第四代頭孢菌素

1、第四代頭孢菌素研究進展及合成綜述 天津市醫(yī)藥集團技術發(fā)展有限公司周永健2010-7-302目 錄頭孢菌素類藥物概況頭孢菌素類藥物的市場地位頭孢菌素的分代和分類第四、五代頭孢菌素品種介紹第四代品種介紹第五代品種介紹第四、五代頭孢菌素的合成頭孢菌素合成概況第四、五代頭孢菌素的合成總結、展望23頭孢菌素類藥物的全球市場地位2009年全球藥品市場銷售增長約7%，銷售額達到8370億美元。而且，在未來的5年，仍將以5-8%的速度增長，銷售額有望達到11000億美元。2009年全球抗感染藥品市場銷售額為370億美元。而其中頭孢菌素占23.5%，據(jù)各類抗感染藥物之首。34頭孢菌素類藥物的國內市場地位據(jù)統(tǒng)計：

2、2009年中國藥品市場總額達到了4000多億元，而其中抗感染類藥物是使用量和金額最大，占23.71%，在我國15大類藥物中居于首位?？垢腥绢愃幬锏?個小類中，市場份額最大的是頭孢類抗生素，占了50%以上， 5年平均增長率為25.36%。頭孢菌素類藥物不論在全球，還是在國內都占據(jù)重要的地位。45頭孢菌素的分類和分代從1964年禮萊公司的全球第一個頭孢菌素頭孢噻吩上市以來，發(fā)展非?？?，到現(xiàn)在為止，全球臨床使用的頭孢類抗生素已有六十多個。這些頭孢品種按照藥理性能和時間先后而分成幾代，每一代產(chǎn)品都有自身特點。目前，市面上已經(jīng)有第四代、國外已經(jīng)有了第五代產(chǎn)品。結構特點上除了普通的頭孢，還包括頭霉素、氧頭

3、孢和碳頭孢幾種特殊結構類型。 56各種類型頭孢的化學結構NSOH HNHR1OCOOHR2NOOHNHR1OCOOHR2OCH3NCOH HNHR1OCOOHR2HHNSOHNHR1OCOOHR2OCH3頭孢菌素類頭霉素類氧頭孢類碳頭孢類7第一代頭孢菌素的特點抗菌活性：對G+菌活性強，對青霉素敏感或耐藥的金葡菌有效，對G-菌作用較差；酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對-內酰胺酶穩(wěn)定性差；藥代學：組織穿透力差，腦脊液濃度低；不良反應：對腎有一定毒性。78第一代頭孢菌素主要品種8NSOH HNHONNNNCOOHSSNNCH3頭孢唑啉(Cefazolin)NSOH HNHOCOOHOSN+頭孢噻啶(C

4、efaloridine)NSOH HNHOSCOOHOCH3ONNSOH HNHOCOOHOSCH3ONSOH HNHOCCOOHOCH3ONNSOH HNHOCOOHCH3NH2.HClNSOH HNHOCOOHCH3NH2HONSOH HNHOCOOHCH3NH2頭孢匹林頭孢噻吩頭孢乙腈頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定(Cefapirin)(Cefalotin)(Cefacetrile)(Cefalexin)(Cefadroxil)(Cefradine)NSOH HNHOSCOOHOCH3ONHCH3H3CN+HCH3H3C頭孢硫脒(Cefathiamidine)9第二代頭孢菌素的特點抗菌活性：

5、對G+菌活性與第一代相仿或略差，對G-菌比第一代強；酶穩(wěn)定性：對-內酰胺酶比較穩(wěn)定；藥代學：半衰期延長，組織穿透力增加，體內分布廣，可滲入腦脊液中；對腎毒性明顯減少，低于第一代。 10第二代頭孢菌素主要品種（注射）NSOH HNHOCOOHOHSNNNNCH2SO3HNSOH HNHOCOOHSNNNNCH2COOHCH2NH2頭孢替安頭孢雷特頭孢尼西頭孢孟多(Cefonicid)(Ceforanide)(Cefamandole)(Cefotiam)(Cefsulodin)NSOH HNHOCOOHN+HO3SCONH2頭孢磺啶NSOH HNHOCOOHOHSNNNNCH3NSOHNHOCOO

