“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原

1、化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則上海市食品藥品包裝材料測試所梁煒 021-l概述概述l相容性研究的基本思路相容性研究的基本思路l相容性研究的主要內(nèi)容相容性研究的主要內(nèi)容l相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法l試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評價(jià)概述l包裝系統(tǒng)：容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。l直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。l本指導(dǎo)原則主要

2、針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述，主要闡述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。概述l本指導(dǎo)原則基于直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（局令第13號）l借鑒國外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著l根據(jù)我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定的相容性研究的基本思路l容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程。l包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。l藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。通過相容性研究證明藥品與包裝材料

3、之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。 l除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進(jìn)行；通過相容性研究，選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程；3）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究；4）進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；5）對可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否

4、適用于藥品的結(jié)論。 相容性研究的主要內(nèi)容l藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。l相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。 l1. 提取研究l提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過提取試驗(yàn)建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。l分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評估結(jié)果（分析評價(jià)閾值A(chǔ)ET）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)

5、行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。l2. 相互作用研究l相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于評價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。l有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。l通過加速或長期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測目標(biāo)化合物（源于對包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息）

6、，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分）。l2.1 遷移試驗(yàn)l當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。l通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實(shí)際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上，提取研究的目的是盡可能多

7、的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測制劑中真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評估。l另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。l遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會采用提取研究過程中建立的分析測試方法，在進(jìn)行浸出物測定時(shí)，一般無需重復(fù)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確

8、認(rèn)方法的靈敏度（考察方法的檢測限），以證實(shí)其靈敏度可以達(dá)到有效檢出浸出物的要求。但當(dāng)浸出物與可提取物種類不一致時(shí)，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對浸出物的情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相關(guān)的浸出物。l如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。l2.2 吸附試驗(yàn)l吸附試驗(yàn)是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。l通常，吸附試驗(yàn)可通過制

9、劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。l3. 安全性研究l根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級別，通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure PDE），評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。l如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的可提取

10、物進(jìn)行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法 l本章節(jié)主要針對相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及可能用到的分析方法的適用范圍進(jìn)行闡述。如有其他合適的方法并經(jīng)驗(yàn)證可行，也可使用。值得注意的是，包裝材料在注冊上市前所進(jìn)行的提取試驗(yàn)，其目的與本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)

11、的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。l1.1包裝樣品前處理l將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒供試品進(jìn)行浸提?？砂幢?所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時(shí)，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進(jìn)行試驗(yàn)。l需要測定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗(yàn)中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計(jì)算兩面的總面積；如果采用多個(gè)包裝容器組件，則應(yīng)計(jì)算

12、樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實(shí)際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用最差的條件。l1.2選擇提取溶劑l在包裝材料注冊上市前，對其性質(zhì)進(jìn)行全面評估時(shí)，應(yīng)采用多種性質(zhì)各異的提取溶劑對其進(jìn)行提取試驗(yàn)，理論上，提取溶劑的性質(zhì)、種類和體積應(yīng)包括實(shí)際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。l在對藥物制劑進(jìn)行研究時(shí)，在結(jié)合對包裝材料進(jìn)行全面評估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實(shí)際包裝的制劑相同或類似，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥

13、液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用的實(shí)際最差條件，一般不推薦使用。l?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。l1.3確定提取條件l研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗(yàn)時(shí)需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時(shí)間。需要注意到，在高溫條件下，對塑料材料會產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫

14、度和時(shí)間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗(yàn)。建議在選擇提取溫度時(shí)，考慮滅菌溫度并適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。l比如：某藥物制劑采用121，15min作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121，1小時(shí)或適當(dāng)提高溫度，并延長提取時(shí)間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。l4在提取研究中應(yīng)對獲得的相關(guān)可提取物進(jìn)行鑒別、定量，并預(yù)測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分子量低于1000D的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。 l2.相互作用研究l一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進(jìn)行相互作用研究

15、，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點(diǎn)確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗(yàn)強(qiáng)度，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝材料進(jìn)行研究。l2.1.1 確定遷移試驗(yàn)條件l確定遷移試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。在對不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時(shí)，可采用矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。l2.1.2考察時(shí)間點(diǎn)l考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對藥品包裝材料性質(zhì)的認(rèn)識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長期穩(wěn)

16、定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。l2.1.3 考察項(xiàng)目l一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項(xiàng)目。遷移研究的考察項(xiàng)目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目外，還應(yīng)關(guān)注提取試驗(yàn)中的可提取物，以及在放置過程中，材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。l2.1.4 考察樣品的放置l 考察過程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實(shí)際使用狀況，設(shè)置放置位置時(shí)需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。l2.1.5 在遷移研究中應(yīng)對相關(guān)的浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。l2.2 吸附研究l推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行吸附試驗(yàn)，

17、通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。l考察樣品的放置要求與遷移研究相同。l2.3 本底干擾研究l為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容器進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。l3. 分析方法l提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物

18、質(zhì)、金屬元素、無機(jī)離子等組分。l在進(jìn)行定性研究時(shí)，一般可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質(zhì)譜（IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測方法），原子分光光度法（掃描）等。l在進(jìn)行定量研究時(shí)，一般可選擇如下方法：總有機(jī)碳（TOC）、總無機(jī)碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/蒸發(fā)光散射檢測器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。l通常情況下，氣相/質(zhì)譜（G

