主要針對DNADNA

16、堿基中劇烈的變化，常堿基中劇烈的變化，常常導致常導致DNADNA雙鏈的扭曲雙鏈的扭曲切除修復2 2現(xiàn)在學習的是第二十六頁，共148頁l 當當DNADNA損傷面積較大，來不及修復完善就進行復制損傷面積較大，來不及修復完善就進行復制時，損傷部位的新子鏈會產(chǎn)生裂隙，在重組酶的時，損傷部位的新子鏈會產(chǎn)生裂隙，在重組酶的作用下將另一條健康母鏈與缺口部分進行交換，作用下將另一條健康母鏈與缺口部分進行交換，填補裂隙。填補裂隙。重組修復3 3現(xiàn)在學習的是第二十七頁，共148頁l 一種應急旁路修復一種應急旁路修復l 由于由于DNADNA損傷以致難以繼續(xù)復制時，會激活損傷以致難以繼續(xù)復制時，會激活SOSSOS機制

17、，使機制，使損傷轉(zhuǎn)化為易誤位點損傷轉(zhuǎn)化為易誤位點l 其原則是喪失某些信息總比死亡好。其原則是喪失某些信息總比死亡好。l 特點：特點：誘導性修復：在各種誘導因素作用下，才使誘導性修復：在各種誘導因素作用下，才使SOSSOS功能群表達功能群表達修復過程有明顯誤差，大量核苷酸錯誤摻入，突變頻率高修復過程有明顯誤差，大量核苷酸錯誤摻入，突變頻率高SOSSOS系統(tǒng)為多基因控制如系統(tǒng)為多基因控制如recArecA，lexAlexA，recBrecB，recCrecC等，這些基因等，這些基因任何一個發(fā)生突變，任何一個發(fā)生突變，SOSSOS功能就不能表達功能就不能表達SOS修復4 4現(xiàn)在學習的是第二十八頁，共

18、148頁三、突變的不良后果FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 突變的后果主要取決于誘變劑所作用突變的后果主要取決于誘變劑所作用的靶細胞是是生殖細胞還是體細胞。的靶細胞是是生殖細胞還是體細胞?，F(xiàn)在學習的是第二十九頁，共148頁突變后果示意圖現(xiàn)在學習的是第三十頁，共148頁四、致突變試驗FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 致突變試驗（致突變試驗（mutagenicity assaymutagenicity assay）又稱遺傳毒）又稱遺傳毒理學試驗，旨在檢測化學物質(zhì)對生殖細胞和體細理學試驗，旨在檢測化學物質(zhì)對生殖細胞和體細胞的致突變性，對遺傳危害

19、性做出初步評價，并胞的致突變性，對遺傳危害性做出初步評價，并預測其致癌的可能性。預測其致癌的可能性。現(xiàn)在學習的是第三十一頁，共148頁1. 致突變試驗方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 遺傳學終點（遺傳學終點（genetic endpointgenetic endpoint） 有許多致突變試驗所觀察到的現(xiàn)象并不能反有許多致突變試驗所觀察到的現(xiàn)象并不能反 映基因突變和染色體畸變或染色體不分離，而僅僅映基因突變和染色體畸變或染色體不分離，而僅僅 反映致突變過程中發(fā)生的其它事件。反映致突變過程中發(fā)生的其它事件。將試驗觀察到將試驗觀察到 的現(xiàn)象所反映的事件稱為遺

20、傳學終點的現(xiàn)象所反映的事件稱為遺傳學終點. .現(xiàn)在學習的是第三十二頁，共148頁1. 致突變試驗方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 19831983年國際環(huán)境致突變物致癌物防護委年國際環(huán)境致突變物致癌物防護委(ICPEMC(ICPEMC）將致突變試）將致突變試驗所反映的遺傳學終點分為驗所反映的遺傳學終點分為5 5類類: : （1 1）DNADNA完整性的改變；完整性的改變； （2 2）DNADNA重排或交換；重排或交換； （3 3）DNADNA堿基序列改變；堿基序列改變； （基因突變）（基因突變） （4 4）染色體完整性改變；）染色體完整性改變； （染色

