納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1納米納米(n m)遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景第一頁(yè)，共69頁(yè)。 目目 錄錄一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展三、進(jìn)入實(shí)用的可能性三、進(jìn)入實(shí)用的可能性四、需要解決的問題四、需要解決的問題(wnt)及思及思考考五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要發(fā)五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要發(fā)展方向展方向第1頁(yè)/共69頁(yè)第二頁(yè)，共69頁(yè)。第2頁(yè)/共69頁(yè)第三頁(yè)，共69頁(yè)。n成的、粒度在納米級(jí)的（成的、粒度在納米級(jí)的（1-1000nm1-1000nm）固態(tài)）固態(tài)膠體微粒膠體微粒第3頁(yè)/共69頁(yè)第四頁(yè)，共69頁(yè)。的種類與性能（

2、如分子量和比例的種類與性能（如分子量和比例等）的不同、制備等）的不同、制備(zhbi)NP的的工藝不同以及工藝不同以及NP的結(jié)構(gòu)等不同，的結(jié)構(gòu)等不同，可以使藥物具有不同的釋藥速度；可以使藥物具有不同的釋藥速度；第4頁(yè)/共69頁(yè)第五頁(yè)，共69頁(yè)。第5頁(yè)/共69頁(yè)第六頁(yè)，共69頁(yè)。n的數(shù)學(xué)模型的數(shù)學(xué)模型n載體材料問題：需要靜脈注載體材料問題：需要靜脈注射的高分子材料射的高分子材料納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除了納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除了(ch le)(ch le)脂質(zhì)體外，還沒有高分子材料作脂質(zhì)體外，還沒有高分子材料作為載體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。為載體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。第6頁(yè)

3、/共69頁(yè)第七頁(yè)，共69頁(yè)。n臨床研究：臨床研究：19931993年德國(guó)阿霉素年德國(guó)阿霉素毫微粒毫微粒n 1996-2000 1996-2000年中國(guó)年中國(guó)108108例臨床研究例臨床研究第7頁(yè)/共69頁(yè)第八頁(yè)，共69頁(yè)。 制備方法與載藥量研究制備方法與載藥量研究 載藥機(jī)理：包裹、吸附載藥機(jī)理：包裹、吸附 1985年年Dougles: 溫度、攪拌溫度、攪拌(jiobn)、濃度、濃度、 酸化劑、電解質(zhì)酸化劑、電解質(zhì) 1989年年Lenaerts: 用用SO2，粒徑，粒徑10-20nm, 1990現(xiàn)在，張志榮課題組通過控制現(xiàn)在，張志榮課題組通過控制Zeta電電 位達(dá)位達(dá) -50mv以上，使載藥量達(dá)

4、到以上，使載藥量達(dá)到46%。第8頁(yè)/共69頁(yè)第九頁(yè)，共69頁(yè)。載藥量進(jìn)展情況載藥量進(jìn)展情況(qngkung)(qngkung)- 藥物藥物 載體載體 載藥量（載藥量（% %） 研究者研究者- 胰島素胰島素 PIBCA 3.12 Damge PIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 PBCA 2.52 PBCA 2.52 潘衛(wèi)三潘衛(wèi)三 斑蟊素斑蟊素 白蛋白白蛋白 1.28 1.28 程宇慧程宇慧 阿霉素阿霉素 PBCA 6.35 Gasco PBCA 6.35 Gasco 伯伯 喹喹 PBCA 4.56 Douglas PBCA 4.56 Douglas 羥氨芐羥氨芐 PBCA 14.

5、3 Rolland PBCA 14.3 Rolland-第9頁(yè)/共69頁(yè)第十頁(yè)，共69頁(yè)。 納米粒 藥物(yow)分子 載藥納米粒第10頁(yè)/共69頁(yè)第十一頁(yè)，共69頁(yè)。第11頁(yè)/共69頁(yè)第十二頁(yè)，共69頁(yè)。第12頁(yè)/共69頁(yè)第十三頁(yè)，共69頁(yè)。第13頁(yè)/共69頁(yè)第十四頁(yè)，共69頁(yè)。 體內(nèi)靶向性研究體內(nèi)靶向性研究 Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究證明了肝靶向性。證實(shí)等研究證明了肝靶向性。證實(shí)(zhngsh)Kupffer cell攝取攝取 最多。最多。 Dougles(1985)證實(shí)證實(shí)(zhngsh)50-100nm的的可進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)

