高效DPP4抑制劑安立澤

1、內(nèi)容介紹腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)DPP4DPP4抑制劑抑制劑安立澤安立澤 （沙格列汀片（沙格列汀片5mg5mg） 療效療效 安全性安全性 用法用量用法用量1 12 2腸促胰素作用降低與2型糖尿病密切相關(guān)肝糖輸出增加脂解作用增強(qiáng)高血糖癥葡萄糖攝取減少肌肉肝臟脂肪組織胰腺胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加腸促胰素作用降低 2型糖尿病患者病理基礎(chǔ)：胰腺、肌肉、肝臟、脂肪組織及腸促胰島素系統(tǒng)等多個(gè)生理系統(tǒng)的功能出現(xiàn)異常降糖藥分類降糖藥分類v 胰島素v 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物: 格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等 非磺脲類藥物: 瑞格列奈v 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物: 二甲雙胍 胰島素增敏劑: 羅格列

2、酮、吡格列酮v 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、伏格列波糖v 腸促胰素類 GLP-1類似物:艾塞那肽 利拉魯肽 DDP-4抑制劑:沙格列汀 西格列汀 維格列汀v 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2） 達(dá)格列凈 ( (瑞格列奈瑞格列奈) )（Repaglinide)Repaglinide)磺脲類磺脲類胰腺胰腺胰島素分泌受損胰島素分泌受損葡萄葡萄糖糖葡萄糖苷葡萄糖苷 酶抑制劑酶抑制劑 腸腸道道高血糖高血糖HGPHGP肝臟肝臟葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肉肌肉二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑二甲雙胍二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑各類口服降糖藥的作用部位2型糖尿病的治療藥物與現(xiàn)狀作用靶點(diǎn)作用靶

3、點(diǎn)副作用副作用胰島素胰島素分泌不足分泌不足胰島素抵抗胰島素抵抗體重增加體重增加低血糖癥低血糖癥胃腸道胃腸道副作用副作用胰島素胰島素 ! ! !二甲雙胍二甲雙胍 ! !磺脲類藥物磺脲類藥物 ! ! !格列奈類格列奈類藥物藥物 ! ! ! - -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑- - -! !噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物 ! !DPP-4 DPP-4 抑制劑抑制劑 GLP-1 GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 ! ! 70%70%的患者血糖控制未達(dá)標(biāo)的患者血糖控制未達(dá)標(biāo)1 1 不同降糖藥物的作用靶點(diǎn)及副作用不同降糖藥物的作用靶點(diǎn)及副作用2,32,31、Pan C, et al. Curr Me

4、d Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45 2. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-30. 3. Stumvoll M, et al. Lancet. 2005;365:1333-46.2013AACE糖尿病綜合管理方案：糖尿病綜合管理方案：DPP-4抑制劑為單藥和聯(lián)合治療的首選藥物之一抑制劑為單藥和聯(lián)合治療的首選藥物之一AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013A1c9.0%單藥*添加其它藥物或胰島素加強(qiáng)METGLP-1 RADPP-4iAG-i!SGLT

5、-2*!TZD!SU/GLN若治療3個(gè)月后HbA1c6.5%，添加第二種藥物，采用雙藥聯(lián)合若治療3個(gè)月仍不達(dá)標(biāo)采取三藥聯(lián)合若治療3個(gè)月仍不達(dá)標(biāo)采取胰島素治療或胰島素加強(qiáng)GLP-1 RADPP-4 iTZD！*SGLT-2！基礎(chǔ)胰島素！考來維綸速釋溴麥角環(huán)肽AG-i SU/GLN！雙藥聯(lián)合*GLP-1 RA TZD！*SGLT-2！基礎(chǔ)胰島素！DPP-4 i 考來維綸速釋溴麥角環(huán)肽AG-i SU/GLN！三藥聯(lián)合*無癥狀有癥狀雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合或胰島素其它藥物*所列藥物順序體現(xiàn)推薦等級(jí)*基于3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)MET或其它一線藥物MET或其它一線藥物+2線藥物+=使用時(shí)需謹(jǐn)慎=不良反應(yīng)極少或可能有益!

6、生活方式調(diào)整（包括采用醫(yī)學(xué)手段輔助減肥）A1c7.5%A1c7.5%靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間 (min)C肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間 (min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰素對(duì)血糖具有重要的調(diào)節(jié)作用腸促胰素對(duì)血糖具有重要的調(diào)節(jié)作用Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.020406080胰島素 (mU/L

7、)030 60 90 120150180時(shí)間 (min)*020406080030 60 90 120150180時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 2型糖尿病中腸促胰素作用減弱型糖尿病中腸促胰素作用減弱* *20151050060120180240時(shí)間 (min)進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受損2型糖尿病 Mean SE; N=54;* T2DM和和NGT組的差別組的差別p.05。Toft-Nielsen

