抗血管生成藥物在NSCLC的研究進(jìn)展

1、肺癌為發(fā)病/死亡率第1癌種肺癌無(wú)論發(fā)病和死亡人數(shù)，高居所有癌癥之首全球5年存活率僅為5.8%Cancer Statistics in China, 2015, CA CANCER J CLIN 2016;66:115132GLOBALCAN 2012: Estimated Cancer Incidence ,Motality and Prevalence Wordwide in 2012p 2015年中國(guó)預(yù)計(jì)新增73.33萬(wàn)人，占惡性腫瘤的17.07%； 死亡61.02萬(wàn)人，占惡性腫瘤的21.68%； p WHO數(shù)據(jù)，全球肺癌每年新增182萬(wàn)人，占惡性腫瘤的13%；每年死亡159萬(wàn)人，占惡性腫

2、瘤的19.4%p 預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)人，成為世界第一肺癌大國(guó)3非小細(xì)胞肺癌 85%肺癌分類Nature: vol 513, 2014； 4NSCLC是基因驅(qū)動(dòng)型腫瘤1.Rui Wang, Yang Zhang,et al ; Oncotarget, Vol. 6, No. 33. 20152. Scientific Advances in Lung Cancer 2015 . Journal of Thoracic Oncology Vol. 11 No. 5: 613-638歐美人群以腺癌為例：中國(guó)人群5晚期NSCLC治療現(xiàn)狀一線治療二線治療三線治療EGFR突變陽(yáng)性

3、：EGFR-TKI靶向藥（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（克唑替尼）其它：含鉑雙藥化療貝伐單抗EGFR突變陽(yáng)性：EGFR-TKI靶向藥（AZD9291）或化療ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（色瑞替尼/Alectinib）或化療其它：?jiǎn)嗡幓?、尼達(dá)尼布/雷莫蘆單抗+多西他賽、免疫治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療（或沿用二線未用藥物，或參與臨床試驗(yàn)）6抗血管生成藥物在NSCLC的應(yīng)用人群藥物獲批時(shí)間研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果一線貝伐單抗2006年10月2015年7月（中國(guó)）貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95%

4、CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003一線（二線）恩度2005年9月中國(guó)恩度+長(zhǎng)春瑞濱+順鉑vs.長(zhǎng)春瑞濱+順鉑PFS: 6.6 (5.7) 月 vs. 3.7 (3.2) 月 HR 0.78 (95% CI 0.660.89); p005OS：15.2 (14.7) 月 vs. 9.8 (10.0) 月 HR 0.85; p0.05二線肺腺癌尼達(dá)尼布2014年9月歐盟尼達(dá)尼布+多西他賽vs. 多西他賽PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 HR 0.79 (95% CI 0.

5、680.92); p00001OS：12.6 月 vs. 10.3 月 HR 0.83; p=0.036二線雷莫蘆單抗2014年12月美國(guó)雷莫蘆單抗+多西他賽vs. 多西他賽PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 HR 0.76 (95% CI 068086); p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月HR 0.86 (95% CI 075098); p=0023三線治療抗血管生成藥物在NSCLC的探索 大分子小分子恩度貝伐單抗雷莫蘆單抗尼達(dá)尼布索拉非尼 舒尼替尼 阿昔替尼樂(lè)伐替尼凡德他尼新輔助輔助一線一線維持二線聯(lián)用化療二線RET+二線后RET+C 非小細(xì)胞肺癌NCCN指南V

6、ersion 4.2016 小細(xì)胞肺癌NCCN指南Version 4.2016中華腫瘤雜志 2015,37(1):67-78ASCO 2016ESMO 20168抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果一線貝伐單抗貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇（西妥昔單抗）vs. 卡鉑+紫杉醇（西妥昔單抗）PFS: 5.7 月 vs. 4.0 月HR 0.61 (0.54-0.68); p0.0001OS: 12.1 月 vs. 8.5 月HR 0.72 (0.64-0.81); p0.0001二線三線非鱗癌貝伐單抗貝伐單抗+紫杉醇 vs. 多西他賽PFS: 5.4 月 vs. 3.9 月

7、HR 0.62 (0.44-0.87); p=0.006OS：9.9 月 vs. 11.4 月HR 1.18 (0.81-1.72); p=0.409抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物分期研究設(shè)計(jì)樣本量試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表一線后凡德他尼II期單臂（RET突變 Vs. 全組）34/1536mPFS: 4.7(月)ASCOESMO一線非鱗癌貝伐單抗III期貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 Vs. ABP125*+卡鉑+紫杉醇642（階段性）RD* for ORR: -2.90%ESMO非鱗癌貝伐單抗II期單臂：S-1+順鉑+貝伐（貝伐維持）39mPFS：7.3 （月）ESMO一線EGFR貝伐單抗II