6、胞?？蛇M(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。 Gipps(1986)證實(shí)證實(shí)(zhngsh)腫瘤組織中比腫瘤組織中比肌肉高，隨動(dòng)物種類肌肉高，隨動(dòng)物種類 而異。而異。 如米托蒽醌納米粒的體內(nèi)分布如米托蒽醌納米粒的體內(nèi)分布第14頁(yè)/共69頁(yè)第十五頁(yè)，共69頁(yè)。第15頁(yè)/共69頁(yè)第十六頁(yè)，共69頁(yè)。 藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、證實(shí)可提高、證實(shí)可提高抗癌藥的治療抗癌藥的治療(zhlio)指數(shù)，降低耐藥性和指數(shù)，降低耐藥性和毒性。毒性。張志榮（張志榮（2000，2009），米托蒽醌納米粒），米托蒽醌納米粒，羥基喜樹堿脂質(zhì)

7、納米?？垢伟┬Ч岣撸u基喜樹堿脂質(zhì)納米?？垢伟┬Ч岣?6%。第16頁(yè)/共69頁(yè)第十七頁(yè)，共69頁(yè)。第17頁(yè)/共69頁(yè)第十八頁(yè)，共69頁(yè)。 毒性研究 載體(zit)材料的毒性 蛋白蛋白質(zhì)的抗原性： 降解產(chǎn)物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2條降 解途徑甲醛途徑、酶解途徑（氰基乙烯、醇） 肝臟線粒體毒性第18頁(yè)/共69頁(yè)第十九頁(yè)，共69頁(yè)。第19頁(yè)/共69頁(yè)第二十頁(yè)，共69頁(yè)。03691215180.00.20.40.60.81.0Overall SurvivalTime (months) DHAD-PBCA-NP DHAD injectionFig.1 Overall su

8、rvival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months. 臨床臨床(ln chun)研究研究第20頁(yè)/共69頁(yè)第二十一頁(yè)，共69頁(yè)。n（20082008SiRNA SiRNA LPDLPDn張志榮張志榮/ /孫遜孫遜(2006)(2006)：載基因：載基因PELGEPELGE納米粒納米粒n孫遜孫遜（20082008）：載

9、腺?。狠d腺病毒脂質(zhì)納米粒毒脂質(zhì)納米粒第21頁(yè)/共69頁(yè)第二十二頁(yè)，共69頁(yè)。 延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間 表面活性劑包裹：表面活性劑包裹：IllumIllum等等 帶正電荷的物質(zhì)帶正電荷的物質(zhì)(wzh)(wzh)包裹，肝臟攝取減少，包裹，肝臟攝取減少， 脾和肺增加。脾和肺增加。 親水性物質(zhì)親水性物質(zhì)(wzh)(wzh)包裹，肝、脾攝取減少。包裹，肝、脾攝取減少。 Dougles, Dougles, 對(duì)可生物降解的納米粒改變對(duì)可生物降解的納米粒改變 不明顯。不明顯。 IgG IgG包衣改變不顯著包衣改變不顯著 緩釋作用，如羥基喜樹堿緩釋作用，如羥基喜樹堿 第22頁(yè)/共69頁(yè)第二十三頁(yè)，共69頁(yè)。

10、第23頁(yè)/共69頁(yè)第二十四頁(yè)，共69頁(yè)。 增加局部靶向增加局部靶向 熱敏性熱敏性-鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、 華東理工大學(xué)、清華大學(xué)華東理工大學(xué)、清華大學(xué)(qn (qn hu d xu)hu d xu)、天、天 津大學(xué)津大學(xué) pH pH敏感性敏感性-裴元英教授，納米脂質(zhì)體裴元英教授，納米脂質(zhì)體 表面化學(xué)修飾表面化學(xué)修飾-如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米球球第24頁(yè)/共69頁(yè)第二十五頁(yè)，共69頁(yè)。A. 米托蒽醌白蛋白納米米托蒽醌白蛋白納米(n m)球球B. 米托蒽醌聯(lián)糖白蛋白納米(n m)球第25頁(yè)/共69頁(yè)第二十六頁(yè)，共69頁(yè)。404045455050