6、HSNSH2NHNNNNCH2CH2N(CH3)211第二代頭孢菌素主要品種（口服）(Cefprozil)(Cefuroxime)頭孢丙烯頭孢呋辛NSOH HNHOCOOHNH2HOCH3NSOH HNHOCOOHNOH3COONH2O頭孢曲嗪頭孢沙定頭孢克洛NSOH HNHOCOOHOCH3NH2NSOH HNHOCOOHNH2HOSNNNH(Cefroxadine)(Cefatrizine)(Cefaclor)NSOH HNHOCOOHClNH212第二代頭孢菌素主要品種（特殊結構）(Cefoxitin)(Cefmetazole)(Cefotetan)頭孢替坦頭孢美唑頭孢西丁NSOHNHO

7、COOHOCONH2OCH3SNSOHNHOCOOHSNNNNCH3OCH3SNCNSOHNHOCOOHSNNNNCH3SSCONH2HOOCOCH3NOHNHOCOOHClHNH2氯碳頭孢(Loracarbef)(Latamoxef)拉他頭孢NOOHNHOCOOHSNNNNOCH3HOOCHOCH313第三代頭孢菌素的特點抗菌活性：廣譜，對G+菌活性不及第一、二代頭孢菌素，對G-菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌及厭氧菌均有較強的作用；酶穩(wěn)定性：對-內酰胺酶有較高穩(wěn)定性；藥代學：半衰期較長，體內分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液中；對腎臟基本無毒性。 14第三代頭孢菌素主要品種（注射）NSOH

8、HNHOCOOHCH2OCOCH3NNSH2NOCH3NSOH HNHOCOOHNHNONOOH3CHOSNNNNCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH3SNNHNOOCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NON+C COOHCH3CH3頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他啶(Cefotaxime)(Ceftriaxone)(Ceftazidime)(Cefoperazone)NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH3SNSCOOHCH3NSOH HNHOCOOHNHSNNNNOHONOHH3CCH3(Cefodizime)(Cefpiramide)頭孢地嗪頭孢匹胺15第三代頭孢

9、菌素主要品種（口服）頭孢布坦(Cefditoren pivoxil)(Cefetamet pivoxil)(Cefpodoxime proxetil)(Cefdinir)(Cefixime)(Ceftibuten)頭孢泊肟酯頭孢他美酯頭孢地尼頭孢克肟NSOH HNHOCOOCH(CH3)OCOOCH(CH3)2NNSH2NOCH3OCH3NSOH HNHOCOOCH2OCOC(CH3)3CH3NNSH2NOCH3NSOH HNHOCOOHNNSH2NOHCH2NSOH HNHOCOOHNNSH2NOCH2COOHCH2NSOH HNHOCOOHNSH2NCH2COOHNSOH HNHOCOOC

10、H2OCOC(CH3)3NNSH2NOCH3NSCH3頭孢妥侖酯16第三代頭孢菌素主要品種（特殊結構）(Cefbuperazone)頭孢布宗NSOHNHOCOOHSNNNNOCH3CONHHOHCCH3NNOOH5C2CH3(Cefminox)頭孢米諾NSOHNHOCOOHSSNNNNHOOCNH2OCH3CH3NOOHNHOCOOHSSNNNNOCH3OHFF氟氧頭孢(Flomoxef)17第四代頭孢菌素的特點抗菌活性：廣譜，對G+菌作用比第三代強，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強的活性；酶穩(wěn)定性：與-內酰胺酶親和力減低，不易被酶水解，對-內酰胺酶高度穩(wěn)定；藥代學：具有親水性、親脂性的兩性分

11、子，從而藥物易透過細菌外膜的膜孔；不良反應：無腎毒性。18第四代頭孢品種NSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+CH3NSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+NSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH3N+N NNSOH HNHOCOO-NNSH2NOCH3N+NNH2OHNSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH3N+CONH2NSOH HNHOCOO-NNSNH2NOCH2FN+CONH2C2H5CH3(Cefepime)(Cefpirom)(Cefozopran)(Cefoselis)(Cefclidin)(Ceflurenam)頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢唑蘭頭孢噻

