我國(guó)水產(chǎn)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀及新藥研發(fā)思路

1、我國(guó)漁藥的發(fā)展現(xiàn)狀及新漁藥我國(guó)漁藥的發(fā)展現(xiàn)狀及新漁藥研發(fā)研發(fā)思路思路李愛(ài)李愛(ài)華華中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)用獸藥臨床試驗(yàn)基地 獸藥制劑技術(shù)高層獸藥制劑技術(shù)高層論壇論壇http:/ 錄錄 漁藥的定義 我國(guó)漁藥的發(fā)展歷程 漁藥的特點(diǎn) 魚病的種類及國(guó)標(biāo)漁藥 我國(guó)漁藥理論研究概況 漁藥研發(fā)和使用中存在的問(wèn)題 今后的工作方向 具體的研發(fā)重點(diǎn)一、漁藥的定義一、漁藥的定義 是指用來(lái)預(yù)防、治療、診斷水產(chǎn)動(dòng)物疾病和協(xié)助機(jī)體恢復(fù)其正常功能的物質(zhì)。u狹義的漁藥就是指用來(lái)預(yù)防(包括改善環(huán)境、增強(qiáng)機(jī)體抗病力和消滅敵害等）和治療疾病的藥物。u廣義的漁藥還包括診斷試劑、繁殖用藥（激素類）、促生長(zhǎng)劑（喹乙醇類）、麻醉

2、劑、誘食劑.二、漁藥在二、漁藥在我國(guó)的我國(guó)的發(fā)展歷程發(fā)展歷程 漁藥在我國(guó)水產(chǎn)動(dòng)物病害防治中占有重要地位。漁藥具有來(lái)源廣泛、易于工業(yè)化生產(chǎn)、使用方便、療效直觀等特點(diǎn)，是防治水產(chǎn)動(dòng)物病害的重要途徑之一，尤其在對(duì)控制細(xì)菌性和寄生蟲性疾病上，有較獨(dú)特的效果。 我國(guó)池塘養(yǎng)魚歷史悠久，存有一些魚類病害防治技術(shù)的記載及民間土方土法防治魚病的經(jīng)驗(yàn)，但這些記載和經(jīng)驗(yàn)均缺乏科學(xué)的驗(yàn)證。 我國(guó)從20 世紀(jì)50 年代開始魚病研究。早期的漁藥研究偏重于實(shí)際應(yīng)用而缺乏理論的闡述。大量的研究工作集中在藥物篩選、有效濃度和安全濃度、應(yīng)用范圍及給藥方法等。 早期漁藥的主要有：硫酸銅和硫酸亞鐵合劑、敵百蟲、高錳酸鉀、硝酸亞汞；磺

3、胺藥；孔雀石綠、食鹽加小蘇打治療水霉?。桓栺R林、漂白，石灰、茶餅、巴豆等。 掛簍、掛袋施藥技術(shù)等，一些成果迄今仍廣泛應(yīng)用。 60 年代后，抗菌素和中草藥研究興起，土霉素、金霉素、紅霉素、鏈霉素等相繼應(yīng)用于細(xì)菌病防治；中草藥的研究與應(yīng)用受到重視，證實(shí)了大黃、烏柏葉、地錦草、辣蓼、大青葉、板蘭根、穿心蓮等具有防治疾病的效果，其中大黃、烏柏葉大黃、烏柏葉的藥理和藥效研究為中草藥在漁業(yè)病害防治方面展現(xiàn)了光明的前景。 我國(guó)漁用疫苗的研究始于60 年代末，從最早的組織漿滅活疫苗（土法疫苗）到新型的基因工程疫苗，漁用疫苗正走向產(chǎn)業(yè)化、規(guī)范化時(shí)代； 水產(chǎn)養(yǎng)殖中微生態(tài)制劑應(yīng)用始于80 年代初，最早應(yīng)用的是光合

4、細(xì)菌 八十年代末期，“魚服康魚服康”（主要成分為呋喃唑酮）是我國(guó)第一個(gè)經(jīng)過(guò)正式注冊(cè)的漁藥。這對(duì)于推動(dòng)我國(guó)漁藥研究和使用的正規(guī)化起到了非常積極的示范作用。 1996年開始實(shí)施獸藥GMP驗(yàn)收工作。 2006年1月1日起強(qiáng)制實(shí)施獸藥GMP。 近年來(lái)出現(xiàn)了一些新的情況。漁漁藥的特點(diǎn)藥的特點(diǎn)u主要水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物有100多種，包括魚類、甲殼類、貝類、兩棲類、爬行類、刺皮類、藻類等。不同養(yǎng)殖類別的生理特性、免疫系統(tǒng)差異極大，藥代動(dòng)力學(xué)特征及對(duì)藥物的耐受性都有顯著差異，直接影響藥物的安全性和藥效，同時(shí)也給藥物的研究與使用帶來(lái)很大困難。u養(yǎng)殖方式和養(yǎng)殖水體多種多樣：池塘養(yǎng)殖，湖泊養(yǎng)殖，流水養(yǎng)殖，網(wǎng)箱養(yǎng)殖，工廠化養(yǎng)