11、55556060656570705 51010151525256060360360720720DHAQ-AMDHAQ-AMGal-DHAQ-AMGal-DHAQ-AM第26頁(yè)/共69頁(yè)第二十七頁(yè)，共69頁(yè)。第27頁(yè)/共69頁(yè)第二十八頁(yè)，共69頁(yè)。 抗體 白蛋白毫微球 免疫毫微球 SK-BR-3 細(xì)胞 免疫毫微球 第28頁(yè)/共69頁(yè)第二十九頁(yè)，共69頁(yè)。第29頁(yè)/共69頁(yè)第三十頁(yè)，共69頁(yè)。0 05000050000100000100000150000150000200000200000250000250000Fig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andFi

12、g 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andVACV by rat hepatocytesVACV by rat hepatocytesvacv-pbca-vacv-pbca-np(2mg/ml)np(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np(1mg/ml)np(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np( 0.5mg/ml)np( 0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml) 胞內(nèi)靶向胞內(nèi)靶向 Rol

13、land 氨卞青霉素納米氨卞青霉素納米(n m)粒粒慶大霉素納米慶大霉素納米(n m)粒粒萬(wàn)乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米萬(wàn)乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米(n m)粒粒 第30頁(yè)/共69頁(yè)第三十一頁(yè)，共69頁(yè)。第31頁(yè)/共69頁(yè)第三十二頁(yè)，共69頁(yè)。改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)(xtng)2008年度國(guó)家年度國(guó)家973項(xiàng)目項(xiàng)目張強(qiáng)教授張強(qiáng)教授張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛 腦等脂質(zhì)納米粒，均申請(qǐng)腦等脂質(zhì)納米粒，均申請(qǐng) 發(fā)明專利。其中羥基喜樹堿發(fā)明專利。其中羥基喜樹堿 脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)

14、，正在進(jìn)行安全性評(píng)脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)，正在進(jìn)行安全性評(píng) 價(jià)研究。價(jià)研究。第32頁(yè)/共69頁(yè)第三十三頁(yè)，共69頁(yè)。 口服納米系統(tǒng)：口服納米系統(tǒng)： Alpar Alpar等等3 3只大鼠結(jié)果，只大鼠結(jié)果，1.11.1m m納米粒，納米粒， 39% 39%出現(xiàn)在血循環(huán)中。出現(xiàn)在血循環(huán)中。 Nefzger Nefzger、SpenlehauerSpenlehauer放射標(biāo)記放射標(biāo)記(bioj)(bioj)測(cè)測(cè)15%15%左右，左右， 但來(lái)源于降解碎片。但來(lái)源于降解碎片。 Jani Jani、Kukan 4%Kukan 4%在肝、脾中。在肝、脾中。 Florence Florence（19991

15、999），用狗實(shí)驗(yàn)，僅），用狗實(shí)驗(yàn)，僅3%3%進(jìn)體內(nèi)進(jìn)體內(nèi)。 眼部給藥眼部給藥 納米粒：納米粒：WoodWood、FitzgeraldFitzgerald等人等人 匹羅卡品匹羅卡品第33頁(yè)/共69頁(yè)第三十四頁(yè)，共69頁(yè)。第34頁(yè)/共69頁(yè)第三十五頁(yè)，共69頁(yè)。四、需要四、需要(xyo)解決的問題解決的問題及思考及思考 第35頁(yè)/共69頁(yè)第三十六頁(yè)，共69頁(yè)。 一)、納米球的制備工藝與載藥量 聚合法： 催化(cu hu)聚合：-氰基丙烯酸正丁酯為載體； -射線輻照聚合:丙烯酸胺為載體； K2S2O3誘導(dǎo):戊二醛為載體。 分散法： 天然聚合物分散：明膠，白蛋白，桃膠。 合成聚合物分散：聚乳酸，EC

16、、MC、CAP。 吸附法： 載藥機(jī)理及對(duì)載藥量的影響 范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。 靜電吸附：zeta電位影響，米托蒽醌納米球： 包裹法：載體材料種類影響載藥量。第36頁(yè)/共69頁(yè)第三十七頁(yè)，共69頁(yè)。解決制備工藝復(fù)雜和載藥量低的思路解決制備工藝復(fù)雜和載藥量低的思路 選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸，選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸，- -氰基丙烯酸酯類，氰基丙烯酸酯類， 可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹(bogu)(bogu)。 納米球表面包衣，納米球表面包衣， 如羥基喜樹堿如羥基喜樹堿- -氰基丙烯酸正丁酯納米球。氰基丙烯酸正丁酯