21、體畸變）（染色體畸變） （5 5）染色體分離改變。）染色體分離改變。 （染色體組畸變）（染色體組畸變）原發(fā)性原發(fā)性DNA損傷損傷現(xiàn)在學習的是第三十三頁，共148頁2. 致突變試驗方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 配套試驗的原則配套試驗的原則 由于一種致突變試驗方法只能反映一個或兩個遺由于一種致突變試驗方法只能反映一個或兩個遺傳學終點，沒有一種致突變試驗方法能涵蓋所有的遺傳學終點，沒有一種致突變試驗方法能涵蓋所有的遺傳學終點，實際工作中，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需傳學終點，實際工作中，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需要用一組試驗進行配套檢測。要用一組試驗進行配套檢

22、測?，F(xiàn)在學習的是第三十四頁，共148頁2. 致突變試驗方法的選擇原則配套試驗的原則：配套試驗的原則：包括每一類型的遺傳學終點；包括每一類型的遺傳學終點；生物材料既有原核生物，又有真核生物；生物材料既有原核生物，又有真核生物； 體內(nèi)、體外試驗相結(jié)合；體內(nèi)、體外試驗相結(jié)合；1.1.既有體細胞為靶的試驗，又有以生殖細胞為靶的試驗既有體細胞為靶的試驗，又有以生殖細胞為靶的試驗 通常，對于一種受試物應當先用原核細胞或體細胞的體外試驗按遺傳學通常，對于一種受試物應當先用原核細胞或體細胞的體外試驗按遺傳學終點合理配套進行試驗，并對有陽性結(jié)果的遺傳學終點驗證其在體內(nèi)的真實終點合理配套進行試驗，并對有陽性結(jié)果的

23、遺傳學終點驗證其在體內(nèi)的真實性，再行選用生殖細胞致突變試驗進行遺傳危害的評價。性，再行選用生殖細胞致突變試驗進行遺傳危害的評價?，F(xiàn)在學習的是第三十五頁，共148頁3. 常用致突變試驗方法基因突變試驗：基因突變試驗： 鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗試驗 ） 哺乳動物細胞基因突變試驗哺乳動物細胞基因突變試驗 染色體畸變試驗：染色體畸變試驗： 染色體分析染色體分析 微核試驗微核試驗 DNA損傷試驗損傷試驗 ： 姐妹染色單體交換姐妹染色單體交換(SCE)試驗試驗 程序外程序外DNA合成試驗合成試驗 現(xiàn)在學習的是第三十六頁，共148頁FOOD FOOD TOXICO

24、LOGYTOXICOLOGYn 鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗試驗 ） 檢測受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株檢測受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株(his-)回復突變成野生型回復突變成野生型(his+)的能力。的能力。 鼠傷寒沙門氏菌鼠傷寒沙門氏菌原養(yǎng)型原養(yǎng)型 (his+)組氨酸營養(yǎng)缺陷組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株型突變株 (his-)正向突變正向突變回復突變回復突變代謝活化系統(tǒng)代謝活化系統(tǒng)受試物受試物現(xiàn)在學習的是第三十七頁，共148頁FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY試驗菌株試驗菌株 鼠傷寒沙門氏菌突變型標準

25、菌株：鼠傷寒沙門氏菌突變型標準菌株： TA97TA97、TA98 TA98 ： 移碼突變；移碼突變； TA100TA100： 堿基置換；堿基置換； TA102TA102： 移碼突變移碼突變+ +堿基置換堿基置換 現(xiàn)在學習的是第三十八頁，共148頁 Rat Isolate and Centrifuge Rat liver enzymes Grind liver Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3 his base-pair his frameshift substitution mutant mutantRat liver Potential Rat l