8、I期貝伐單抗+厄洛替尼Vs. 厄洛替尼214在研（設(shè)計(jì)）ESMO腺癌RET+樂(lè)伐替尼II期單藥、單臂25ORR: 16%ESMO*ABP125: Bevacizumab 生物類似物*RD for ORR: Risk difference of the ORR，本研究中，RD for ORR 的負(fù)值意味著ABP125的療效劣于貝伐單抗 10抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物分期研究設(shè)計(jì)樣本量試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表二線貝伐單抗II期單臂：貝伐+S-128mPFS 3.2（月） Canc Chemoth Phar二線貝伐單抗II期貝伐+多西他賽Vs.多西他賽100mPFS4.4 Vs. 3.4

9、(月)Cancer一線貝伐單抗III期貝伐+厄洛替尼Vs.厄洛替尼200在研Clin Lung Cancer一線貝伐單抗IV期單臂：含鉑/不含鉑+貝伐314mPFS: 7.7 (月)Canc Chemoth Phar一線貝伐單抗II期單臂：貝伐+卡鉑+紫杉醇30mPFS: 8.2 (月)Lung Cancer二、三線雷莫蘆單抗II期雷莫蘆+多西他賽Vs.多西他賽160mPFS: 5.22 Vs. 4.21(月)Lung Cancer二線/亞組雷莫蘆單抗III期雷莫蘆+多西他賽Vs.多西他賽43/1253mPFS: 4.88 Vs. 2.79(月)Cancer Res Treat二、三線索拉非尼

10、II期單臂：索拉非尼+厄洛替尼46mPFS: 4.7(月)Lung Cancer目 錄貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082. 一項(xiàng)比較卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗(或卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期研究：SWOG S0819研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果Outcomes for Patients Treated with or without Bevacizumab on SWOG S0819: A Randomized, Phase III Study Comparing Carbopl

11、atin/Paclitaxel or Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab with or without Concurrent Cetaximab in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).S0819是一個(gè)III期臨床研究，主要考查含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗治療晚期NSCLC；研究者假設(shè)基于是否接受貝伐珠單抗治療的不同情況, 患者在S0819研究中將會(huì)有不同治療結(jié)果貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 90

12、82. 原研究設(shè)計(jì)晚期NSCLC患者N=1313一線、可獲得腫瘤組織R紫杉醇卡鉑貝伐珠單抗紫杉醇卡鉑西妥昔單抗貝伐珠單抗貝伐珠單抗維持 西妥昔單抗+貝伐珠單抗維持共同主要研究終點(diǎn)：OS PFS分層因素：是否接受貝伐珠單抗治療吸煙狀態(tài)：目前/既往/從不分期：M1a vs M1b貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082. 現(xiàn)研究分層共同主要研究終點(diǎn)：OS PFS晚期NSCLC患者N=1313一線、可獲得腫瘤組織紫杉醇卡鉑貝伐珠單抗（n=554）紫杉醇卡鉑 （n=759） 西妥昔單抗 西妥昔單抗貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J

13、 , et al. ASCO 2016 Abstract 9082. 貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)：50%鱗狀細(xì)胞癌；咯血（1/2茶匙）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（直到2013年6月被修改）；未愈合的傷口、瘺管、骨折、胃腸道穿孔或膿腫；抗凝治療，凝血功能障礙，血小板抑制劑或INR1.5；貝伐珠單抗也可以由患者或研究者決定不予使用 進(jìn)行亞組分析比較基線特征和治療結(jié)果：使用貝伐珠單抗（BI）vs 未使用貝伐珠單抗（BE）肺空洞性病變；出血體質(zhì)或凝血功能障礙；貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082. 未接受貝伐珠單抗治療的原因（n=759）BE-In

14、appropriate （由研究方案決定的BE組）572（75.4%）50%鱗狀細(xì)胞癌337（44.4%）凝血功能障礙，抗凝治療，血小板功能抑制206（27.1%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病變102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的傷口，瘺管，骨折，胃腸道穿孔或膿腫14（1.8%）包含一種以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice（患者或研究者選擇的BE組）143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇Thomas J , e

15、t al. ASCO 2016 Abstract 9082. N事件中位PFS, 月95% CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS, 月95% CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61 (0.54-0.68)P0.000180%100%60%40%20%0%01224364860時(shí)間(月)PFS(%)60%HR=0.72 (0.64-0.81)P18歲，PS 0-2非鱗病理既往2線治療進(jìn)展后既往接受含鉑化療及培美曲塞化療后允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗排除標(biāo)

16、準(zhǔn)既往接受過(guò)紫杉類化療有癥狀腦轉(zhuǎn)移有咳血史、大血管浸潤(rùn)一線居多男性72%中位年齡59.7(18.6-81.8)吸煙者90%PS0-1:91%一線二線貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005. PR,% 5.5 22.5SD,% 52.7 49.5CR,% 0 0DOCN=55wPBN=109P值DCR,% 58.2 72ORR. % 5.5 22.5 0.00695%CI 0.0%-11.5% 14.8%-30.3%PD,% 34.5 18.9未完成/未評(píng)估,% 7.3 9.08周緩解率統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)中位PFS有1.5個(gè)月

17、的提高（從2.5個(gè)月到4個(gè)月）入組時(shí)間2年，隨訪時(shí)間1年貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005. 安全性中性粒下降 31(56.4%) 50(45.9%) 0.21 25(45.5%) 21(19.3%) 0.001 粒細(xì)胞下降性發(fā)熱 4(7.3%) 1(0.9%) 0.02 4(7.3%) 1(0.9%) 0.02 血液毒性 42(76.4%) 80(73.4%) 0.68 28(50.9%) 22(20.2%) 0.001 DOCN=55wPBN=109P值血小板下降 13(23.6%) 13(11.9%) 0.