5、殖；有單養(yǎng)，有混養(yǎng)。u水生動(dòng)物基本上都屬于變溫動(dòng)物，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的體溫受水溫（氣溫）的直接影響，因而藥物劑量、休藥期都受影響。中藥的作用原理更不相同。u漁藥必須通過(guò)水體給藥，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物所處的水環(huán)境千差萬(wàn)別：海水、 咸淡水、 淡水； 冷水、 溫水； 水體富營(yíng)養(yǎng)程度（或污染程度）；不同的溫度、堿度、硬度、鹽度和酸堿度；水體的深度、光照，等等）影響漁藥的使用效果。u漁藥也會(huì)對(duì)水環(huán)境和水產(chǎn)品安全造成負(fù)面影響。u水產(chǎn)動(dòng)物的疾病種類多,而且混合感染多。u水產(chǎn)動(dòng)物疾病學(xué)的研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，給新藥研發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。u臨床藥效評(píng)價(jià)相對(duì)困難。u群體給藥水產(chǎn)動(dòng)物疾病的種類水產(chǎn)動(dòng)物疾病的種類p細(xì)菌性疾病p病毒性

6、疾病p真菌性疾病p寄生蟲性疾病p水環(huán)境主要關(guān)注的是傳染性疾病，或稱生物源性疾病魚體環(huán)境病原p 抗菌、殺蟲藥等p 消毒劑p 微生態(tài)制劑u 疫苗u 免疫增強(qiáng)劑（？）u 維生素、微量元素u 抗應(yīng)激藥物l 環(huán)境改良劑l 微生態(tài)制劑漁藥的類別現(xiàn)有的國(guó)標(biāo)漁藥l 抗微生物制劑有22個(gè)品種l 驅(qū)殺蟲藥制劑有15個(gè)品種l 消毒劑有13個(gè)品種l 環(huán)境改良劑有8個(gè)品種l 激素、維生素、促生長(zhǎng)等有9個(gè)品種l 疫苗有6個(gè)品種l 中草藥單方或復(fù)方制劑有48個(gè)品種 主要有消毒劑、驅(qū)殺蟲劑、 水質(zhì)( 底質(zhì)) 改良劑、抗菌藥、中草藥等5大類。 以產(chǎn)量估算，消毒劑約占35%， 抗菌藥、中草藥以及其它類漁藥各占20% 。 以產(chǎn)值估

7、算，消毒劑約占30%，驅(qū)殺蟲劑、水質(zhì)( 底質(zhì)) 改良劑分別占20% ，其它漁藥占30% 左右?？咕幙咕巙 磺胺類藥物：磺胺二甲嘧啶、復(fù)方磺胺甲噁唑、復(fù)方磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶鈉。u喹諾酮類抗菌藥：恩諾沙星、諾氟沙星(氟哌酸)、煙酸諾氟沙星預(yù)混劑 、氟甲喹、乳酸諾氟沙星可溶性、諾氟沙星鹽酸小檗堿預(yù)混劑、鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸小檗堿預(yù)混劑和噁喹酸。u甲砜霉素，氟苯尼考。u硫酸新霉素，鹽酸多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）?？辜纳x抗寄生蟲藥藥u鹽酸氯苯胍、阿苯達(dá)唑、吡喹酮預(yù)混劑、甲苯咪唑溶液。u有機(jī)磷類：精制敵百蟲、敵百蟲溶液、辛硫磷溶液u重金屬鹽類：硫酸銅硫酸亞鐵、硫酸鋅、硫酸鋅三氯異氰脲酸。u菊酯類：高效氯