12、利頭孢克定頭孢露棱NOSCOOCH2OCOCMe3NHSNNH2NCH3ONOH HOCH3頭孢唑肟酯(Ceftizoxime pivoxil)(已中止)(已中止)(已中止)19第五代頭孢菌素的特點抗菌活性：超廣譜，對MRSA、VRSA等G+菌耐藥菌也有很強的作用；酶穩(wěn)定性：對超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)穩(wěn)定性增強 ；藥代學：半衰期長；不良反應：無腎毒性。20第五代頭孢品種NSONNONHHONNSNOHH2NOHONSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2NOHO頭孢托羅 (Ceftobiprole)頭孢托羅前體藥 (Ceftobiprole Medocaril)NSONSHONN

13、SNNO-ONSN+CH3OCH3POHOHOHCH3COOH頭孢洛林前體藥 (Ceftaroline Fosamil)NSONSHONNSNH2NO-ONSN+CH3OCH3頭孢洛林 (Ceftaroline)第四、五代頭孢品種介紹第四代頭孢菌素：頭孢吡肟（Cefepime）頭孢匹羅（Cefpirome）頭孢唑蘭（Cefozopran）頭孢噻利（Cefoselis）第五代頭孢菌素：頭孢托羅（Ceftobiprole）頭孢洛林（Ceftaroline）2121頭孢吡肟（Cefepime）美國BMS研發(fā)，1993年首次在法國和瑞典上市，商品名Maxipime （馬斯平）；知識產(chǎn)權：原料和制劑的專

14、利已分別于2007年和2008年到期；劑型：注射劑，鹽酸頭孢吡肟和L-精氨酸組成；規(guī)格：0.5g、1.0g；作用與用途：抗菌譜廣，對大多數(shù)G+和G-菌，包括多數(shù)耐氨基糖苷類或第三代頭孢菌素的菌株均有效。用于治療由敏感菌引起的中、重度感染，下呼吸道感染，泌尿道感染，皮膚和軟組織感染，腹腔感染，敗血癥/菌血癥，兒童腦脊髓膜炎等。2223頭孢吡肟國外已上市國家Argentina、Australia、Austria、Belgium、Brazil、Canada、Denmark、Finland、France、Germany、Greece、Israel、Italy、Japan、Malaysia、Nether

15、lands、Philippines、Portugal、South Korea、Sweden、Switzerland、Thailand、Turkey、USA、Venezuela等25個國家。24頭孢吡肟國內已批準生產(chǎn)廠家時間時間企業(yè)數(shù)（個）企業(yè)數(shù)（個）批件數(shù)（個）批件數(shù)（個）2002年122004年132005年19262006年11222007年462008年10182009年352010年13合計85頭孢匹羅（Cefepime）德國Hoechst研發(fā)，1992年首次在瑞典和墨西哥上市，商品名Cefrom （派新）；知識產(chǎn)權：專利于2001年已期滿；劑型：注射劑；規(guī)格： 0.5g、1.0g；作

16、用與用途：廣譜抗菌活性，對葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及腸球菌均有效；對綠膿桿菌的效果與頭孢他啶相似；對-內酰胺酶穩(wěn)定。 臨床主要用于嚴重的呼吸道、尿道感染及皮膚和軟組織等感染。2526頭孢匹羅國外已上市國家Australia、Austria、Denmark、Finland、France、Greece、India、 Italy、Japan、Mexico、Netherlands、New Zealand、South Korea、 Spain、Sweden、Thailand、UK、等17個國家。27頭孢匹羅國內已批準生產(chǎn)廠家時間時間企業(yè)數(shù)（個）企業(yè)數(shù)（個）批件數(shù)（個）批件數(shù)（個）2005年50952

17、006年45612007年232008年710合計169頭孢唑蘭（Cefozopran）日本武田藥品研發(fā)，1995年首次在日本上市，商品名Firstcin ；知識產(chǎn)權：2005年專利期滿；劑型：注射劑；規(guī)格： 0.5g、1.0g；作用與用途：廣譜抗菌活性，與第三代頭孢菌素相比，增強了抗G+菌活性；對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌亦有較強作用。2829頭孢唑蘭國內外上市情況國外僅在日本上市。國內從2005年至今，已受理20家企業(yè)的43個（原料+制劑）申請，2007年4月已批準臨床，目前尚未取得生產(chǎn)批文。頭孢噻利（Cefoselis）日本藤澤藥品研發(fā)，1998

