兒童神經(jīng)母細胞瘤診療規(guī)范2019年版

1、附件6兒童神經(jīng)母細胞瘤診療規(guī)范（2019年版）一、概述神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma, NB)是嬰幼兒最常見 的顱外實體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的8 .10,。NB是一組臨 床表現(xiàn)及預(yù)后差異很大的疾病，從腫瘤播散、轉(zhuǎn)移、患兒死 亡，到腫瘤發(fā)展成熟為良性的節(jié)細胞神經(jīng)瘤或自發(fā)消退等不 同臨床轉(zhuǎn)歸。NB來源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細胞，故凡有胚 胎性交感神經(jīng)節(jié)細胞的部位，都可發(fā)生腫瘤。腎上腺是最常見 的原發(fā)部位，其次是腹部交感神經(jīng)節(jié)、胸部交感神經(jīng)節(jié)、頸部 交感神經(jīng)節(jié)和盆腔交感神經(jīng)節(jié)，約1.；的病人未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫 瘤。NB可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨髓、骨骼、硬腦膜、眼眶、肝臟 和皮膚，少數(shù)情況下也會轉(zhuǎn)移至肺

2、部和顱內(nèi)。兒童NB治療難度大、單一的治療預(yù)后差，臨床需要包 括外科、內(nèi)科、放療科、移植科以及影像科、病理科、營養(yǎng) 科、心理科、疼痛科等多學(xué)科的聯(lián)合診療模式，才能規(guī)范NB 的診治。二、適用范圍經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診，或經(jīng)影像、骨髓、尿兒茶酚胺 代謝產(chǎn)物等檢查確診的兒童NB。三、NB診斷（一）臨床表現(xiàn)根據(jù)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤灶的部位及范圍，臨床表現(xiàn)有所 不同。局限性腫瘤患者可無癥狀，腫瘤晚期的兒童在就診時 一般狀況差，通常有全身癥狀。1 . 一般癥狀：不規(guī)則發(fā)熱、乏力、消瘦、納差、貧血、 骨痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等；2 .腫瘤壓迫的癥狀：腹部腫瘤可表現(xiàn)為腹部疼痛或脹滿 感，腹部腫塊，甚至腸梗阻、便秘

3、、排尿困難等；胸部腫瘤 可表現(xiàn)咳嗽、喘憋、呼吸困難等；頸部腫瘤可出現(xiàn) Horner 綜合征（病灶同側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無汗癥）一側(cè)上肢 疼痛、活動及感覺異常等；椎旁腫瘤經(jīng)神經(jīng)孔侵犯椎管， 引起硬膜外脊髓壓迫從而出現(xiàn)疼痛、運動或感覺障礙、大便 失禁和（或）尿潴留；3 .腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移瘤的癥狀:NB常見的轉(zhuǎn)移部位為骨髓、 骨骼、肝、皮膚和淋巴結(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨和骨髓可表現(xiàn)肢體 疼痛、跛行。腫瘤浸潤眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑（浣 熊眼）、眼球突出。腫瘤擴散至皮膚表現(xiàn)為可觸及的無痛性 皮下結(jié)節(jié)，可遍及全身；4 .兒茶酚胺代謝率增高的癥狀：包括發(fā)作性多汗、興奮、 心悸、面部潮紅、蒼白、頭痛、高血壓及心

4、動過速等；5 .其他原因不能解釋的分泌性腹瀉：是一種副腫瘤綜合 征， 腫瘤分泌血管活性腸肽 （vasoactive intestinal polypeptide, 丫訐）而表現(xiàn)頑固腹瀉；6 .有些病例合并眼陣攣-肌陣攣綜合征：是一種副腫瘤 綜合征，發(fā)生于1 .3的NB兒童。表現(xiàn)為快速的舞蹈樣眼 球運動，累及肢體或軀干的肌陣攣，和（或）共濟失調(diào)。（二）實驗室檢查。1 .病理組織學(xué)檢查：腫塊切除、切開活檢或穿刺活檢病 理檢查。（1）基本組織學(xué)類型：包括神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma, NB）、節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤 （ganglioneuroblastoma, GNB）、神經(jīng)節(jié)細胞瘤（ga