8、M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 活性GLP-1迅速被DPP-4酶降解腸道腸道GLP-1釋放釋放GLP-1 失活失活食物食物活性活性GLP-1DPP-4GLP-1的半衰期是的半衰期是1- 2分鐘分鐘GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑抑制劑內(nèi)容介紹腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑安立澤安立澤 ( (沙格列汀片沙格列汀片5mg)5mg) 療效療效 安全性安全性 用法用量用法用量1 12 2H2NNOCNHO沙格列汀沙格列汀1. Augeri DJ, et al. J Med Chem. 2

9、005;48:5025-37. 2. Kirby M, et al.Clin Sci (Lond). 2009;118:31-41. 3. Boulton DW. Diabetes. 2007;56 (Suppl. 1):A161.安立澤安立澤（沙格列汀5mg）高效的DPP-4抑制劑 為DPP-4的高選擇性、可逆、具有口服活性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 口服用藥后迅速、廣泛吸收 沙格列汀的代謝主要由CYP3A4/5介導(dǎo)，主要代謝產(chǎn)物也是DPP4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一 沙格列汀和/或代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟(主要途徑）和肝臟途徑清除 5mg劑量的藥效學(xué)特性支持每日一次給藥,作用時(shí)間長達(dá)24小時(shí)安

10、立澤安立澤作用于、細(xì)胞,葡萄糖依賴性降糖 安立澤安立澤 是新型強(qiáng)效是新型強(qiáng)效DPP4(DPP4(二肽基肽酶二肽基肽酶-4)-4)抑制劑，通過抑制抑制劑，通過抑制DPP4,DPP4,提高內(nèi)源提高內(nèi)源性性GLP-1GLP-1濃度，雙重作用于濃度，雙重作用于 、 細(xì)胞，調(diào)控血糖水平細(xì)胞，調(diào)控血糖水平 安立澤安立澤 為葡萄糖依賴性降糖，低血糖的發(fā)生率低為葡萄糖依賴性降糖，低血糖的發(fā)生率低 安立澤安立澤 一次給藥對(duì)一次給藥對(duì)DPP4DPP4活性的抑制作用能維持活性的抑制作用能維持2424小時(shí)小時(shí)內(nèi)源性內(nèi)源性GLP-1GLP-1濃度增加濃度增加胰腺胰腺細(xì)胞減少細(xì)胞減少釋放胰高血糖素釋放胰高血糖素葡萄糖輸出

11、減少葡萄糖輸出減少胰腺胰腺細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞促進(jìn)釋放胰島素釋放胰島素葡萄糖吸收利用、貯存葡萄糖吸收利用、貯存增加增加安立澤安立澤強(qiáng)效抑制強(qiáng)效抑制DPP4DPP4 單藥治療：顯著改善糖尿病患者三個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)安立澤安立澤 療效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平療效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平Rosenstocka J, Aguilar-Salinasb C, Kleinc E, et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-nave patients with type 2 diabetes. CURRENT MEDICAL RESEARCH

12、 AND OPINION. 2009;25(10):24012411. 在通過運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，安立澤在通過運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，安立澤單藥治療單藥治療2424周，有效降低患者周，有效降低患者FPGFPG、PPGPPG和和HbAHbA1c1c水平水平治療24周較基線相比血糖變化，經(jīng)安慰劑校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.7%-0.7%- -1515mg/dlmg/dl- -3737mg/dlmg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小時(shí)PPG基線基線HbAHbA1c1c 8.0%8.0%N=105N

13、=105 聯(lián)合二甲雙胍治療：全面有效降低血糖水平，重獲血糖控制0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.83%-0.83%-23.3-23.3mg/dlmg/dl-41.1-41.1mg/dlmg/dl0-10-20-30-40-50HbA1CFPG2小時(shí)PPGDEFRONZO RA, DUAN RY, HISSA MN, et al. The Efficacy and Safety of Saxagliptin When Added to Metformin Therapy in Patients With Inadequately Controlled Typ

14、e 2 Diabetes With Metformin Alone. Diabetes Care. 2009;32:16491655. 在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中，安立澤在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中，安立澤聯(lián)合二甲雙胍治療聯(lián)合二甲雙胍治療2424周周可有效降低患者可有效降低患者FPGFPG、PPGPPG和和HbAHbA1c1c水平水平安立澤安立澤 療效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平療效：全面有效降低糖尿病患者血糖水平基線基線HbAHbA1c1c 8.1%8.1%N=191N=191治療24周與二甲雙胍聯(lián)用安慰劑相比的平均改變Ravichandran S, DeF

15、ronzo R, Garber A.J, et al. Once-daily saxagliptin added to metformin is well tolerated and provides sustained glycaemic control over 102 weeks in patients with type 2 diabetes. Diabetologia (2009) 52:Suppl1S1S550. 安立澤安立澤 聯(lián)合二甲雙胍長期治療，患者持久獲益聯(lián)合二甲雙胍長期治療，患者持久獲益周周HbA1C (%) HbA1C (%) 較基線平均改變較基線平均改變BL481216