26、iver Potential Rat liver his mutantEnzyme mutagen Enzyme mutagen Enzyme strain Mix solutions Mix solutions Mix solutions and plate and plate and plate his+ revertant his+ revertant Spontaneouscolonies colonies revertant Fig. 21- Ames test for potential mutagens. 用用 Ames法檢測誘變劑法檢測誘變劑現(xiàn)在學習的是第三十九頁，共148頁F

27、OOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 微核試驗（微核試驗（micronucleus test) 經(jīng)致突變物作用后，染色體無著絲點斷片或因紡錘體受損傷而經(jīng)致突變物作用后，染色體無著絲點斷片或因紡錘體受損傷而丟失的整個染色單體在細胞分裂的后期仍留在子細胞的胞質(zhì)內(nèi)丟失的整個染色單體在細胞分裂的后期仍留在子細胞的胞質(zhì)內(nèi)，呈圓形或橢圓形，較正常核小，染色與細胞核一致，故稱為，呈圓形或橢圓形，較正常核小，染色與細胞核一致，故稱為微核微核。 微核試驗是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗。用于染色體斷裂微核試驗是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗。用于染色體斷裂劑和非整倍體誘變劑的初步檢測。劑和非

28、整倍體誘變劑的初步檢測?，F(xiàn)在學習的是第四十頁，共148頁FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 方法：嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞方法：嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞(PCE)微核試驗。微核試驗。 多染紅細胞是指晚幼紅細胞最后一次分裂時，排出主核而未成熟為正多染紅細胞是指晚幼紅細胞最后一次分裂時，排出主核而未成熟為正染紅細胞（染紅細胞（NCE）前的細胞。）前的細胞。 MNNCE現(xiàn)在學習的是第四十一頁，共148頁 第二節(jié) 化學致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用 第一節(jié) 致突變作用現(xiàn)在學習的是第四十二頁，共148頁癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥

29、 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥

30、癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癌癥癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌

31、癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥

32、癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥正在成為人類第一殺手正在成為人類第一殺手！現(xiàn)在學習的是第四十三頁，共148頁目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為120120萬萬人；其次是乳腺癌，每年新增大約人；其次是乳腺癌，每年新增大約100100萬名患者；隨后依

33、次是萬名患者；隨后依次是腸癌腸癌(94(94萬人萬人) )、胃癌、胃癌(87(87萬人萬人) )、肝癌、肝癌(56(56萬人萬人) )、宮頸癌、宮頸癌(47(47萬萬人人) )、食道癌、食道癌(41(41萬人萬人) )等。等。其中殺傷力最強的是其中殺傷力最強的是肺癌、胃癌和肝癌肺癌、胃癌和肝癌，分別占癌癥死亡人數(shù)，分別占癌癥死亡人數(shù)的的17.817.8、10.410.4和和8.88.8?，F(xiàn)在學習的是第四十四頁，共148頁 人類癌癥有人類癌癥有80%80%90%90%由由環(huán)境因素環(huán)境因素引起。引起。 化學因素是人類腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的化學因素是人類腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的腫瘤

34、中，其中腫瘤中，其中80%80%以上以上為為化學因素化學因素所致。所致?，F(xiàn)在學習的是第四十五頁，共148頁17751775年年英國英國Pott Pott 陰囊癌（煤焦油）陰囊癌（煤焦油）18951895年年德國德國Rehn Rehn 膀胱癌（染料廠）膀胱癌（染料廠）19151915年年日本山極和市川日本山極和市川 試驗性皮膚癌（煤焦油）試驗性皮膚癌（煤焦油）19221922年年英國英國Kennway Kennway 動物皮膚癌（多環(huán)芳烴）動物皮膚癌（多環(huán)芳烴）19541954年年英國英國Case Case 職業(yè)性膀胱癌（職業(yè)性膀胱癌（- -萘胺和聯(lián)苯胺）萘胺和聯(lián)苯胺）FOOD FOOD TOX