5、nglio neuroma， GN）m個基本組織學(xué)類型。Shimada分類：新修訂的神經(jīng)母細胞瘤病理學(xué)國際 分類方案中，將神經(jīng)母細胞瘤分為！個組織病理類型，艮NB （雪旺氏基質(zhì)貧乏型）、GNB混雜型（雪旺氏基質(zhì)豐富型）、 GN（雪旺氏基質(zhì)為主型）成熟型、GNB結(jié)節(jié)型（包括雪旺氏 基質(zhì)貧乏型和雪旺氏基質(zhì)豐富型）前三型代表了神經(jīng)母細胞 瘤的成熟過程，最后一型為多克隆型。預(yù)后分級：預(yù)后良好組（尸口）包括：年齡（1.5歲，弱分化或分 化中的NB,核分裂核碎裂指數(shù)（MKI）為低或中；年齡1.5 5歲，分化中的NB, MKI低；GNB混雜型；GN；預(yù)后不良組（田口）包括：NB, MKI高；NB, MKI為

6、中， 年齡1.55歲；未分化或分化差型NB,年齡1.55歲；所 有5歲的NB； GNB結(jié)節(jié)型；核分裂核碎裂指數(shù)(MKI)：低100/ 5000；中100 200 / 5000；高200 / 5000。2 .腫瘤的生物學(xué)標記(1)尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物(VMA/HVA)：最常見的 是VMA增高，少數(shù)病例HVA增高，或兩者均增高。尿VMA可 協(xié)助診斷神經(jīng)母細胞瘤 并用以檢測對治療的反應(yīng)；(2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：血清NSE也是神 經(jīng)母細胞瘤的重要標志物之一，但并不特異；(3)其他：血乳酸脫氫酶(LDH)是一種非特異腫瘤標 志物，對預(yù)后有判斷價值。晚期神經(jīng)母細胞瘤患兒常有血清 鐵蛋白(S

7、F)增高，經(jīng)治療達臨床緩解時SF可下降至正常。3 .骨髓檢查(1)骨髓細胞形態(tài)學(xué)：骨髓穿刺可見瘤細胞集結(jié)成團， 形似菊花環(huán)。但如瘤細胞少而分散，則不易辨認。檢測時建 議選擇2個不同的位置穿刺，以最大限度獲得骨髓是否受累依 據(jù)；(2)骨髓活檢：一般在骼后上嵴進行，以進一步明確 骨髓是否受累。4 .影像學(xué)檢查(1)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤灶的B超、CT或MR平掃或增 強檢查，確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度，以及腫瘤轉(zhuǎn) 移的情況；(2)同位素骨掃描：檢測有無腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼；（3） 123I-MIBG掃描：1231f止6掃描在骨骼評估方面優(yōu) 于得掃描，其檢測轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性和特異性更高（有條 件的單位可行

8、123I-MIBG檢查）。5 .臟器功能檢查（1）血常規(guī)檢查：血常規(guī)可表現(xiàn)貧血，少數(shù)患兒表現(xiàn) 血小板減少。晚期、廣泛轉(zhuǎn)移的患者C反應(yīng)蛋白往往升高;（2）血生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、電 解質(zhì)是必查項目。腫瘤負荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及LDH水 增高；（3）凝血功能：包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等，部 分NB患兒會出現(xiàn)FIB的降低及D-二聚體升高；（4）心電圖、心臟彩超：了解心功能、心率心律情況；（5）聽力檢查：鉑類化療藥物對兒童聽力有一定影響， （建議在有檢測條件的單位進行檢查）。6 .遺傳學(xué)檢查（1）染色體數(shù)量和質(zhì)量異常，包括1p、3p、4p或11q 缺失；1q、2p或