8、氰菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯u伊維菌素，阿維菌素？消毒劑消毒劑u陽(yáng)離子消毒劑的苯扎溴銨溶液u含氯消毒劑：次氯酸鈉溶液、三氯異氰脲酸、溴氯海因、含氯石灰、二氧化氯u碘制劑：復(fù)合碘溶液、高碘酸鈉溶液、聚維酮碘溶液、碘附、蛋氨酸碘溶液u醛類消毒劑：濃戊二醛溶液、稀戊二醛溶液、戊二醛苯扎溴銨溶液。環(huán)境改良劑環(huán)境改良劑 主要有絮凝劑、吸附劑、螯合劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、增氧劑等：過(guò)硼酸鈉、過(guò)碳酸鈉、過(guò)氧化鈣、過(guò)氧化氫溶液、硫酸鋁鉀、硫代硫酸鈉、氯硝柳胺。魚用魚用疫苗疫苗 到目前為止，僅有4個(gè)疫苗產(chǎn)品獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)和國(guó)家新獸藥證書，包括：草魚出血病活疫苗（GCHV-892株），草魚出血病細(xì)胞滅活疫苗，嗜水氣單胞

9、菌敗血癥滅活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鰻弧菌、遲緩愛(ài)德華氏菌病多聯(lián)抗獨(dú)特型抗體疫苗。其中只有草魚出血病滅活疫苗被列為國(guó)家獸藥標(biāo)準(zhǔn)。還有兩種進(jìn)口疫苗?？咕愔兴幹苿┯锌咕愔兴幹苿┯?8種種大黃末、三黃散、雙黃白頭翁散、雙黃苦參散、五倍子末、板黃散、清熱散、板藍(lán)根末、蒼術(shù)香蓮散、柴黃益肝散、穿梅三黃散、大黃芩魚散、大黃五倍子散、地錦草末、大黃解毒散、扶正解毒散、肝膽利康散、根蓮解毒散、虎黃合劑、黃連解毒散、加減消黃散、六味地黃散、六味黃龍散、龍膽瀉肝散、七味板藍(lán)根散、青板黃柏散、青連白貫散、清熱散、山青五黃散、銀翹板藍(lán)根散、大黃芩藍(lán)散、蒲甘散、青蓮散、清健散、板藍(lán)根大黃散、地錦鶴草散、連翹解毒散、石知

10、散。l 殺寄生蟲類中藥制劑有5種，分別為：百部貫眾散、苦參末、雷丸檳榔散、驅(qū)蟲散、川楝陳皮散。l調(diào)節(jié)機(jī)體類中藥制劑有3種，分別為：利胃散、脫殼促長(zhǎng)散、芪參散。漁藥的理論研究漁藥的理論研究概況概況 （一）化學(xué)藥物的研究 化學(xué)漁藥研究主要集中在藥效學(xué)，毒理學(xué)，藥動(dòng)學(xué)，藥殘及檢測(cè)技術(shù)等四個(gè)方面， 文獻(xiàn)比例占93 % 。藥效學(xué)研究中抑菌研究報(bào)道最多， 占藥效學(xué)文獻(xiàn)的31 .97 % ，毒性毒理學(xué)研究方面， 以驅(qū)殺蟲劑為主， 已報(bào)道了38 種漁藥的毒性毒理學(xué)研究；漁藥代謝動(dòng)力學(xué)研究方面， 以抗生素為主， 已報(bào)道了2 7 種漁藥在20 多種水產(chǎn)動(dòng)物上的藥代動(dòng)力學(xué)研究 環(huán)境改良劑、消毒藥和殺蟲劑在生產(chǎn)上的用

11、量較大(兩者用量占漁藥使用量比例超過(guò)50% ) ， 但其藥效學(xué)文獻(xiàn)較少， 研究型文獻(xiàn)不到藥效學(xué)文獻(xiàn)10 % ，其余多為生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；抗菌劑藥效學(xué)多停留在體外抑菌實(shí)驗(yàn)研究， 動(dòng)物體內(nèi)的藥效學(xué)研究報(bào)道不多。 劑型改進(jìn)的研究（二）對(duì)中藥的研究 對(duì)于中藥漁藥的研究主要集中在增加動(dòng)物誘食性，促進(jìn)生長(zhǎng)和提高機(jī)體免疫力等三個(gè)方面， 其中以非特異性免疫功能研究報(bào)道較多。 藥效學(xué)的研究主要集中在中草藥抑菌、殺蟲等兩個(gè)方面，對(duì)中草藥的代謝動(dòng)力學(xué)、毒性毒理學(xué)以及對(duì)水環(huán)境影響的研究報(bào)道較少。應(yīng)該加強(qiáng)的研究領(lǐng)域 臨床藥效評(píng)價(jià)，臨床藥代動(dòng)力學(xué)？ 藥物的生態(tài)學(xué)效應(yīng)：包括在環(huán)境中的殘留以及對(duì)微生物生態(tài)學(xué)的影響 寄生蟲藥物的耐