35、ICOLOGYTOXICOLOGY研究致癌物的歷史研究致癌物的歷史現(xiàn)在學習的是第四十六頁，共148頁一、相關(guān)概念FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 腫瘤（腫瘤（TumorTumor） 是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致其克隆胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物。性異常增生而形成的新生物。 分為良性和惡性兩大類。分為良性和惡性兩大類?，F(xiàn)在學習的是第四十七頁，共148頁FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY惡性腫瘤

36、：惡性腫瘤：癌癌: :上皮細胞來源的惡性腫瘤稱為癌；如胃癌、肝癌、肺癌、上皮細胞來源的惡性腫瘤稱為癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。乳腺癌等。肉瘤肉瘤: :間質(zhì)細胞來源的惡性腫瘤稱為肉瘤；如平滑肌肉瘤間質(zhì)細胞來源的惡性腫瘤稱為肉瘤；如平滑肌肉瘤、構(gòu)成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)纖維細胞瘤等。、構(gòu)成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)纖維細胞瘤等?，F(xiàn)在學習的是第四十八頁，共148頁 惡性腫瘤的細胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。惡性腫瘤的細胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。 而且，癌細胞可從而且，癌細胞可從腫瘤中穿出，進入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是癌癥如何從原發(fā)的部位到其它腫瘤中穿出，進入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是

37、癌癥如何從原發(fā)的部位到其它器官形成新的腫瘤，這個過程就叫癌癥轉(zhuǎn)移，器官形成新的腫瘤，這個過程就叫癌癥轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在學習的是第四十九頁，共148頁FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 毒理學中的毒理學中的“癌癌”是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及良性腫瘤。實際上毒理學中所指的化學致癌作用，是指化學良性腫瘤。實際上毒理學中所指的化學致癌作用，是指化學致腫瘤作用。致腫瘤作用。 化學致癌作用化學致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化學物質(zhì)：是指化學物質(zhì)引起或誘導正常細胞發(fā)

38、生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。引起或誘導正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。 化學致癌物化學致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物體腫：凡是能引起生物體腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學物。瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學物?，F(xiàn)在學習的是第五十頁，共148頁二、化學致癌物的分類FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一）遺傳毒性致癌物（一）遺傳毒性致癌物 ( (genotoxic carcinogensgenotoxic carcinogens) )（二）非遺傳毒性致癌物（二）非遺傳毒性致癌物 ( (

39、non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens) )現(xiàn)在學習的是第五十一頁，共148頁烷化劑烷化劑（一）遺傳毒性致癌物1.1.直接致癌物直接致癌物( (direct carcinogendirect carcinogen) )l這類化學物質(zhì)進入機體后，這類化學物質(zhì)進入機體后，不需體內(nèi)代謝活化不需體內(nèi)代謝活化，其原型就，其原型就可與遺傳物質(zhì)（主要是可與遺傳物質(zhì)（主要是DNADNA）作用而誘導細胞癌變。）作用而誘導細胞癌變。l這類化學致癌物為親電子劑，可與細胞大分子的親核中心這類化學致癌物為親電子劑，可與細胞大分子的親核中心發(fā)生共價結(jié)合。發(fā)生共

40、價結(jié)合。l烷化劑烷化劑現(xiàn)在學習的是第五十二頁，共148頁大多數(shù)有機致癌物本身不具有與細胞大分子的親核中心發(fā)大多數(shù)有機致癌物本身不具有與細胞大分子的親核中心發(fā)生共價結(jié)合的能力，生共價結(jié)合的能力，進入機體后需經(jīng)過代謝活化生成親電子進入機體后需經(jīng)過代謝活化生成親電子的活性代謝物的活性代謝物，而作用于細胞大分子發(fā)揮致癌作用。，而作用于細胞大分子發(fā)揮致癌作用。多環(huán)芳烴、芳香胺、硝銨、霉菌素等多環(huán)芳烴、芳香胺、硝銨、霉菌素等2. 間接致癌物間接致癌物 (indirect carcinogen)現(xiàn)在學習的是第五十三頁，共148頁間接致癌物間接致癌物 (indirect carcinogen)前致癌物近致癌物