9、17q獲得等（此處非必選，各地可選做1p 和 11q）；（2）NX因檢查：目標基因拷貝數(shù)等于2號染色體拷 貝數(shù)，即W2為陰性；拷貝數(shù)為39為獲得；拷貝數(shù)為2 號染色體的5倍或以上，即月0為擴增。FISH方法檢測腫瘤組織NMc基因、1p和11q等。有骨髓 轉(zhuǎn)移的病人，也可選擇骨髓組織進行上述基因檢測（3）腫瘤組織DNA倍數(shù)：有條件的單位可以檢測，建議 在1歲以下的患兒中開展。7 .MRD檢測及監(jiān)測有條件的單位，可做GD2的免疫細胞學(xué)，應(yīng)用PCR方法 檢測外周血和（或）骨髓PHOX2B等標志物以了解腫瘤負荷 情況，也可以應(yīng)用流式細胞儀進行骨髓MRD監(jiān)測。（三）兒童NB的診斷標準具有上述典型的臨床表

10、現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)，確診神經(jīng)母細 胞瘤需滿足以下條件之一：1 .常規(guī)HE切片，光鏡下觀察能夠明確診斷的病例加 上或不加上免疫組織化學(xué)染色、電鏡檢查。2 .骨髓涂片或活檢顯示特征性神經(jīng)母細胞，同時發(fā)現(xiàn)患 兒有尿液（或血清）兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高（建議僅限于少數(shù)病情重，不能承受活檢手術(shù)者）。在病人情況容許的條件下，最好做腫瘤組織病理活檢， 并進行病理分型。單純骨髓活檢診斷是不能進行病理分型。（四）鑒別診斷以腹部腫塊為主要癥狀的，需與其他腹部腫瘤相鑒別， 如腎母細胞瘤、生殖細胞腫瘤等。以發(fā)熱、腹痛、右上腹腫 塊就診的，需與肝母細胞瘤、肝膿腫、肝癌鑒別。病變位于 胸部、縱膈時，應(yīng)與淋巴瘤、生殖

11、細胞腫瘤鑒別。以發(fā)熱、 骨痛、全身癥狀為主訴者，則需與風(fēng)濕熱、急性白血病、骨 髓炎相鑒別。骨髓轉(zhuǎn)移必須與以下腫瘤骨髓受累相鑒別，如 淋巴瘤、小細胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、橫紋肌肉瘤。（五）臨床治療反應(yīng)評估時間點及方法治療中腫瘤病灶的監(jiān)測和評估1 .每2療程復(fù)查受累部位的影像學(xué)（B超、增強CT或 MRI）；2 .有骨髓侵犯者，每2療程復(fù)查骨髓常規(guī)、MRD；3 .每2療程復(fù)查血NSE、LDH、尿VMA/HVA；4 .每3月復(fù)查頭顱MRI；5 .骨骼侵犯者間隔6個月后復(fù)查骨掃描；6 .停化療前行123I-MIBG掃描。四、臨床危險度分層（一）神經(jīng)母細胞瘤國際委員會臨床分期（見附布（Internat

12、ional Neuroblastoma Staging System, INSS）（二）影像學(xué)定義的危險因素（Image-Defined Risk Factors， IDRFs）1 .單側(cè)腫瘤延伸到兩個體腔：頸部到胸腔，胸腔到腹腔， 腹腔到盆腔；2 .頸部：腫瘤包繞頸動脈、和（或）椎動脈、和（或） 頸內(nèi)靜脈；腫瘤蔓延到顱底；腫瘤壓迫氣管；3 .頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根；腫瘤包繞鎖骨血 管、和（或）椎動脈、和（或）頸動脈；腫瘤壓迫氣管4.胸部：腫瘤包繞主動脈和（或）主支；腫瘤壓迫氣管 和（或）主支氣管；低位后縱膈腫瘤，侵犯T9和T12肋椎連接處；明顯的胸膜浸潤，有或無腫瘤細胞；5 .胸腹連