18、年在日本首次上市，商品名Wincef ；知識產(chǎn)權：2007年專利期滿；劑型：注射劑；規(guī)格：0.5g；作用和用途：廣譜，特別對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、綠膿桿菌具有很強的抗菌活性，對-內酰胺酶非常穩(wěn)定。用于各種葡萄球菌和假單孢菌引起的中度至重度感染，包括尿道感染和呼吸道感染等。3031頭孢噻利國內外上市情況國外僅在日本上市，歐盟處于臨床前研究階段。國內目前只有江蘇豪森和江蘇恒瑞2006年1月分別取得原料和注射劑的生產(chǎn)批文。還有15家企業(yè)正在申請中。第四代頭孢菌素的發(fā)展狀況到目前為止，雖然第四代頭孢菌素在國外已上市使用十幾年，但在國內，由于經(jīng)濟、技術等條件的限制，未能形成規(guī)模，仍處于起步階段。

19、頭孢唑蘭尚未批準生產(chǎn)；頭孢噻利中有一家企業(yè)取得生產(chǎn)批文；頭孢匹羅雖然有多家企業(yè)批準上市，但市場占有量很?。恢挥蓄^孢吡肟的增長勢頭較好，銷售額進入頭孢類的第6名，并作為乙類藥物載入2009版的醫(yī)保目錄。相信隨著技術的進步、市場的成熟，第四代頭孢菌素定會有大的增長。3233頭孢托羅（Ceftobiprole）瑞士Basilea研發(fā)的第五代頭孢菌素，2008年首次在加拿大上市，商品名ZEFTERA ，2009年在瑞士和烏克蘭上市；知識產(chǎn)權：有中國專利，2017年專利到期；劑型：注射劑，主要成分為頭孢托羅前體藥的鈉鹽，在體內很快水解成頭孢托羅發(fā)揮作用；NSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2

20、NOHO34頭孢托羅的藥效學抗菌作用：對G+菌作用很強；對MRSA、糞腸球菌、肺炎球菌的活性比頭孢吡肟、頭孢噻肟強；對-內酰胺酶穩(wěn)定；根除率與萬古霉素和頭孢他啶聯(lián)合治療相當；對腸桿菌、綠膿桿菌的活性與頭孢吡肟相似。藥效學：對由MRSA、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌引起的敗血癥模型和MRSA引起的鼠內膜炎模型有效；對嚴重的肺炎和骨髓炎模型也有作用。 頭孢托羅的臨床評價感染癥感染癥頭孢托羅組頭孢托羅組治愈率（治愈率（% %）對照組對照組治愈率（治愈率（% %）備注備注社區(qū)獲得肺炎門診8687頭孢曲松+利奈唑酮重度8993（肺炎球菌）8189（肺炎球菌）100（金葡菌）83（金葡菌）院內感染肺炎697

21、7（扣除VAP）7276（扣除VAP）頭孢他定+利奈唑酮皮膚軟組織感染MRSA91.890萬古霉素G+和G-9186（MRSA）9082（MRSA）萬古霉素+頭孢他啶84（G-）84（G-）3536頭孢洛林（Ceftaroline）日本Takeda 研發(fā)的第五代頭孢菌素，已完成臨床研究，處于新藥申請階段；知識產(chǎn)權：有中國專利，2021年專利到期；劑型：注射劑，主要成分為頭孢洛林前體藥，在體內很快水解成頭孢洛林發(fā)揮作用；NSONSHONNSNNO-ONSN+CH3OCH3POHOHOHCH3COOH37頭孢洛林的藥效學抗菌作用：對MSSA、MRSA、MDRSP、PRSP、VISA、VRE等G+菌