12、藥性檢測(cè)和評(píng)價(jià) 抗寄生蟲和抗真菌藥物的作用機(jī)理及在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 存在的主要問(wèn)題存在的主要問(wèn)題p一方面，我國(guó)的漁藥使用過(guò)度，或者過(guò)于依賴藥物。藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重。p殺蟲藥物制劑中，乳油中使用大量的有機(jī)溶劑如甲苯、二甲苯、甲醇等，造成對(duì)人、畜吸入危害和對(duì)環(huán)境的污染。p劑量沒(méi)有體現(xiàn)出靶動(dòng)物種屬差異、沒(méi)有體現(xiàn)出病原微生物的差異p有些藥物的毒副作用不清。p漁藥種類同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，以降低有效成分含量博取利益。p標(biāo)示劑量遠(yuǎn)低于有效劑量，按標(biāo)示劑量常難以達(dá)到預(yù)期效果。p漁藥市場(chǎng)監(jiān)管不力，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)缺乏有效保護(hù)，極大地抑制了漁藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。p原始創(chuàng)新不足，新藥創(chuàng)制幾乎處于停滯狀態(tài)。企業(yè)產(chǎn)品缺乏特色，缺乏自

13、己的拳頭產(chǎn)品。國(guó)標(biāo)漁藥制劑約有130個(gè)， 但有效成分的種類很少，更新?lián)Q代的產(chǎn)品更少，部分藥物已產(chǎn)生明顯的生物抗藥性， 使用效果明顯下降。p禁用漁藥無(wú)有效的替代藥物，致使生產(chǎn)上使用違禁藥物現(xiàn)象屢禁不止。如“出口歐盟對(duì)蝦氯霉素事件”、“出口香港大閘蟹氯霉素事件”、“出口日本鰻鱺恩諾沙星事件”和“水產(chǎn)品中孔雀石綠、龍膽紫事件”，多寶魚的呋喃唑酮?dú)埩羰录?。p非藥品處于失控狀態(tài)，后患無(wú)窮。（二）政府應(yīng)該做的事情1. 完善法規(guī)制度，增強(qiáng)監(jiān)管和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)2. 構(gòu)筑技術(shù)支撐平臺(tái)3. 強(qiáng)化市場(chǎng)檢測(cè)工作，剔除市場(chǎng)上的假冒偽劣漁藥。（一）企業(yè)應(yīng)該做的事情1. 改變經(jīng)營(yíng)觀念，要有做大、做強(qiáng)的追求。2. 調(diào)整和優(yōu)

14、化結(jié)構(gòu)，多做市場(chǎng)調(diào)查，發(fā)掘一些有開發(fā)的價(jià)值的品種。3. 增強(qiáng)研發(fā)能力，重視新藥研發(fā)我們?cè)撟鲂┦裁?？我們?cè)撟鲂┦裁矗浚ㄈ┙a(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的漁藥研發(fā)聯(lián)盟，集中力量，合理分工，建立新藥篩選平臺(tái)和臨床試驗(yàn)基地（養(yǎng)殖場(chǎng)）。今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)（一）某些疑難病癥的特效（一）某些疑難病癥的特效藥物藥物（二）現(xiàn)有漁藥的劑型改進(jìn)（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的品種進(jìn)行規(guī)范、注冊(cè)？（四）發(fā)揮中草藥在魚病防治中的作用（五）疫苗的研發(fā)和使用技術(shù) （六）如何才能發(fā)揮微生態(tài)制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的作用？（七）其他方面（一）某些疑難病癥的特效藥物（一）某些疑難病癥的特效藥物如何獲得有潛力的新漁藥？ 煙曲霉

15、素Fumagillin 奎寧Quinine 鹽霉素鈉（Salinomycin Sodium）+Quinine 鹽酸氨丙啉（Amprolium Hydrochloride） 辛酸( Caprylic Acid) 奎納克林/阿的平( quinacrine ）（1） 粘孢子蟲、微孢子蟲和纖毛蟲等（2）甲殼動(dòng)物 除蟲脲（Dimilin /Diflubenzuron)p 針對(duì)寄生原生動(dòng)物和耐藥性蠕蟲（3）口絲蟲、球蟲和單殖吸蟲 甲硝噠唑 (Metronidazole) ； 塞克硝唑 (secnidazole，SNZ)； 三氯苯噠唑 (Triclabendazole ） 硝硫氰酯（Nitroscanate

