噬血細(xì)胞綜合征知識(shí)資料

1、噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征hemophagocyticsyndrome,HPS),是一組骨髓、脾臟、淋巴結(jié)等造血組織中良性、反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞吞噬自身血細(xì)胞而引發(fā)的一系列臨床病癥。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)大，外周血細(xì)胞減少，肝功能異常，凝血功能障礙等。1979年首先由Risdull等報(bào)告，多發(fā)于兒童?？捎筛腥静《?，或是因?yàn)橛盟幉划?dāng)，以及體內(nèi)有腫瘤(對(duì)于小孩來(lái)說(shuō)腫瘤幾率低)等誘發(fā)，由于嬰幼兒自身抵抗能力弱，調(diào)節(jié)不當(dāng)，致使單核巨噬細(xì)胞增生而且對(duì)自身血細(xì)胞發(fā)生攻擊并消除，使得嬰兒貧血導(dǎo)致死亡。嗜血細(xì)胞綜合征-分類原發(fā)性HPS,或稱家族性HPS,為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與

2、感染有關(guān)。繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS(infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS),此型多與病毒感染有關(guān)，由病毒引起者稱病毒相關(guān)性HPS(virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS);由月中瘤弓I起者稱月中瘤相關(guān)性HPS(malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS)。嗜血細(xì)胞綜合征-流行病學(xué)本病以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬(wàn)，80%的患者在2歲以前發(fā)病。繼發(fā)性HPS在任何年齡均可發(fā)病。所

3、以，一般認(rèn)為2歲前發(fā)病者提示的原發(fā)性可能性大，8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大，2-8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷。在日本和亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。本病來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45%。嗜血細(xì)胞綜合征巨噬細(xì)胞圖冊(cè)HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokinedisease）,或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過(guò)度分泌淋巴、單核因子巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如丫干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplasticsyndrome）。高細(xì)胞因子血癥作

4、為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD+4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動(dòng)因素。IFN林口TNF-a引起骨髓造血抑制，IFN-丫、TNFa和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過(guò)度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。21世紀(jì)初公認(rèn)的HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與：1、噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；2、血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如r干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生

5、長(zhǎng)抑制因子的產(chǎn)生。1嗜血細(xì)胞綜合征-發(fā)病機(jī)制1、存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡。2、淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生，作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞，尤其如r干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細(xì)胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞。3、遺傳因素影響機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)方式，如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常。4、存在單克隆性T細(xì)胞增殖，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（EBV-AHS）的患者采用PCR法檢測(cè)10/11例呈TCR鏈重排，亦有報(bào)道TCR雅因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細(xì)胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細(xì)胞腫瘤”的一種

6、特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T細(xì)胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變，可能由T細(xì)胞過(guò)度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)。嗜血細(xì)胞綜合征-病理特征良性組織細(xì)胞增加并伴嗜血現(xiàn)象，多見于淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝竇、門靜脈、脾臟的紅髓和骨髓。在急性期，該病與白血病、惡性組織細(xì)胞增生癥、傳染性單核細(xì)胞增生癥等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞，有時(shí)需多部位穿刺才能確診。骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例降低，中性粒細(xì)胞可見毒性變。幼紅系統(tǒng)增生多正常，淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯改變，可見異型淋巴

7、細(xì)胞。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍，常10%,巨噬細(xì)胞大小為2040微米，或更大，胞漿豐富，吞噬多個(gè)成熟紅細(xì)胞，或幼紅細(xì)胞或血小板等。巨核細(xì)胞大致正常。2嗜血細(xì)胞綜合征-臨床表現(xiàn)家族性噬血細(xì)胞綜合征血細(xì)胞綜合征皮疹發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70%發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾月中大，有的有皮疹、淋巴結(jié)月中大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾月中大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無(wú)特征性，常為一過(guò)性，往往出皮疹時(shí)伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)月中大

8、，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前因飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致，但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS（VAH）,但其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染

9、的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。2、月中瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS,急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic,syndrome,LAllS）,淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS,特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤（NK/T細(xì)胞淋巴瘤）。嗜血細(xì)胞綜合征-并發(fā)癥

10、出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。嗜血細(xì)胞綜合征-輔助檢查血象多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí)，首先可見到血小板上開；而在病情惡化時(shí)，亦首先見到血小板下降。骨髓象噬血細(xì)胞綜合征一一淋巴增生骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋

11、巴細(xì)胞，胞體延長(zhǎng)如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。高細(xì)胞因子血癥在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2）、丫干擾素（IFN-丫）、月中瘤壞死因子（TNF）等。血脂可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí)，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。肝功能轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí)，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象在疾病活動(dòng)時(shí)，常有凝血異常，特別是在疾病活動(dòng)期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，在有肝受損時(shí)，具凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)。腦脊液中等量的細(xì)胞增多（5-50106/L）,主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)檢查家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。影像檢查部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水月中。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。嗜血細(xì)胞綜合征-診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)熱