41、終致癌物間接致癌物的間接致癌物的原型原型代謝活化后形成的代謝活化后形成的高活性的親電子物高活性的親電子物質(zhì)質(zhì)化學物在體內(nèi)經(jīng)過代謝化學物在體內(nèi)經(jīng)過代謝先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W性質(zhì)活潑先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W性質(zhì)活潑但壽命短暫的中間形式但壽命短暫的中間形式，稱為近致癌物，近致，稱為近致癌物，近致癌物進一步代謝活化成癌物進一步代謝活化成終致癌物終致癌物現(xiàn)在學習的是第五十四頁，共148頁3. 無機致癌物無機致癌物有些無機元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、有些無機元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、鐳等。鐳等。有些是通過選擇性改變有些是通過選擇性改變DNADNA復制保真性，導致復制保真性，導致DNADNA的改變的改變，如

42、金屬鎳、鉻。，如金屬鎳、鉻?，F(xiàn)在學習的是第五十五頁，共148頁（二）非遺傳毒性致癌物促癌劑促癌劑細胞毒物細胞毒物激素激素免疫抑制劑免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì)固態(tài)物質(zhì)過氧化物酶體增生劑過氧化物酶體增生劑暫未確定遺傳毒性的致癌物暫未確定遺傳毒性的致癌物現(xiàn)在學習的是第五十六頁，共148頁1.促促癌劑癌劑l促促癌劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有癌劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細胞作用于引發(fā)細胞才表現(xiàn)其致才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與癌活性；通常是非致突變物，不與DNADNA發(fā)生反應；促發(fā)生反應；促癌劑通常具癌劑通常具有閾劑量。有閾劑量。l引發(fā)細胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表引發(fā)細

43、胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長性，因此不是腫瘤細胞。型可能正常，不具有自主生長性，因此不是腫瘤細胞。l佛波醇酯（佛波醇酯（TPATPA）小鼠皮膚癌小鼠皮膚癌l苯巴比妥苯巴比妥大鼠肝癌大鼠肝癌現(xiàn)在學習的是第五十七頁，共148頁2.細胞毒細胞毒物物l具有具有細胞毒性細胞毒性的化學物，可通過引起細胞死亡，的化學物，可通過引起細胞死亡，導致細胞代導致細胞代償性增生償性增生而引發(fā)腫瘤。而引發(fā)腫瘤。l一些氯代烴類促癌劑的作用機理可能與細胞毒性作用有關(guān)一些氯代烴類促癌劑的作用機理可能與細胞毒性作用有關(guān)。l氮川三醋酸鹽、叔丁基甲氧酚、叔丁基對甲酚氮川三醋酸鹽、叔

44、丁基甲氧酚、叔丁基對甲酚現(xiàn)在學習的是第五十八頁，共148頁3.內(nèi)分泌調(diào)控劑內(nèi)分泌調(diào)控劑l主要改變主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細胞正常分化內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細胞正常分化，常起促長劑作，常起促長劑作用。用。l雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雌激素：乙烯雌酚、雌二醇l雄激素：睪酮雄激素：睪酮 l抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、某些磺胺類藥物抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、某些磺胺類藥物現(xiàn)在學習的是第五十九頁，共148頁4.免疫抑制劑免疫抑制劑l主要對病毒誘導的惡性轉(zhuǎn)化起增強作用。主要對病毒誘導的惡性轉(zhuǎn)化起增強作用。l硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、6-6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發(fā)生白血病或淋