13、接處：腫瘤包繞主動脈和（或）腔靜脈；6 .腹部和盆腔：腫瘤浸潤肝門和（或）肝十二指腸韌帶； 腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動脈；腫瘤包繞腹腔干和 （或）腸系膜上動脈起始部；腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂；瘤 包繞腹主動脈和（或）下腔靜脈；腫瘤包繞骼血管；盆腔腫 瘤越過坐骨切跡；腹水，有或無腫瘤細胞；7 .啞鈴狀腫瘤伴有脊髓壓迫癥狀，椎管內(nèi)腫瘤擴展導(dǎo)致 超過三分之一的椎管被侵犯，軟腦膜間隙被閉塞，或脊髓RI 信號異常；8 .臨近器官/組織受累：包括心包、膈肌、腎臟、肝、 十二指腸、胰腺阻塞、腸系膜和其他內(nèi)臟侵犯。（三）神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分期系統(tǒng)（International Neuroblasto

14、ma Risk Group Staging System，INRGSS）（見附表 2）（四）神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分組（見附表3）五、治療目前國際上兒童NB的治療原則相似，該規(guī)范的治療原則和細則重點參考歐洲NB方案、COG方案和CCCG-NB方案， 提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病人可 結(jié)合所在醫(yī)院實際情況適當(dāng)改良。在一些特殊治療，例如自體 干細胞移植和維甲酸維持等治療時，建議重點參考CCCG兒童神經(jīng)母細胞瘤診療專家共識（中華小兒外科雜志2015年1月第36卷第1期）的相關(guān)細則。（一）手術(shù)治療術(shù)前需矯正貧血及代謝紊亂，約5、患兒并發(fā)高血壓，亦 需控制。如果存在IDRF

15、s中的一項或多項應(yīng)推遲手術(shù)，通過 化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險性后再手術(shù)治療。整體切除原發(fā) 瘤灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是最好的治療方法，如果手術(shù)并發(fā) 癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續(xù)治 療。通過化療使轉(zhuǎn)移瘤灶局限，可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤灶，比 如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。（二）放射治療NB對放療敏感，所有高危組患兒均需在強化療結(jié)束后接 受原發(fā)腫瘤部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。緊急放射治療 在具有威脅生命和器官的癥狀并且對化療沒有反應(yīng)的情況下 進行。如出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀者對化療無效或者手術(shù)無法改善 癥狀的情況下，也可以進行緊急放療。晚期患者或骨骼已經(jīng) 受到癌細胞破壞的N

16、B兒童，局部放療暫時控制腫瘤可減輕疼 痛。中危組患兒年齡大于18個月，匕2期伴有預(yù)后不良病理 類型者原發(fā)灶需要局部放療。注：原發(fā)瘤灶放療劑量：2025Gy，采用分次照射，單 次劑量因患兒年齡而異，最高不超過180cGy。轉(zhuǎn)移灶放療劑 量：不超過20Gy。（三）系統(tǒng)化療1 .初次化療前準備（1）病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病 史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會環(huán)境；（2）專科體檢：如原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶的體征；皮膚、 黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大?。簧窠?jīng)系統(tǒng)體征；心率、 呼吸、血壓、身長、體重、體表面積；（3）實驗室檢查：腫瘤病理（如果病理診斷病例）、 血常柵CRP （輸血前）、骨髓檢查

17、、腫瘤組織（或骨髓ISH檢 測、尿VMA/HVA、NSE；血液生化檢查、輸血前相關(guān)傳染病篩 查、凝血功能、心電圖、心臟彩超、聽力；（4）影像學(xué)檢查：原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移瘤灶影像學(xué)小超、 增強CT或MRI）；骨掃描；頭顱MRI； 123I-MIBG （酌情）； PET-CT （酌情）；（5）其他：對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積 極改善機體狀況，酌情輸紅細胞、血小板及其他支持治療。 化療前行PICC置管或植入輸液港。積極清除感染灶和潛伏 感染灶，如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。疼痛評估及干預(yù) 等。2 .化療方案（1）低、中危組治療：CBVP和CADO，每21天1療程， 具體藥物見以下：CBVP 方案