22、具有很強的作用，對G-菌的作用與第四代頭孢菌素相似。藥效學：對由MRSA引起的小鼠系統(tǒng)感染和兔骨髓炎的效果優(yōu)于利唑奈酮和萬古霉素；與NXL-104（法國Novexel公司研制的-內酰胺酶抑制劑）合用對頭孢洛林耐藥菌有效。頭孢洛林的臨床評價感染癥感染癥頭孢托羅組頭孢托羅組對照組對照組備注備注治愈率（%）根除率（%）治愈率（%）根除率（%）復雜性皮膚和皮膚結構感染（cSSSI）91.692.492.793.6萬古霉素+氨曲南金葡菌93.1MRSA93.338第四、五代頭孢菌素的合成頭孢菌素的合成概況；頭孢菌素的重要中間體；頭孢菌素的合成方法；第四、五代頭孢菌素的合成；第四代頭孢菌素的合成；頭孢吡肟

23、的合成；頭孢匹羅的合成；頭孢噻利的合成；頭孢唑蘭的合成；第五代頭孢菌素的合成；頭孢托羅的合成；頭孢洛林的合成；39頭孢菌素的合成概況大多數(shù)的頭孢菌素都是從頭孢母核的7-位和3-位進行結構改造而來，因此，頭孢菌素合成的關鍵是7-位氨基的?；?-位的取代；隨著頭孢類藥物的快速發(fā)展，新品種不斷涌現(xiàn)，市場上7-位和3-位上帶有不同基團的中間體越來越多。不僅有7-ACA和7-ADCA，又有GCLE、7-AVCA、7-AMCA等新的頭孢母核中間體，以及各種各樣的頭孢側鏈中間體。40頭孢菌素的重要中間體41NSOH2NOHOHHOCH3ONSOH2NCH3OHOHHNSOH2NOHOHHNSOH2NClO

24、HOHHNSONOOHHOCH3HOClNSOH2NOHOHHCH2NSOH2NOHSNNNNOCH3CH37-ACA7-ADCAGCLE7-AVCA7-AMCA7-ACCA7-ANCA頭孢菌素的合成方法頭孢菌素的合成：7-位氨基的?；Ｂ确ㄋ狒ɑ钚怎シ―CC法酶法3-位的取代7-ACA法GCLE法42NSOR2NR1OR3OR4H2371酰氯法頭孢噻吩：頭孢氨芐43NSOOHOHHOCH3OH2N7-ACASClONaHCO3 / H2ONSOOHOHHOCH3ONOHSNSOCH3OHOHHH2NNSOCH3OHOHHNNH2OHClNH2.HClO7-ADCA酸酐法頭孢丙烯：44NHH

25、OH3COC2H5O- K+OONSOOHOHHH2NCH3ClCOOC2H5NSOOHOHHNCH3HONH2HO7-APCA頭孢丙烯活性酯法頭孢噻肟：45NSOOHOHHOCH3ONHONNSH2NOCH3NOHOCH3OSNH2NNSOCH3ONSH2NSNNSSSSNNSOOHOHHOCH3OH2N活性酯的種類46SNSONNSH2NOCH3ONNSH2NOCH3ONNNONNSH2NOCH3OPOOC2H5OC2H5ONNSH2NOCH3OPSOC2H5OC2H5ONNSH2NOCH3OSOCH3O7-ACA法取代7-ACA的3-位乙酰氧基：頭孢他啶：頭孢三嗪：47NNSOOHOHH

26、OCH3ONROHKINSOO-OHHN+NROHNSOOHOHHOCH3OH2NNSOO-OHHH2NSNNNH3COOHNNNHSH3COHOBF3 / CH3CNGCLE法取代GCLE的3-位氯48NSONOOHHOCH3HOClGCLENSONR2OHHR1HONR3NSONR2OHHR1HOSR4NSONR2OHHR1HOR5HNR3HSR4HCOR53-位氮雜環(huán)取代3-位巰基雜環(huán)取代3-位碳取代成烯鍵第四代頭孢菌素的合成第四代頭孢菌素結構特點：7-位側鏈是氨噻肟酸或氨噻二唑肟酸；3-位取代基都是氮雜環(huán)，合成方法相似。7-位氨噻肟酸?；没钚怎シ椒ǎ?-位的氮雜環(huán)取代可以用7-ACA