45、巴瘤，但很少發(fā)生實體腫瘤。動物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實體腫瘤?，F(xiàn)在學習的是第六十頁，共148頁5. 固態(tài)物質(zhì)固態(tài)物質(zhì)l一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類動物體內(nèi)的種植部位一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類動物體內(nèi)的種植部位引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的致癌能力。致癌能力。l如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會引起惡性間皮瘤或呼吸如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會引起惡性間皮瘤或呼吸系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分。系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分?，F(xiàn)在學習的是第六十一頁，共148頁6.過氧化物酶

46、體增殖劑過氧化物酶體增殖劑 l可引起可引起肝臟過氧化物酶體增殖肝臟過氧化物酶體增殖，可誘發(fā)肝腫瘤。，可誘發(fā)肝腫瘤。l已發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶體增殖劑有已發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶體增殖劑有：降血脂藥物安妥明、增塑劑二：降血脂藥物安妥明、增塑劑二- -（2-2-乙基乙基己基）鄰苯甲酸酯己基）鄰苯甲酸酯、有機溶劑、有機溶劑1,1,2-1,1,2-三氯乙烯。三氯乙烯。l有關(guān)過氧化物酶體增殖劑致癌機制尚未完全闡明，目前理論有：有關(guān)過氧化物酶體增殖劑致癌機制尚未完全闡明，目前理論有： 引起氧化物酶體增多，導致細胞內(nèi)氧自由基過量生成，造成引起氧化物酶體增多，導致細胞內(nèi)氧自由基過量生成，造成DNADNA氧化損氧化損傷，而啟

47、動致癌過程；傷，而啟動致癌過程； 通過短期通過短期“暴發(fā)暴發(fā)”的的DNADNA修復合成增強，導致細胞增殖；修復合成增強，導致細胞增殖； 通過激活受體介導的促有絲分裂作用。通過激活受體介導的促有絲分裂作用?，F(xiàn)在學習的是第六十二頁，共148頁（三）按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）WHO下屬機構(gòu)下屬機構(gòu)國際癌癥研究所國際癌癥研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根據(jù)對人類和對實驗動物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資根據(jù)對人類和對實驗動物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資料進行綜合評價將環(huán)境致癌因素分為四組：料進行綜合評價將環(huán)境致癌因素分為

48、四組：組別組別人類證據(jù)人類證據(jù)動物證據(jù)動物證據(jù)對人類危險性對人類危險性1充分充分已證實對人類是致癌物已證實對人類是致癌物2A有限有限充分充分對人類很可能是致癌物（對人類很可能是致癌物（probably）2B有限有限不足不足不充分不充分充分充分對人類是可能致癌物（對人類是可能致癌物（possibly）3不足不足有限有限/不足不足現(xiàn)有證據(jù)不能對人類致癌性進行分類現(xiàn)有證據(jù)不能對人類致癌性進行分類4無無無無對人類可能是非致癌物對人類可能是非致癌物516516種種10103 3種種 68 68種種245245種種 1 1種種現(xiàn)在學習的是第六十三頁，共148頁20132013年年1010月月1717日，日

49、，IARCIARC聲明，戶外空氣污染和聲明，戶外空氣污染和“可吸入顆?？晌腩w粒物物”可以被列入可以被列入“第一類人類致癌物第一類人類致癌物”?，F(xiàn)在學習的是第六十四頁，共148頁三、化學致癌作用機制FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 體細胞突變致癌學說體細胞突變致癌學說：即造成：即造成DNADNA損傷而引發(fā)腫瘤損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機制的遺傳毒性機制 非突變致癌學說非突變致癌學說：即對：即對DNADNA以外靶分子作用的非以外靶分子作用的非遺傳毒性機制遺傳毒性機制現(xiàn)在學習的是第六十五頁，共148頁（一）體細胞突變學說體細胞突變學說的依據(jù)：體細胞突變學說的依據(jù)：致癌物代