18、：卡銷 200mg/ （m2 -d）年齡W12 月，6.6 mg/ （kgd）,靜脈滴注，第13天；依托泊苷150 mg/ （m2d）年齡W12月，5mg/ （kgd）,靜脈滴注，第13天;CADO方案：長春新堿1.5 mg/ （m2 次）年齡W12 月，0.5 mg/ （kg 次），靜脈推注，第1天、第15天； 阿霉素 25 mg/ （m2d）年齡W12 月，1 mg/ （kgd）, 靜脈滴注6小時，第12天；環(huán)磷酰胺750 mg/（m2d）年 齡12月，30 mg/ （kgd）靜脈滴注1小時，第12天； 美司鈉300 mg/m2,靜脈滴注CTX0、4、8小時，第12天;注：上述方案實施期間

19、需要進行水化、堿化。未行腫瘤切除的患者，術(shù)前化療23療程，可行手 術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)殘留病灶情況酌情給予23療程化療。 已經(jīng)于病初行腫瘤完全切除患者，低危組給予24療程化 療，中危組給予46療程化療。注：中低危組的小嬰兒（年齡6個月）化療劑量酌情 減為總劑量的50,；75”。（2）高危組化療方案：CAV 和CVP方案，每21天1療程， 具體藥物見下：CAV方案：長春新堿1.5 mg/ （m2 天）（Max 2 mg/ 天），靜脈滴注半小時，第1天；阿霉素25mg/（m2天）， 靜脈滴注12小時，第12天；環(huán)磷酰胺1.5 g/ （m2 天）， 靜脈滴注6小時，第12天；美司鈉400 mg/ （m2

20、 天）， 靜脈滴注CTX 0、3、6、9小時，第12天；注：上述方案實施期間需要進行水化、堿化CVP方案：順伯50 mg/ （m2 天），靜脈滴注，第1-11 -4天；依托泊苷200 mg/ （m2 天），靜脈滴注，第13天； 注：上述方案實施期間需要進行水化、鎂化。順伯前給 予甘露醇靜脈滴注。注：高危組體重小于12公斤患兒，化療劑量減為總劑 量的66,75 ,；。高危組化療順序如下：CAV-CAV-CVP-CAV-CVP- CAV-CVP。病初未行手術(shù)切除患者，可于化療34療程后， 腫瘤標記物下降，骨髓轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)移灶局限的情況下，行手術(shù)切 除瘤灶；有條件醫(yī)院可酌情應(yīng)用含拓撲替康的化療方案?？偗?/p>

21、 程810個。自體外周血造血干細胞移植（有條件兒童或腫瘤?？?醫(yī)院可以選擇）：注：高危組NB患者可接受自體外周血造血干細胞移植， 其本質(zhì)是鞏固化療，以進一步清除殘留病灶，提高生存率。準 備行移植的患者，可于腫瘤切除術(shù)后，腫瘤標記物陰性，外 周血MRD陰性，轉(zhuǎn)移灶控制良好，完成第5療程的CVP化療后 行自體外周血干胞采集術(shù)。并于成7療程的強化療后行自體 外周血造血干細胞移植。13-順式維甲酸維持治療：13-順式維甲酸是一種強分化誘導(dǎo)劑，具有控制細胞分化、 增殖和凋亡的能力，它可以誘導(dǎo)神經(jīng)母細胞瘤分化，到治療 腫瘤作用。劑量160 mg/（m2d）年齡12 kg, 5.33mg/ (kgd),每天

22、2次口服，連續(xù)服用14天，停14天， 28天為一個周期，共69個療程，最好與食物同時服用。六、并發(fā)癥及輔助治療(一)急性腫瘤溶解綜合征對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細胞溶解壞 死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿 酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴重時導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需積極預(yù) 防和處理。1 .腫瘤溶解綜合征預(yù)防：可給予別嘌吟醇口服，直到 確認腫瘤負荷明顯下降；水化：20003000 ml/m2持續(xù)靜 脈均勻滴注，慎用含鉀液；不主張常規(guī)堿化血液及尿液， 以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時適當(dāng) 應(yīng)用；不主張常規(guī)靜脈補充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥狀 時補鈣，以避免增加腎小管

