2021年慢性心力衰竭治療(全文)

1、2021年慢性心力衰竭治療(全文)2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)3574歲成人心力衰竭(心衰)患病率為0.9%1。心衰為心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征。心力衰竭是心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，呈高病死率和再住院率。隨人口老齡化和心血管病臨床診治水平提高，心臟疾病患者生存期延長(zhǎng)，我國(guó)心衰患病率持續(xù)升高。心力衰竭藥物治療歷經(jīng)演變：繼洋地黃類藥物之后，利尿劑、血管擴(kuò)張劑、非洋地黃類正性肌力藥物等用于臨床，但只改善心衰癥狀，未能延長(zhǎng)患者生命。20世紀(jì)90年代，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素口受體阻滯劑(ACEI/ARB)、B受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用，降低了患

2、者病死率，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療成為心衰藥物治療的里程碑。心衰治療理念進(jìn)入神經(jīng)體液治療階段。2014中國(guó)心衰指南2推薦慢性射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF)治療：ACEI和B受體阻滯劑黃金搭檔基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，三藥合用可稱之為“金三角”，應(yīng)成為慢性HFrEF的基本治療方案2。21世紀(jì)以來(lái)，心力衰竭治療理念取得新的進(jìn)展，進(jìn)一步改善了心衰患者的預(yù)后。形成“金三角”續(xù)篇。、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensinreceptorneprilysinin

3、hibitor，ARNI)代表藥物，同時(shí)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)和利鈉肽(natriureticpeptide,NP)系統(tǒng)。在抑制腦啡肽酶的同時(shí)，阻斷血管緊張素口的1型受體。腦啡肽酶可降低利鈉肽、緩激肽、腎上腺素和其他血管活性肽的水平，腦啡肽酶抑制劑可阻斷內(nèi)源性利鈉肽等的降解，從而升高內(nèi)源性心鈉肽(atrialnatriureticpeptide”ANP)和腦鈉肽(brainnatriureticpeptide”BNP)水平，因此ANRI可以排鈉利尿、舒張血管，抵消腎素血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，改善、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。2014年公布的PARADIGM-HF硏究3在慢性

4、心衰基本治療的基礎(chǔ)上，加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg每日兩次或依那普利10mg每日兩次，觀察對(duì)HFrEF患者死亡率、因心衰住院率影響的多中心、隨機(jī)、雙盲硏究。入選8399例紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能口-IV級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%(后期變更為L(zhǎng)VEFS35%)的慢性心力衰竭患者，同時(shí)血BNP>150pg/ml(或NT-proBNP>600pg/ml),12個(gè)月內(nèi)曾因心衰住院則BNP>100pg/ml(或NT-proBNP>400pg/ml)。硏究結(jié)果顯示，相比于依那普利組，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%,因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%,全因

5、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%。新發(fā)心房顫動(dòng)、進(jìn)展為終末期腎病等發(fā)生率兩組之間無(wú)顯著差異。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組癥狀性低血壓率高于依那普利組。臨床效果令人鼓舞。2019年TRANSITIONS和PIONEER-HF硏究5證實(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，院內(nèi)起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有顯著的臨床獲益。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)，美國(guó)一項(xiàng)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦旨在改善射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)臨床預(yù)后的PARAGON-HF硏究6發(fā)表，結(jié)果顯示：與單獨(dú)纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉未顯著降低HFpEF患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。ARNI的臨床應(yīng)用為

6、心力衰竭治療開(kāi)辟了新的途徑，患者多于較短時(shí)間心衰癥狀得到緩解，依從性較好，然而，ARNI作用的生化機(jī)制尚不完全明確，除增加ANP、BNP之外，獲益尚可能與抑制纖維化、炎癥、氧化應(yīng)激水平相關(guān)。腦啡肽酶尚可催化多種內(nèi)源肽的降解，包括緩激肽、P物質(zhì)及淀粉樣B肽等。PARADIGM-HF試驗(yàn)主要結(jié)果的文章中尚乏隨訪期間臨床資料。因此，期待更多相關(guān)硏究進(jìn)一步明確其持久用于慢性心力衰竭治療的效果和耐受。為心衰患者帶來(lái)更多的獲益。遵循2018年中國(guó)心力衰竭指南，已用指南推薦劑量或達(dá)到最大耐受劑量的ACEI/ARB后，仍有癥狀的NYHA心功能口皿級(jí)、HFrEF患者，可用ARNI替代ACEI/ARB。未使用AC

7、EI或ARB的有癥狀HFrEF患者，如血壓能夠耐受，雖然首選ARNI也有效，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此從藥物安全性考慮，臨床應(yīng)用需審慎。目前，臨床實(shí)踐中，慢性心力衰竭衰患者，應(yīng)用ACEI/ARB+B阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑后療效滿意的患者，仍可繼續(xù)“金三角”治療。NYHA分級(jí)為IV級(jí)的患者、心力衰竭收縮壓100mmHg的患者，給予ARNI治療需慎重。二、竇房結(jié)If電流抑制劑一伊伐布雷定If通道存在于竇房結(jié)細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位4期除極斜率決定竇性心率。伊伐布雷定是If通道的特異性阻滯劑，可降低患者靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)的竇性心率。心衰患者心率增快導(dǎo)致心肌收縮力下降、舒張期縮短，冠脈供血減少、