50、謝活化后生成的致癌物代謝活化后生成的DNADNA加合物誘導基因突變；加合物誘導基因突變；大多數(shù)致癌物在致突變實驗中呈陽性；大多數(shù)致癌物在致突變實驗中呈陽性；DNADNA修復缺陷可以導致腫瘤發(fā)生；修復缺陷可以導致腫瘤發(fā)生；許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性；許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性；腫瘤細胞來源于單細胞克??；腫瘤細胞來源于單細胞克??；1.1.癌基因突變及抑癌基因突變和缺失在腫瘤細胞中普遍存在，且突變癌基因突變及抑癌基因突變和缺失在腫瘤細胞中普遍存在，且突變的基因型可以通過細胞分裂傳遞給子代細胞。的基因型可以通過細胞分裂傳遞給子代細胞。現(xiàn)在學習的是第六十六頁，共148

51、頁（一）體細胞突變學說1 1、化學致癌物與生物大分子的作用、化學致癌物與生物大分子的作用 化學遺傳致癌物要么本身是親電物，要么是被機體代謝轉(zhuǎn)化化學遺傳致癌物要么本身是親電物，要么是被機體代謝轉(zhuǎn)化成親電物，這些成親電物，這些親電活性的物質(zhì)能與親電活性的物質(zhì)能與DNA及其他生物大分子及其他生物大分子發(fā)生共價結(jié)合，形成加合物發(fā)生共價結(jié)合，形成加合物，從而引起結(jié)構(gòu)和功能的損傷。，從而引起結(jié)構(gòu)和功能的損傷?，F(xiàn)在學習的是第六十七頁，共148頁uDNA加合物的形成加合物的形成 致癌物與致癌物與DNA大分子的結(jié)合具有位點特異性，不同位點的加合物有大分子的結(jié)合具有位點特異性，不同位點的加合物有不同的生物學效應，

52、絕大多數(shù)化學致癌物加合物形成位點與基因突變不同的生物學效應，絕大多數(shù)化學致癌物加合物形成位點與基因突變位點密切聯(lián)系。位點密切聯(lián)系。（一）體細胞突變學說 DNA加合物在化學致癌作用過程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的加合物在化學致癌作用過程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一直接原因之一： l大多數(shù)致癌物同時也是致突變物大多數(shù)致癌物同時也是致突變物l許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 lDNADNA加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān)加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān)lDNADNA和致

53、癌物的相互作用可活化腫瘤基因和致癌物的相互作用可活化腫瘤基因 現(xiàn)在學習的是第六十八頁，共148頁（一）體細胞突變學說蛋白質(zhì)加合物的形成蛋白質(zhì)加合物的形成 化學致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分化學致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分子中，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成化學致癌物子中，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成化學致癌物- -蛋白質(zhì)加合物。蛋白質(zhì)加合物。 蛋白質(zhì)加合物與化學致癌作用：蛋白質(zhì)加合物與化學致癌作用：化學致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運所必需的，使致癌物更易接近細胞化學致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運所必需的，使致癌物更易接近細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。內(nèi)的遺傳物質(zhì)。胞漿蛋白的改變可以影響

54、細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；胞漿蛋白的改變可以影響細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細胞的生長、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細胞的生長、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用。蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險性增加有一定的聯(lián)系。蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險性增加有一定的聯(lián)系。現(xiàn)在學習的是第六十九頁，共148頁（一）體細胞突變學說2 2、DNADNA損傷修復與化學致癌損傷修復與化學致癌正確修復：受損的正確修復：受損的DNADNA完全回復原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突完全回復原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突變變 錯誤修復：經(jīng)修復的錯誤修復：經(jīng)修復的DNADNA

55、部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細胞雖能生存，但出現(xiàn)突變細胞雖能生存，但出現(xiàn)突變 DNADNA損傷損傷-修復修復-突變突變-腫瘤腫瘤現(xiàn)在學習的是第七十頁，共148頁（一）體細胞突變學說3 3、癌基因、原癌基因、抑癌基因、癌基因、原癌基因、抑癌基因n原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene） 指機體內(nèi)具有能致癌的遺傳信息的正常細胞，即癌基因的原指機體內(nèi)具有能致癌的遺傳信息的正常細胞，即癌基因的原型。在正常情況下呈靜止狀態(tài)，型。在正常情況下呈靜止狀態(tài)， 對細胞無害，且具有重要生物對細胞無害，且具有重要生物學功能，如生長因子、受體、信號分