17、納米球。 設(shè)法提高納米球的設(shè)法提高納米球的zetazeta電位。電位。 制備類脂納米?；蛑苽漕愔{米?；騪harmacosomespharmacosomes。磷脂復(fù)合物脂質(zhì)。磷脂復(fù)合物脂質(zhì) 納米粒納米粒第37頁(yè)/共69頁(yè)第三十八頁(yè)，共69頁(yè)。 二）、納米二）、納米(n m)球臨床劑型問題球臨床劑型問題 1給藥途徑：注射、口服、滴眼、透給藥途徑：注射、口服、滴眼、透皮；皮； 2制劑學(xué)上應(yīng)解決的問題。制劑學(xué)上應(yīng)解決的問題。注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；沉）；口服：載藥穩(wěn)定性；口服：載藥穩(wěn)定性；透皮：釋放速度；吸收量。透皮：釋放速度；吸收量。滴眼：在結(jié)

18、膜上的吸附性質(zhì)。滴眼：在結(jié)膜上的吸附性質(zhì)。 3思路：思路： 注射：納米注射：納米(n m)球用凍干劑，選擇球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以良好的支架劑，以 利再分散。利再分散。 第38頁(yè)/共69頁(yè)第三十九頁(yè)，共69頁(yè)。 三）、納米球劑的質(zhì)量三）、納米球劑的質(zhì)量(zhling)評(píng)價(jià)問題評(píng)價(jià)問題 除了常規(guī)的制劑學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)這類制劑的特除了常規(guī)的制劑學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)這類制劑的特點(diǎn)和影響點(diǎn)和影響 其質(zhì)量其質(zhì)量(zhling)的關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的評(píng)價(jià)：的評(píng)價(jià)： 1粒度及其分布評(píng)價(jià)：不同粒度、靶向性及生粒度及其分布評(píng)價(jià)：不同粒度、靶向性及生理作用不同。理作用不同。 2

19、包封率評(píng)價(jià)：游離藥物不能太多，建議以載包封率評(píng)價(jià)：游離藥物不能太多，建議以載上納米球上納米球 的藥量與投藥量之比來(lái)表示，不能低于的藥量與投藥量之比來(lái)表示，不能低于80%包包封率。封率。 3載藥量評(píng)價(jià)：越大越好，建議以載藥量評(píng)價(jià)：越大越好，建議以100mg 納米納米粒載帶的粒載帶的 藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量而定。而定。第39頁(yè)/共69頁(yè)第四十頁(yè)，共69頁(yè)。 4傳輸率評(píng)價(jià)：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸?shù)桨形弧?體外洗脫法評(píng)價(jià)，體內(nèi)測(cè)定評(píng)價(jià)。 5靶向性評(píng)價(jià)：以靶向性指數(shù)（drug targeting Index）評(píng) 價(jià)，以靶器官藥時(shí)曲線下面

20、積與血藥曲線下面積之比來(lái)表 示：DTI=1，平均分布，幾乎無(wú)靶向性，DTI必須(bx)大于1。 6藥效學(xué)評(píng)價(jià)：用常位動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。 7生物利用度評(píng)價(jià)：應(yīng)以靶器官、靶細(xì)胞攝取的多少來(lái)評(píng)價(jià)， 以進(jìn)入血液的多少來(lái)評(píng)價(jià)是不合理的。這就需要測(cè)知靶位 的藥時(shí)曲線。第40頁(yè)/共69頁(yè)第四十一頁(yè)，共69頁(yè)。1.1.引起毒性反應(yīng)的可能引起毒性反應(yīng)的可能(knng)(knng)機(jī)制機(jī)制 粒子大小減小，肺毒性增大 誘導(dǎo)過氧化，引起氧化應(yīng)激 干擾線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不連續(xù)的晶格產(chǎn)生活性電子(dinz)，與生物組織發(fā) 生反應(yīng) 四）、納米粒的潛在四）、納米粒的潛在(qinzi)毒毒性問題性問題 參考文獻(xiàn)參