18、05 0 0 NA貧血 33(60.0%) 62(56.9%) 0.71 4(7.3%) 2(1.8%) 0.08 DOCN=55wPBN=109P值任何級(jí)別3-4級(jí)貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005. 安全性脫發(fā) 19(34.5%) 32(29.4%) 0.51 2(3.6%) 0 0.05 神經(jīng)病變 15(27.3%) 54(49.5%) 0.007 0 9(8.3%) 0.03 乏力 27(49.1%) 62(56.9%) 0.34 3(5.5%) 9(8.3%) 0.52DOCN=55wPBN=109P值

19、便秘 0 21(19.3%) 0.001 0 0 NA栓塞事件 0 8(7.3%) 0.04 0 5(4.6%) 0.11 DOCN=55wPBN=109P值任何級(jí)別3-4級(jí)惡心 12(21.8%) 24(22.0%) 0.98 0 1(0.9%) 0.48 腹瀉 12(21.8% 22(20.2%) 0.81 0 0 NA 口炎 5(9.1%) 19(17.4%) 0.16 0 1(0.9%) 0.48 嘔吐 6(10.9%) 15(13.8%) 0.60 0 1(0.9%) 0.48 食欲下降 11(20.0%) 25(22.9%) 0.67 1(1.8%) 2(1.8%) 1 出血 1(

20、1.8%) 49(45.0%) 0.001 0 1(0.9%) 0.48 高血壓 0 22(20.2%) 0.001 0 8(7.3%) 0.04 蛋白尿 0 22(20.2%) 0.001 0 0 NA 腎功能衰竭 7(12.7%) 12(11.0%) 0.75 0 0 NA 終止研究后治療終止研究后治療55例接受多西他賽治療患者中：21例患者（38.2%）進(jìn)展后交叉至紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組13例患者（23.7%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療109例接受紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中：9例患者（8.3%）進(jìn)展后交叉至多西他賽組57例患者（52.3%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接

21、受治療 Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005. 中位PFS2，月95%CI4.93.1-6.21.71.1-2.21.91.1-2.21.91.7-2.6貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽研究結(jié)論：每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗ORR及PFS均優(yōu)于多西他賽，降低38%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽組III期研究ULTIMATE提出了每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新治療選擇尚缺乏更強(qiáng)有力的依據(jù) PS：0-2 接受過(guò)一線治療 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Masayu

22、ki Takeda. et al. Bevacizumab beyond disease progression after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (West Japan Oncology Group 5910L): An open-label, randomized, phase 2 trial. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.晚期NSq-NSCLC(n=100)R1

23、:1多西他賽 60mg/m2 d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50) 多西他賽 60mg/m2 d1, q3w+貝伐單抗 15mg/kg d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50)研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、II期貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.PFS（月）貝伐單抗+多西他賽4.4多西他賽3.4OS（月）貝伐單抗+多西他賽13.1多西他賽11.0REVEL研究雷莫蘆+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Masayu

24、ki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合多西他賽在PFS、OS及ORR均優(yōu)于多西他賽，降低29%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)貝伐單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性 PS：0-1 一線接受含鉑雙藥治療的二線日本患者（未接受過(guò)EGFR-TKI） EGFR野生型 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR、安全性雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Yoh K. et a

25、l. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.晚期NSCLC(n=157)R1:1多西他賽 60mg/m2 d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=81) 多西他賽 60mg/m2 d1, q3w+雷莫蘆單抗 10mg/kg d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=76)研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、II期雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.PFSOSORR(%) (95% CI)DCR(%) (95% CI)雷莫蘆單抗+多西他賽28.9% (19.1% - 40.5%

26、)78.9% (68.1% - 87.5%)安慰劑+多西他賽18.5% (10.8% - 28.7%)70.4% (59.2% - 80.0%)REVEL研究雷莫蘆+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.研究結(jié)論：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽生存獲益均優(yōu)于多西他賽，降低17%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性 PS：0-1 接受過(guò)一線治療 REVEL研究東亞人群亞組分析 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性雷莫蘆單抗 +多

27、西他賽Vs. 多西他賽Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.晚期NSCLC(n=89)R1:1多西他賽 75mg/m2 d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=46) 多西他賽 75mg/m2 d1, q3w+雷莫蘆單抗 10mg/kg d1, q3w直至PD或毒性不可耐受(n=43)研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、III期雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.PFSOSORR(%) (95% CI)DCR(%) (95% CI)雷莫蘆單抗+多西他賽25.6% (13.5% - 41.2%)69.8% (53.9% - 82.8%)安慰劑+多西他賽8.7% (2.4% - 20.8%)50% (34.9% - 65.1%)REVEL研究雷莫蘆+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）雷莫蘆單抗 +