23、鈣鹽沉積；對高腫瘤負荷者， 必要時考慮應(yīng)用尿酸氧化酶。2 .腫瘤溶解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生溶 解綜合征時，應(yīng)根據(jù)臨床實際情況處理：繼續(xù)預(yù)防性治療; 高鉀血癥：a.靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對抗高鉀引起的 心臟毒性，而且作用時間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯心臟毒 性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注葡萄糖酸鈣；b.靜脈注射碳酸氫 鈉，對于酸中毒患兒效果較好，只能作為應(yīng)急使用，且不宜 用于血容量過多的患兒；c.靜脈給予葡萄糖和胰島素；d.透 析:通過上述方法治療血鉀仍進行性升高或預(yù)期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析治療。低鈣、高磷血癥： 因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應(yīng)常規(guī)使用 靜脈鈣

24、劑。可以口服碳酸鈣可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷 提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應(yīng)給予10.葡萄糖酸 鈣靜脈推注。腎功能不全：輕度腎功能不全可通過水化、 利尿等處理、隨著腫瘤負荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。 不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴重腎功能不全伴少尿、 無尿、水腫時應(yīng)考慮及時做透析治療。（二）腫瘤破裂出血伴有巨大瘤灶的NB患者，容易出現(xiàn)腫瘤破裂出血。以腹 腔、胸腔腫瘤多見。腫瘤破裂出血往往急劇、兇險，需要立 刻搶救，同時或病情穩(wěn)定后應(yīng)積極考慮針對NB原發(fā)病的治 療。破裂出血量較小患兒，可以內(nèi)科保守治療：保持安靜， 監(jiān)測生命體征，對癥輸注紅細胞、止血藥，根據(jù)凝血、血小 板情況對癥輸注

25、血小板、凝血因子、血漿。同時根據(jù)患兒情 況，酌情給予化療，縮小腫瘤，減輕出血。對于嚴重的、出 血量大、危及生命的腫瘤破裂出血患兒，積極維持生命體征 的同時，需要外科手術(shù)止血。必要時可給予重組活化凝血因 子加治療。阻塞腫瘤相關(guān)供血動脈的介入治療，在部分患兒 可減少出血部位血流量。（三）心臟毒性主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血 性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測提示心 臟射血分數(shù) 55，或軸縮短分數(shù) 28 ,若能證明左心功能異 常和細菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥

26、物，否則應(yīng)該暫 停，直到射血分數(shù)三55,或軸縮短分數(shù)三28,；。根據(jù)蒽環(huán)類藥 物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺（Zinecard），左旋 肉堿、能量合劑、磷酸肌酸鈉等藥物。（四）神經(jīng)毒性長春新堿引起的神經(jīng)毒性以周圍神經(jīng)病變多見，主要表 現(xiàn)為四肢麻木、感覺異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失， 也可見喉神經(jīng)麻痹、膝神經(jīng)麻痹、腸麻痹、暫時性尿儲留， 嚴重者可出現(xiàn)大小便失禁。自主神經(jīng)病變?nèi)绺雇?、便秘可?先于感覺異?；蛏畈侩旆瓷湎С霈F(xiàn)。嚴重程度與劑量相關(guān)。 出現(xiàn)上述神經(jīng)毒性，根據(jù)癥狀輕重，考慮長春新堿減量，甚 至停用。（五）肝臟毒性每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化 療。單純ALT和

27、（或）AST升高不超過正常高限的10倍者化 療可不作任何調(diào)整;ALT和（或）AST達正常高限10倍或以上 時可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。（六）腎臟毒性每療程化療前需檢查腎功能，應(yīng)用順伯、卡伯前需要計算腎小球濾過率GFR,若明顯降低，銷類藥物需適當(dāng)減量。（七）聽力毒性銷類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應(yīng)常規(guī)檢測聽 力。若出現(xiàn)聽力下降，需首先除外感染、盯聹堵塞等導(dǎo)致的 聽力下降，及時對癥治療。若確認無其他原因所致聽力受損， 類藥物應(yīng)適當(dāng)減量，甚至?xí)簳r停用。待聽力恢復(fù)，再考慮使用。（八）中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時 對感染進行恰當(dāng)處理至