21、考文獻(xiàn): Andre Nel, Tian Xia, Lutz Madler, Ning Li. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel. SCIENCE, VOL 311, 3, February, 2006第41頁(yè)/共69頁(yè)第四十二頁(yè)，共69頁(yè)。2. 2. 待考慮生物待考慮生物(shngw)(shngw)和生物和生物(shngw)(shngw)動(dòng)動(dòng)力學(xué)因素力學(xué)因素 粒子大小 化學(xué)組成(z chn) 表明結(jié)構(gòu) 溶解性 形態(tài) 聚集性細(xì)胞攝取細(xì)胞攝取蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合(jih)轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位組織損傷組織損傷第42頁(yè)/共69頁(yè)第四十三頁(yè)，共69頁(yè)。3. 3

22、. 建議建議(jiny)(jiny)NMNM的病理生理的病理生理(shngl)(shngl)和毒理學(xué)研究和毒理學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) NM效應(yīng)效應(yīng)可能的病理生理學(xué)結(jié)果可能的病理生理學(xué)結(jié)果活性氧簇活性氧簇生成實(shí)驗(yàn)生成實(shí)驗(yàn)蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)，DNA，細(xì)胞膜損傷，氧化應(yīng)激，細(xì)胞膜損傷，氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激誘導(dǎo)誘導(dǎo)II相酶，炎癥，干擾線粒體相酶，炎癥，干擾線粒體線粒體損傷線粒體損傷內(nèi)緣膜損傷，通透性轉(zhuǎn)換孔道張開，能量?jī)?nèi)緣膜損傷，通透性轉(zhuǎn)換孔道張開，能量障礙，凋亡，壞死，細(xì)胞毒作用障礙，凋亡，壞死，細(xì)胞毒作用RES吞噬吞噬肝、脾、淋巴結(jié)蓄積，器官膨脹失調(diào)肝、脾、淋巴結(jié)蓄積，器官膨脹失調(diào)蛋白變性、降解蛋白變性、

23、降解喪失酶活性，自身抗原性喪失酶活性，自身抗原性第43頁(yè)/共69頁(yè)第四十四頁(yè)，共69頁(yè)。核攝取核攝取DNA損傷，核蛋白聚集，自抗原損傷，核蛋白聚集，自抗原神經(jīng)組織攝取神經(jīng)組織攝取中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷巨噬細(xì)胞功能改變，巨噬細(xì)胞功能改變， “粒子過載粒子過載”，調(diào)理，調(diào)理素釋放素釋放慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤，慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤， 炎癥物質(zhì)的炎癥物質(zhì)的清楚障礙清楚障礙內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)， 對(duì)凝血的影響對(duì)凝血的影響動(dòng)脈粥樣化，血栓，中風(fēng)，心肌梗塞動(dòng)脈粥樣化，血栓，中風(fēng)，心肌梗塞新抗原產(chǎn)生，新抗原產(chǎn)生， 破壞免疫耐受破壞免疫耐受自免疫，旁效應(yīng)自免疫，旁效

24、應(yīng)細(xì)胞周期改變細(xì)胞周期改變?cè)鲋?，?xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老增殖，細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老DNA損傷損傷突變，轉(zhuǎn)化，癌變突變，轉(zhuǎn)化，癌變第44頁(yè)/共69頁(yè)第四十五頁(yè)，共69頁(yè)。五）、載體五）、載體(zit)材料問題材料問題納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。有口服、肌注、埋植納米粒制劑有口服、肌注、埋植納米粒制劑(zhj)用于臨床。用于臨床。無(wú)血管內(nèi)注射用納米粒制劑無(wú)血管內(nèi)注射用納米粒制劑(zhj)面市。面市。關(guān)鍵原因是沒有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載關(guān)鍵原因是沒有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載體材料