8、心肌耗氧增加，心衰加重，進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌。惡性循環(huán)導(dǎo)致患者癥狀和預(yù)后惡化。SHIFT硏究8隨機(jī)6505例NYHAII-IV級(jí)、LVEF35%的心衰患者，基于指南的治療藥物，加用伊伐布雷定或安慰劑，分析基線心率和心血管事件之間關(guān)系，硏究顯示，心率越高，心血管死亡、心衰住院和心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，心率60次分，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率最低。硏究顯示伊伐布雷定組心血管死亡和心衰惡化住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低18%患者左心室功能和生活質(zhì)量顯著改善。SHIFT中國(guó)亞組分析顯示聯(lián)合伊伐布雷定平均治療15個(gè)月，心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低44%9。2018中國(guó)心衰指南中，伊伐布雷定適應(yīng)證：NYHA心功能口IV級(jí)

9、、LVEFS35%的竇性心律患者，合并以下情況之一可加用伊伐布雷定：(1)已使用ACEI/ARB/ARNI、B受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑,p受體阻滯劑已達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，心率仍70次/分(Ha,B);(2)心率70次/分,對(duì)B受體阻滯劑禁忌或不能耐受者(Ha,C)7。伊伐布雷定應(yīng)用對(duì)于B受體阻滯劑禁忌證、體液儲(chǔ)留、低血壓不能耐受目標(biāo)劑量、已達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，心率仍70次/分患者，通過(guò)控制心室率而顯著改善慢性HFrEF患者預(yù)后。但是，臨床中，我國(guó)慢性心衰患者的心率控制不足。中國(guó)心衰注冊(cè)登記硏究10(CHINA-HF)結(jié)果示：出院時(shí)平均心率為75次/分,p受體阻滯劑出院使用率

10、50%。在QUALIFY硏究11中，我國(guó)住院心衰患者出院時(shí)平均心率78.4次/分,心衰患者心率控制欠佳。心力衰竭臨床治療實(shí)踐中，還比較普遍存在p受體阻滯劑應(yīng)用的過(guò)度謹(jǐn)慎，使用率不足，達(dá)標(biāo)率較低。面臨這種情況，有可能導(dǎo)致未達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量p受體阻滯劑基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定收到心率達(dá)標(biāo)效果，而稀釋了p受體阻滯劑在心力衰竭治療中不可替代的抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)和預(yù)防心源性猝死的作用。三、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑DAPA-HF硏究12為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2）抑制劑與心衰死亡風(fēng)

11、險(xiǎn)關(guān)系的隨機(jī)雙盲、國(guó)際多中心臨床3期試驗(yàn)，對(duì)HFrEF患者（LVEF<40%）接受指南常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈或安慰劑的治療；45%為2型糖尿病，55%為非糖尿病患者。主要終點(diǎn)為心衰加重（住院、急診）或心血管死亡。結(jié)果顯示達(dá)格列凈組心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%;心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)降低30%;心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%;全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%。2605例無(wú)2型糖尿病的心衰患者中，達(dá)格列凈可將心血管死亡/心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)降低27%。此硏究資料中，常規(guī)藥物使用率：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑90%,B受體阻滯劑90%,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑70%。2019年歐

12、洲糖尿病指南推薦合并心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（I,A）,推薦2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（I,A）13。2019AHA年會(huì)發(fā)布DAPA-HF最新分析結(jié)果12,SGLT2抑制劑達(dá)格列凈治療可降低患者的心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)；達(dá)格列凈在所有年齡組中均減低心衰惡化和心血管死亡事件，分析還顯示，達(dá)格列凈改善射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者的癥狀和生活質(zhì)量。無(wú)2型糖尿病的HFrEF患者接受SGLT2抑制劑達(dá)格列凈10mg每日一次治療亦具有明顯獲益。SGLT-2抑制劑可滲透性利尿、增加尿鈉排泄、降低心臟負(fù)荷，改善心肌能量代謝，

13、曾加心肌細(xì)胞ATP能量存儲(chǔ)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)硏究中發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可以抑制心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)。SGLT2抑制劑恩格列凈、索格列凈仍在進(jìn)行心衰治療試驗(yàn)。EMPEROR項(xiàng)目/包括EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved硏究，入組超過(guò)8500例慢性心衰患者，擬評(píng)估恩格列凈對(duì)慢性HFrEF或HFpEF成人患者心血管死亡或心衰住院的影響，硏究將于2020年完成。SOLOIST-WHF將評(píng)估索格列凈對(duì)2型糖尿病患者心衰惡化后心血管事件的影響。DAPA-HF硏究顯示，作為一種新型降糖藥物，SGLT2抑制可以顯著降低心血管死亡、全因死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。心血管科臨床實(shí)踐中，尚未得到普遍關(guān)注，尤其是非糖尿病心衰患者，應(yīng)用較少。慢性心力衰竭基層診療指南（實(shí)踐版2019）14:推薦已使用指南推薦劑量ACEI/ARB、B受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑或達(dá)到最大耐受劑量后，NYHA心功能口IV級(jí)、仍有癥狀的HFrEF患者，加用達(dá)格列凈（10mgqd）（I.B）,以進(jìn)一步降低心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用過(guò)程中需注意監(jiān)測(cè)低血壓、酮癥酸中毒、急性腎損傷和腎功能損害、尿膿毒癥和腎盂腎炎、低血糖、生殖器真菌感染等不良反應(yīng)14。ThomasA.Zelniker，EugeneBr