56、子、轉(zhuǎn)錄因子和細胞周期學功能，如生長因子、受體、信號分子、轉(zhuǎn)錄因子和細胞周期調(diào)節(jié)等。調(diào)節(jié)等。 只有當其受到物理、化學或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨挥挟斊涫艿轿锢?、化學或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨陌┗蚝蟛棚@示其致癌活性。的癌基因后才顯示其致癌活性?，F(xiàn)在學習的是第七十一頁，共148頁（一）體細胞突變學說n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 是一類被激活的基因，能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的形成。癌基因通常是一類被激活的基因，能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的形成。癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常動物細胞的基因組內(nèi)。是以原癌基因的形式普遍存在于正常動物細胞的基因組內(nèi)。

57、多數(shù)癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的組成成分，作為細胞生長多數(shù)癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的組成成分，作為細胞生長因子和細胞生長因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進細胞有絲分因子和細胞生長因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進細胞有絲分裂，參與細胞周期的調(diào)控等。裂，參與細胞周期的調(diào)控等。現(xiàn)在學習的是第七十二頁，共148頁（一）體細胞突變學說n腫瘤抑制基因（腫瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene） 也稱抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們在也稱抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們在正常細胞中起著抑

58、制細胞增殖和促進分化的作用，在環(huán)境致癌正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用，在環(huán)境致癌因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。P53 P53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 細胞程序性死亡細胞程序性死亡星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤等星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤等現(xiàn)在學習的是第七十三頁，共148頁突變突變致癌物致癌物癌變癌變失活失活原癌基因原癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因（一）體細胞突變學說 致癌過程的致癌過程的各階段都有癌基因和抑癌基因參與，是多種基因協(xié)同作各階段都有癌基因和抑癌基因參與，是

59、多種基因協(xié)同作用的結(jié)果。用的結(jié)果?，F(xiàn)在學習的是第七十四頁，共148頁（二）非突變致癌學說一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑等，是一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑等，是通過非通過非遺傳機制而產(chǎn)生致癌作用遺傳機制而產(chǎn)生致癌作用，稱為非遺傳因子。，稱為非遺傳因子。非遺傳因子并不改變非遺傳因子并不改變DNADNA序列，但能改變或抑制某些與細胞增殖和分化有關(guān)序列，但能改變或抑制某些與細胞增殖和分化有關(guān)的基因。的基因。促進基因型已發(fā)生改變的細胞，即含有突變或原癌基因已激活成為促進基因型已發(fā)生改變的細胞，即含有突變或原癌基因已激活成為癌基因的細胞增生而誘發(fā)腫瘤。癌基因的

60、細胞增生而誘發(fā)腫瘤。非遺傳毒性致癌機制涉及因素很多，包括：細胞間隙連接通訊、信號轉(zhuǎn)導系非遺傳毒性致癌機制涉及因素很多，包括：細胞間隙連接通訊、信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNADNA修復系統(tǒng)以及基因表達調(diào)控系統(tǒng)等。修復系統(tǒng)以及基因表達調(diào)控系統(tǒng)等?，F(xiàn)在學習的是第七十五頁，共148頁非突變致癌學說的主要研究方向非突變致癌學說的主要研究方向: : 表觀遺傳調(diào)控失常致癌表觀遺傳調(diào)控失常致癌 細胞異常持久增生致癌細胞異常持久增生致癌 內(nèi)分泌激素失調(diào)致癌內(nèi)分泌激素失調(diào)致癌 免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌 過氧化物酶體增殖劑激活致癌過氧化物酶體增殖劑激活致癌（二）非突變致癌學說 非突變致癌學說與體細