25、。體材料。第45頁(yè)/共69頁(yè)第四十六頁(yè)，共69頁(yè)。藥物納米粒載體材料發(fā)展藥物納米粒載體材料發(fā)展=早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問題早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問題(wnt)(wnt)。目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、乳酸）、乳酸乙醇酸共聚物（乙醇酸共聚物（PLGAPLGA）等。）等。 第46頁(yè)/共69頁(yè)第四十七頁(yè)，共69頁(yè)。PLAPLA和和PLGAPLGA的優(yōu)點(diǎn)：的優(yōu)點(diǎn)： 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物(chnw)(chnw)無(wú)毒，生物相容性較好。無(wú)毒，生物相容性較好。 分子結(jié)構(gòu)中無(wú)肽鏈，無(wú)免疫原性。

26、分子結(jié)構(gòu)中無(wú)肽鏈，無(wú)免疫原性。 FDA FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 毒性小分子物質(zhì)滲出；毒性小分子物質(zhì)滲出； 血管內(nèi)注射血管內(nèi)注射-凝血凝血-血栓。血栓。第47頁(yè)/共69頁(yè)第四十八頁(yè)，共69頁(yè)。 血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問題血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問題聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。材料的血液不相容性問題。材料的血液不相容性問題。任務(wù)任務(wù)據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生 物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥 劑學(xué)性質(zhì)

27、。劑學(xué)性質(zhì)。意義意義可為研發(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)?？蔀檠邪l(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)。可為解決藥物納米粒制劑可為解決藥物納米粒制劑(zhj)(zhj)應(yīng)用的關(guān)鍵問題提供應(yīng)用的關(guān)鍵問題提供 依據(jù)。依據(jù)。第48頁(yè)/共69頁(yè)第四十九頁(yè)，共69頁(yè)。六）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的問題六）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的問題 1TDDS體內(nèi)過程評(píng)價(jià)面臨的問題體內(nèi)過程評(píng)價(jià)面臨的問題 靶向性評(píng)價(jià)依據(jù)問題靶向性評(píng)價(jià)依據(jù)問題 藥物曲線擬合問題，有時(shí)出現(xiàn)藥物曲線擬合問題，有時(shí)出現(xiàn)(chxin)雙峰現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象 生物利用度評(píng)價(jià)依據(jù)問題生物利用度評(píng)價(jià)依據(jù)問題 給藥方案制定依據(jù)問題給藥方案制定依據(jù)問題第49頁(yè)/共69

28、頁(yè)第五十頁(yè)，共69頁(yè)。2 2對(duì)這些問題目前國(guó)內(nèi)外的解決辦法對(duì)這些問題目前國(guó)內(nèi)外的解決辦法 靶向指數(shù)，靶向指數(shù)，19861986年年GuptaGupta提出：提出： DIT= DIT=給給TDDS tTDDS t時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）/ / 給普通給普通(ptng)(ptng)制劑制劑 t t 時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量） DIT= DIT=給藥給藥 t t 時(shí)間靶組織的藥量時(shí)間靶組織的藥量 / / 給藥給藥 t t 時(shí)間時(shí)間 全身器官組織的總藥量全身器官組織的總藥量 靶器官藥代動(dòng)力學(xué)靶器官藥代動(dòng)力學(xué) 第50頁(yè)/共69頁(yè)第五十一頁(yè)，共69頁(yè)。

29、 血液藥代謝動(dòng)力學(xué)血液藥代謝動(dòng)力學(xué) 1989 1989年，年，Rolland ARolland A阿霉素納米阿霉素納米(n m)(n m)球動(dòng)物、人體藥球動(dòng)物、人體藥 代動(dòng)力學(xué)。代動(dòng)力學(xué)。 國(guó)內(nèi)有國(guó)內(nèi)有5-Fu5-Fu納米納米(n m)(n m)球；阿糖腺苷納米球；阿糖腺苷納米(n m)(n m)球；絲裂霉素球；絲裂霉素 納米納米(n m)(n m)球；鏈霉素納米球；鏈霉素納米(n m)(n m)球；甲氨喋呤，順鉑納球；甲氨喋呤，順鉑納 米球。米球。 以上這些方法的問題：測(cè)定靶器官藥濃困難；以上這些方法的問題：測(cè)定靶器官藥濃困難； 用血藥動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)不合理。用血藥動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)不合理。第51頁(yè)/共6