28、關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即 給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療種 球蛋白可能對病毒感染具有防治作用，對細菌感染具有調(diào)理作 用。粒細胞缺乏期間或粒細胞缺乏伴發(fā)熱期間可應(yīng)用丙球 200300 mg/ （kgd）共12天。目前尚不主張常規(guī)預(yù)防 性使用免疫球蛋白，但對反復(fù)感染者可以酌情使用。對水痘、 麻疹等傳染病接觸者建議使用。（九）復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZco）預(yù)防卡氏肺囊蟲感染 建議長期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，25 mg/（kg 天），分兩次，最大劑量每次0.5g, Bid,每周 3天，直至化療結(jié)束后3個月。（十）血液副作用1 .貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血

29、，血色素0g/L以下必須輸注。2 .血小板減少：血小板計數(shù)小于20X 109/L時應(yīng)輸注血 小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當(dāng)放 寬。3 .中性粒細胞缺乏：化療后出現(xiàn)粒細胞缺乏者可以化療 后24小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。注：以上化療藥物毒性分級標準詳見附表4。七、隨訪（一）體格檢查和腫瘤標記物檢查：第年每3月1次， 第23年每46月1次，第45年每612月1次。（二）原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移瘤灶部位的影像學(xué)檢查：第 1年每3月1次，第23年每46月1次，第45年每612月1 次。（三）存在骨髓、骨骼轉(zhuǎn)移者：復(fù)查骨髓常規(guī)、骨髓RD 第13年每3月1次，第45年每46月1次。（四

30、）存在骨骼轉(zhuǎn)移者：復(fù)查骨掃描第13年每6月1次 直至正常；如果MIBG陽性，則停藥1年后復(fù)查。（五）臟器功能/遠期毒性：血GFR評估到停藥2年和5 年除外腎損害；應(yīng)用銷類者進行聽力檢查到停藥2年、5年和 10年；心電圖檢查和心臟超聲檢查：停藥2年、5年和10年。八、轉(zhuǎn)診條件（一）適用對象1 .存在以下可疑神經(jīng)母細胞瘤表現(xiàn)的初診患兒。腹部或 胸部或頸部發(fā)現(xiàn)腫塊、腹痛或便秘、單側(cè)眼球突出，眶周瘀 青，Horner綜合征、局限性背痛、不明原因發(fā)熱、貧血、廣泛 的淋巴結(jié)腫大、無法解釋的肢體疼痛、消瘦、易激惹、多汗、 心悸、膀胱功能障礙、無壓痛皮下結(jié)節(jié)，眼陣攣肌陣攣、頑固 性腹瀉、不能解釋的高血壓、小嬰

31、兒長期咳嗽等。2 .病理診斷的神經(jīng)母細胞瘤。3 .臨床診斷的神經(jīng)母細胞瘤。(二)轉(zhuǎn)診標準1.1級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑神經(jīng)母細胞瘤，如具有 以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院：(1)醫(yī)院不具備進行腫物活檢、骨穿、腫瘤標記物檢測、影像學(xué)檢查條件；(2)醫(yī)院不具備病理診斷條件者；(3)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。2.II級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院：(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成活檢、腫瘤標記物、骨穿、影像 學(xué)等檢查，仍無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不 一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法確定診斷)；(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院不具備進行骨掃描、遺傳學(xué)檢查等進一 步檢查條件

32、，無法進行正確分期分組者；(3)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；(4)需要進行造血干細胞移植，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無該項治療技術(shù)者；（5）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān)治療經(jīng)驗者。3.如具有以下條件之一，則建議由省、地市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診 至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院：（1）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定 出治療方案患者，但是，因無兒童患者手術(shù)或化療條件，能 實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院 繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。（2）已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、 造血干細胞移植、嚴重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童者 化療條件，不能實施后續(xù)治療，可