16、） 巴龍霉素（aminosidine ）， 枸櫞酸乙胺嗪（Diethylcarbamazine Cirate） 芐硝唑/苯并咪唑（benznidazole ） 洛硝達(dá)唑，羅尼唑（ronidazole） 塞克硝唑 （secnidazole） 妥曲珠利toltrazuril 和溴氯哌喹酮halofuginone ：對(duì)阿美巴蟲Eimeria tenella 有效。p針對(duì)分枝桿菌和諾卡氏菌的藥物p針對(duì)耐藥菌的新藥或聯(lián)合用藥Aeromonas hydrophila Xgcs-14-02Aeromonas veronii Xgcs-14-01p 抗真菌（水霉）藥物方面l 過(guò)氧乙酸l 復(fù)方中藥制劑l 大蒜素

17、（硫醚沙星）l 溴硝丙二醇/布羅波爾l 亞甲基二硫氰酸酯？l 復(fù)合丙烯基二硫醚？今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)（一）某些疑難病癥的特效藥物（二）現(xiàn)有漁藥（二）現(xiàn)有漁藥的新劑型和新制劑的新劑型和新制劑（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的品種進(jìn)行規(guī)范、注冊(cè)？（四）發(fā)揮中草藥在魚病防治中的作用（五）疫苗的研發(fā)和使用技術(shù) （六）如何才能發(fā)揮微生態(tài)制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的作用？（七）其他方面 提高漁藥生物利用度 提高藥物使用效果 便于給藥，如增加水溶性 降低藥物的毒副作用，特別是減少有機(jī)溶劑用量 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間 提高漁藥的穩(wěn)定性通過(guò)劑型改進(jìn)或研制新的制劑，可以：劑型改進(jìn)的例子藥物顆粒越細(xì)小， 單位重

18、量的藥物粒子數(shù)量越多， 藥物粒子在水中更容易均勻分散， 殺菌殺蟲幾率越高， 也就是藥效越高，用藥成本越低。納米漁藥？例如常用的菊酯類殺蟲劑， 按常規(guī)技術(shù)乳化后顆粒直徑為0.1 -3 0 微米， 而通過(guò)超微乳化后， 顆粒直徑為0.01 -3 微米， 經(jīng)檢驗(yàn)顆粒直徑縮小了1 0 倍， 藥效提高了5 倍。對(duì)黃顙魚生長(zhǎng)和免疫功能促進(jìn)方面，包膜維生素C 的效果優(yōu)于磷酸酯維生素C。在提高仿刺參幼參的免疫力方面， VC-2-三聚磷酸酯 VC-磷酸酯鎂 VC-棕櫚酸酯。碘酸鉀、聚合氯化鋁等對(duì)含氯消毒劑的有效氯含量可起到穩(wěn)定作用研制緩控、緩釋、靶向制劑等。？今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)（一）某些疑難病癥

19、的特效藥物（二）現(xiàn)有漁藥的劑型改進(jìn)（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的品種進(jìn)行規(guī)范、注冊(cè)品種進(jìn)行規(guī)范、注冊(cè)？（四）發(fā)揮中草藥在魚病防治中的作用（五）疫苗的研發(fā)和使用技術(shù) （六）如何才能發(fā)揮微生態(tài)制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的作用？（七）其他方面 有機(jī)酸/果酸？ 表面活性劑？ 二硫氰基甲烷 腐植酸鈉 多種聚合碘：四烷銨絡(luò)合碘、雙季銨鹽絡(luò)合碘、高聚碘等等。一般是用作調(diào)節(jié)、改良水質(zhì)和底質(zhì)環(huán)境條件。水產(chǎn)非藥品種類多、總用量大、使用范圍廣、調(diào)節(jié)目標(biāo)多樣，使用方式和方法也不完全相同。 今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)（一）某些疑難病癥的特效藥物（二）現(xiàn)有漁藥的劑型改進(jìn)（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的品種進(jìn)行規(guī)范、注冊(cè)？（四）發(fā)揮中草藥在魚病防治中的（四）發(fā)揮中草藥在魚病防治中的作用作用（五）疫苗的研發(fā)和使用技術(shù) （六）如何才能發(fā)揮微生態(tài)制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的作用？（七）其他方面p 中藥如何使用才能發(fā)揮最大作用？p中藥、西藥的配伍問(wèn)題p中藥散劑的超微碎及效果評(píng)價(jià)p有效成分的發(fā)現(xiàn)與提取?今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)今后漁藥研發(fā)的重點(diǎn)（一）某些疑難病癥的特效藥物（二）現(xiàn)有漁藥的劑型改進(jìn)（三）能否將非藥品中使用效果比較確切的品種進(jìn)行規(guī)范