30、9頁(yè)第五十二頁(yè)，共69頁(yè)。3 3思考和探討思考和探討 思路思路 血液血液(xuy)(xuy)是通路；可以用血液是通路；可以用血液(xuy)(xuy)為取樣室。為取樣室。 儀器的測(cè)定可行性；儀器的測(cè)定可行性； 由血藥曲線推算靶藥曲線。由血藥曲線推算靶藥曲線。第52頁(yè)/共69頁(yè)第五十三頁(yè)，共69頁(yè)。第53頁(yè)/共69頁(yè)第五十四頁(yè)，共69頁(yè)。第54頁(yè)/共69頁(yè)第五十五頁(yè)，共69頁(yè)。第55頁(yè)/共69頁(yè)第五十六頁(yè)，共69頁(yè)。第56頁(yè)/共69頁(yè)第五十七頁(yè)，共69頁(yè)。第57頁(yè)/共69頁(yè)第五十八頁(yè)，共69頁(yè)。第58頁(yè)/共69頁(yè)第五十九頁(yè)，共69頁(yè)。 生理生理(shngl)(shngl)模型模型 A A設(shè)計(jì)思想：

31、各房室之間（生理設(shè)計(jì)思想：各房室之間（生理(shngl)(shngl)器官）之間是由血液器官）之間是由血液 聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器）聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器） 的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。 B B慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型 第59頁(yè)/共69頁(yè)第六十頁(yè)，共69頁(yè)。肺肺肝肝腎腎肌肉肌肉(jru)胃腸胃腸靜靜脈脈動(dòng)動(dòng)脈脈心心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL慶大霉素慶大霉素PBCAPBCA納米球體內(nèi)代謝納米球體內(nèi)代謝(dixi)(dixi)動(dòng)力學(xué)模型動(dòng)力學(xué)模型第60

32、頁(yè)/共69頁(yè)第六十一頁(yè)，共69頁(yè)。C. C. 數(shù)學(xué)處理數(shù)學(xué)處理 寫出各室藥量變化微分方程：寫出各室藥量變化微分方程：動(dòng)脈（動(dòng)脈（A A）：）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VAdcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA靜脈（靜脈（MVMV）：）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMVdCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（肺（LuLu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU):dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（心（H

33、H）：）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VHdCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（肌肉（M M）：）：dCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VMdCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VM胃腸（胃腸（GIGI）：）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)腎（腎（K K）：）：dcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VKdcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VK肝（肝（L L）：）：dcL/dt=(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VLdcL/dt=(Q

34、L-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VL在上述方程中代入動(dòng)物或人體的生理生化在上述方程中代入動(dòng)物或人體的生理生化(shn hu)(shn hu)參數(shù)，用參數(shù)，用Runge-Runge-kuttakutta法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。D. D. 據(jù)靶器官藥時(shí)表達(dá)式推求靶器官的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)據(jù)靶器官藥時(shí)表達(dá)式推求靶器官的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第61頁(yè)/共69頁(yè)第六十二頁(yè)，共69頁(yè)。五、納米遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要五、納米遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要 發(fā)展方向發(fā)展方向 由器官水平向細(xì)胞由器官水平向細(xì)胞(xbo)和分子和分子水平發(fā)展水平發(fā)展 胞內(nèi)靶向納米粒胞內(nèi)靶向納

35、米粒 單克隆抗體介導(dǎo)單克隆抗體介導(dǎo) virosome 由化學(xué)藥向生物技術(shù)藥物發(fā)展由化學(xué)藥向生物技術(shù)藥物發(fā)展 治療基因治療基因 疫苗疫苗 蛋白、多肽、抗體蛋白、多肽、抗體第62頁(yè)/共69頁(yè)第六十三頁(yè)，共69頁(yè)。 由納米遞藥系統(tǒng)向靶向前體藥物相結(jié) 合發(fā)展 腦靶向前體藥物：氨基酸（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氫吡啶(化學(xué)輸送系統(tǒng))、單抗。 腎靶向前體藥物：腎靶向策略：生物力學(xué)法，前體藥物，大分子載體。前藥（低分子量蛋白質(zhì)、糖復(fù)合載體、谷氨?；?、半胱氨酸-S-復(fù)合物）。 肝靶向前體藥物：糖蛋白受體 核輸入小肽序列 第63頁(yè)/共69頁(yè)第六十四頁(yè)，共69頁(yè)。 由納米遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建研究向功能和機(jī) 理研究發(fā)展 進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)理 表面特性與體內(nèi)分布