27、或GCLE。因此，第四代頭孢菌素的合成有7-ACA路線和GCLE路線供選擇。選擇7-ACA路線還是GCLE路線，先上3-位還是先上7-位，不同的品種，有所不同。497-ACA路線50NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOHOHHN+R1 X-NHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3O(CH3)3SiHNNSOO-OHHN+R1 HCl.H2NNSOOSi(CH3)3OHHI(CH3)3SiHN7-ACAGCLE路線51NSONOOHHOCH3HOClG

28、CLENSOOOHHOCH3ClHCl.H2NNSOOOHHOCH3ClNNSH2NNOHOCH3HNR1NSOOHHN+R1 Cl-HCl.H2NOOCH3NSOOHHN+R1 X-NOHNSH2NONHOCH3NSONOOHHOCH3HON+R1 Cl-NSOOHHN+R1 X-NONSH2NONHOCH3OCH3HNR1路線比較分析7-ACA路線路線GCLE路線路線分子大小分子量小 272.28分子量大 486.97反應步驟步驟少步驟多反應條件苛刻溫和副反應副反應多副反應少幾乎無E型和2雜質。原料價格硅試劑昂貴7-ACA價高無特殊試劑GCLE價低52頭孢吡肟的合成（一）53NSOOHOH

29、HOCH3OH2NNSOO-OHHN+NHNSNOH2NOCH3CH3NSOOSi(CH3)3OHHOCH3O(CH3)3SiHNNSOO-OHHN+HCl.H2NCH3NSOOSi(CH3)3OHHI(CH3)3SiHN7-ACA.HCl .H2O(CH3)3Si)2NH(CH3)3SiICF3CCl3NH3CSNSONNSH2NOCH3頭孢吡肟的合成（二）54NSONOOHHOCH3HOClGCLENSONOOHHOCH3HON+CH3NSOOHHN+NONSH2NONHOCH3OCH3CH3Cl-NCH3NSOOOHHOCH3N+CH3HCl.H2NCl-Cl-NSOOHHN+NNSH2

30、NONHOCH3CH3O-.HCl.H2ONSH2NONOCH3SSNPCl5TFACN139214955NSONOOHHOCH3HOClGCLENSOOOHHOCH3ClHCl.H2NNSOOOHHOCH3ClHCOHNNSOOHHClHCOHNOHNSOOHHN+HCOHNO-CH3NSOOHHN+HCl.H2NO-CH3NSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3CH3SNSONNSH2NOCH3.HCl.HCl頭孢匹羅的合成56NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHINHNSNOH2NOCH3NSOO-OHH

31、N+NHNSNOH2NOCH3SNSONNSH2NOCH3.HIHMDS / TMSINNSOO-OHHN+NHNSNOH2NOCH3.H2SO4頭孢噻利的合成57NSONOOHHPMBHOClGCLENSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3NOHNH2SNSONNSH2NOCH3.H2SO4NSOOHHN+HCl.H2NONOHNH2PMBCl-NNOHNH2NSOOHHN+NONSH2NONHOCH3NOHNH2PBMNSOOHHN+NONOHNH2PMBHOCl-Cl-PCl5TFAH2SO4CN161386058NSONOOHHOCH3HOClGCLENSOOOHHOCH3ClH

32、Cl.H2NNSOOOHHOCH3ClHCOHNNSOOHHClHCOHNOHNSOOHHN+HCOHNO-NOHNH2NSOOHHN+NO-NSH2NONHOCH3NOHNH2SNSONNSH2NOCH3.H2SO4NSOOHHN+HCl.H2NO-NOHNH2.HCl頭孢唑蘭的合成59NSOOHOHHOCH3OH2NNSOOHOHHOCH3ONHNSNNOH2NOCH3NSOOSi(CH3)3OHHINHNSNNOH2NOCH3SNSONNSNH2NOCH3.HIHMDS / TMSINSOO-OHHNHNSNNOH2NOCH3N+NN.HClNSOO-OHHN+NHNSNNOH2NOCH3NNN+NN頭孢托羅的合成（一）60NSONNONOOOOH3COHONNSNOHH2NOHONSONNONHHONNSNOHH2NOHOOOOOH3COOO2NNSONNONHONNSNOCPh3H2NOCHPh2OBOCNSONHONNSNOCPh3H2NOCHPh2OHONONBOCBr- Ph3P+TFAt-BuOKNSONHONNSNOCP