16、20303750637689102624安立澤安立澤 5 mg + 5 mg +二甲雙胍二甲雙胍N=191N=191安慰劑安慰劑 + + 二甲雙胍二甲雙胍N=179N=179-0.7-0.7 對(duì)于二甲雙胍單藥控制不佳的患者，安立澤聯(lián)合二甲雙胍長期治療效果明對(duì)于二甲雙胍單藥控制不佳的患者，安立澤聯(lián)合二甲雙胍長期治療效果明顯優(yōu)于二甲雙胍繼續(xù)治療顯優(yōu)于二甲雙胍繼續(xù)治療在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中，安立澤在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中，安立澤 5mg 5mg聯(lián)合二甲雙胍治療聯(lián)合二甲雙胍治療5252周降低周降低HbA1cHbA1c的效果與磺脲類聯(lián)合二甲雙胍相當(dāng)?shù)男Чc磺脲類聯(lián)合

17、二甲雙胍相當(dāng)Gke B, et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2010;64(12):1619-1631.安立澤安立澤 療效療效: :降低血糖水平與磺脲相當(dāng)降低血糖水平與磺脲相當(dāng)95% CI= -0.05, 0.16-0.80-0.80格列吡嗪格列吡嗪 +

18、 + 二甲雙胍二甲雙胍(n=293)(n=293)-0.74-0.74沙格列汀沙格列汀 + + 二甲雙胍二甲雙胍(n=293)(n=293)-1.00-1.00-0.75-0.75-0.50-0.500.00.0HbA1cHbA1c與基線相比的平均變化與基線相比的平均變化 (%)(%)-0.25-0.25- 安立澤安立澤 聯(lián)合二甲雙胍治療聯(lián)合二甲雙胍治療5252周，低血糖事件發(fā)生率顯著低于磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙周，低血糖事件發(fā)生率顯著低于磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍胍 安立澤安立澤 與其他藥物聯(lián)用，低血糖發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)與其他藥物聯(lián)用，低血糖發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)安立澤安立澤 低血糖事件顯著低于磺脲類低

19、血糖事件顯著低于磺脲類p0.0001p0.000136.336.3格列吡嗪格列吡嗪 + + 二甲雙胍二甲雙胍(n=430)(n=430)3.03.0沙格列汀沙格列汀 + + 二甲雙胍二甲雙胍(n=428)(n=428)0 020205050出現(xiàn)第一次事件的患者比例出現(xiàn)第一次事件的患者比例3030-4040-1010-1. Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately con

20、trolled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.2. 產(chǎn)品說明書安立澤安立澤 安心降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更少安心降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更少安立澤安立澤 安慰劑安慰劑聯(lián)合聯(lián)合TZDTZD2.7%2.7%3.8%3.8%安立澤安立澤 與與TZDTZD聯(lián)合低血糖發(fā)生率與安慰劑相似聯(lián)合低血糖發(fā)生率與安慰劑相似 安立澤安立澤聯(lián)合二甲雙胍治療聯(lián)合二甲雙胍治療5252周，患者體重不增加，優(yōu)于磺脲周，患者體重不增加，優(yōu)于磺脲* *p0.0001p0.00011

21、.1K1.1Kg g格列吡嗪格列吡嗪 + + 二甲雙胍二甲雙胍(n=426)(n=426)-1.1K-1.1Kg g * *安立澤安立澤 + + 二甲雙胍二甲雙胍(n=424)(n=424)-1.501.5體重體重的的平均變化平均變化0.5-1.0-0.5-1.0-Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a

22、 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.安立澤安立澤 安心降糖，不增加體重安心降糖，不增加體重患者患者對(duì)照組對(duì)照組1,25193586077454528814412310257所有沙格列汀組所有沙格列汀組 3,3562,6152,4192,2091,638994498436373197安立澤組安立澤組對(duì)照組對(duì)照組首次發(fā)生主要心血管不良事件（首次發(fā)生主要心血管不良事件（MACEMACE）的情況）的情況0243750637689102115128012345周周首次不良事件首次不良事件

23、 患者患者(%)(%)Kaplan-MeierKaplan-Meier時(shí)間時(shí)間- -事件分析顯示，沙格列汀組和對(duì)照組事件分析顯示，沙格列汀組和對(duì)照組曲線在治療的前幾周已開始出現(xiàn)分離，沙格列汀不增加曲線在治療的前幾周已開始出現(xiàn)分離，沙格列汀不增加心血管死亡、心肌梗死或卒中事件及全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)心血管死亡、心肌梗死或卒中事件及全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Frederich R, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122(3):16-27.安立澤安立澤 安心降糖，不增加主要心血管事件的發(fā)生安心降糖，不增加主要心血管事件的發(fā)生安立澤單用和安慰劑比較安立澤單用和安慰劑比較患者比例患