33、轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療 條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。（三）不納入轉(zhuǎn)診標準1 .已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加神經(jīng)母細胞 瘤相關(guān)臨床研究者；2 .患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、復(fù)發(fā)、腫瘤和 （或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn) 運存在生命危險者；3 .就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、遺傳學(xué)檢查、 手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進行者。4 .經(jīng)轉(zhuǎn)診待接收醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。附：表1.神經(jīng)母細胞瘤國際委員會臨床分期（1$）;表2.神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分期系統(tǒng)表3.神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分組；表4.化療藥物（

34、血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、 聽力）毒性反應(yīng)分級標準。5.兒童神經(jīng)母細胞瘤診療規(guī)范（2019年版）編寫 審定專家組附表1神經(jīng)母細胞瘤國際委員會臨床分期（INSS）分期定義1局部腫瘤完全切除，有或無微小殘留灶，鏡下同側(cè)淋巴結(jié)陰性（即與原發(fā)腫瘤相連或切除的 淋巴結(jié)可能是陽性的）。2A局部腫瘤完全切除；鏡下腫瘤同側(cè)非粘連淋巴結(jié)陽性。2B局部腫瘤完全或不完全切除，腫瘤的同側(cè)非粘連淋巴結(jié)陽性，對側(cè)腫大淋巴結(jié)鏡下陰性。3 不能切除的單側(cè)腫瘤超過中線，修不伴有局部淋巴結(jié)侵犯；或局限性單側(cè)腫瘤伴對側(cè)區(qū)域淋 巴結(jié)受累；或中線腫瘤伴對側(cè)延長浸潤（不可 切除）或淋巴結(jié)受累。4 轉(zhuǎn)移到遠處淋巴結(jié)、骨、骨髓、肝臟、

35、皮膚或其他器官（除4s期）。4sI期或期的局限性腫瘤，有肝、皮膚和（或）骨髓等遠處轉(zhuǎn)移，年齡（12月。骨髓涂片或活 檢，腫瘤細胞應(yīng)該M,MIBG掃描骨髓應(yīng)該是 陰性。若骨髓更廣泛受累，則為4期。附表2神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分期系統(tǒng)INRGSS） 分期定義-L1局限性腫瘤，沒有涉及重要結(jié)構(gòu)的IDRFs，只局限于1個體腔內(nèi)。L2局限性腫瘤，有一個或多個IDRFsM有遠處轉(zhuǎn)移病灶（除Ms外）Ms年齡小于18個月，轉(zhuǎn)移病灶限于皮膚、肝臟、和（或骨髓），原發(fā)腫瘤INSS分期為1、2、或3 期。IDFRs,影像學(xué)定義的危險因素。神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分組INRG 分期診斷 年齡 （月）組織學(xué)

36、類型腫瘤分化 程度MYCN11q缺失DNA 倍性危險度 分組L1/L2-GN成熟型，GNB混雜型-極低危L1-除GN或GNB混雜 型以外任何類型-不擴增-極低危-除GN或GNB混雜 型以外任何類型-擴增-高危L2<18除GN或GNB混雜 型以外任何類型-不擴增無-低危<18除GN或GNB混雜 型以外任何類型-不擴增有-中危三18GNB結(jié)節(jié)型、NB分化型不擴增無-低危三18GNB結(jié)節(jié)型、NB分化型不擴增有中危三18三18GNB結(jié)節(jié)型、 NBGNB結(jié)節(jié)型、 NB分化差或 未分化型不擴增擴增中危高危M<18-不擴增-超二倍體低危<12-不擴增-二倍體中危1218不擴增二倍體中危<18-擴增-高危三18-高危MS<18-不擴增無-極低危<18-不擴增有-高危<18-擴增-高危GN,神經(jīng)節(jié)細胞瘤；GNB,節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤；NB,神經(jīng)母細胞 瘤；“-”表示任何?；熕幬铮ㄑ?、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）毒性反應(yīng)分級標準項目0度I度II度III度W度血液學(xué)血紅蛋白（g/L）三11095 109809465 79<65白細胞（109/L）三4.03 3.9