19、C/MS）可用于對可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；液相/質(zhì)譜（LC/MS）可用于對半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；離子色譜（IC）可用于對無機(jī)陽離子和陰離子進(jìn)行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對有機(jī)酸、堿進(jìn)行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測定無機(jī)提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。l為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗(yàn)證內(nèi)容的可接受性。試驗(yàn)結(jié)果分析與安全

20、性評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評價(jià) l根據(jù)提取研究及遷移試驗(yàn)獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過安全性研究分析其安全性風(fēng)險(xiǎn)程度，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。l1、提取試驗(yàn)l1.1如果提取溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時(shí)，可認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。l1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻(xiàn)或試驗(yàn)獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。l1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時(shí)，其

21、推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）為0.15ug/日。 l1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗(yàn)中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計(jì)算每單個(gè)包裝容器中，各可提取物的最大允許的實(shí)際濃度，并以此作為分析評價(jià)限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。l1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認(rèn)為該可提取物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，則在后續(xù)的遷移試驗(yàn)以及其他試驗(yàn)中可簡化對該成

22、分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。l如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進(jìn)行相關(guān)的安全性評價(jià)。l1.6在提交注冊申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計(jì)算過程。如果認(rèn)為無需對某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報(bào)告。l如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性評價(jià)，評估可提取物和/或浸出物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。l如果浸出物含量高于PDE，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。l2、遷移試驗(yàn)l遷移試驗(yàn)結(jié)果可參考以上提取試驗(yàn)的方法

23、進(jìn)行評估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時(shí)，則認(rèn)為浸出物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。l3、如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝材料對藥物或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。l取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等；提取條件一般通過提高加熱溫度和延長加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。 歐盟相關(guān)規(guī)定直接接觸的塑料 包裝的指南直接接觸的塑料包裝材料的指南l指南目的：上市申請所需提交的材料

24、l指南范圍：直接接觸活性物質(zhì)（藥品）的塑料材料；不包含彈性體、天然橡膠、合成橡膠；不包括瓶蓋系統(tǒng)的功能特性。直接接觸的塑料包裝材料的指南l上市申請需要提供的文件l需要遞交申報(bào)的數(shù)據(jù)l提取物研究l相互作用研究l毒理學(xué)資料藥品制劑用塑料包裝 口服給藥和非眼用的局部用藥吸入、注射給藥和眼部用藥 固體制劑非固體制劑是不是概述標(biāo)準(zhǔn)概述標(biāo)準(zhǔn)相互作用研究概述標(biāo)準(zhǔn)提取物研究相互作用研究毒理學(xué)信息固體制劑非固體制劑概述標(biāo)準(zhǔn)如有需要相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料是不是概述標(biāo)準(zhǔn)相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料和/或者食品包裝法規(guī)相關(guān)材料概述標(biāo)準(zhǔn)提取物研究相互作用研究毒理學(xué)信息需要申報(bào)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

25、（3.2）l參照歐洲藥典或成員國藥典的相關(guān)章節(jié)。l不被包含在藥典中的品種，應(yīng)建立企標(biāo)。l企標(biāo)在建立時(shí)應(yīng)考慮藥典中的通用方法。企標(biāo)應(yīng)涵蓋的內(nèi)容l材料描述l材料鑒別l特性，如機(jī)械性能、物理參數(shù)l若該材料包裝非固體藥品，企標(biāo)中應(yīng)包含更多內(nèi)容。a.主要添加劑的鑒別，尤其是可能遷移的成分。b. 著色劑的鑒別c.提取物的成分和數(shù)量：提取物研究提取物研究l塑料材料盛裝活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品時(shí)，必須提供提取物或遷移物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。l如果塑料材料或添加劑在歐洲藥典或成員國藥典中有提及或被證明適用于食品包裝，則不需要。l對于非常規(guī)塑料材料和添加劑，預(yù)期用途為吸入，非腸道或眼科用，即使被證明適用于食品包裝，也要提供毒理

26、學(xué)信息。提取物研究l模擬劑浸泡實(shí)驗(yàn)l加嚴(yán)條件以提高提取效率l選擇合適的溶劑，與藥物性質(zhì)相似l提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中列出美國的藥用容器及瓶蓋系統(tǒng)指南指南簡介lCMCCC（化學(xué)生產(chǎn)控制聯(lián)合委員會包裝技術(shù)分會），CDER（藥品評估和研究中心），CBER（生物制品評估和研究中心）聯(lián)合起草。 l此文件提供了關(guān)于人用藥和生物制品的密封包裝申請的基本準(zhǔn)則 。l必須本著科學(xué)的原則，根據(jù)藥品組成、劑型、給藥途徑來選用包裝。驗(yàn)收準(zhǔn)則必須建立在具體某個(gè)藥品及其包裝的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，并須保證包裝生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定。l包含對包裝過程的要求 相關(guān)法規(guī)l聯(lián)邦食品藥品化妝品法案：501/502/505l聯(lián)邦法規(guī)l21CFR

27、.211CGMPl16CFR.1700-1702 Special Packagingl21CFR.174-186 Indirect Food Additive RegulationlUSP藥品申報(bào)需要提供的包裝資料 l描述l適用性資料l質(zhì)量控制資料l穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（包含包裝）適用性資料 保護(hù)性1.光照、活性氣體、透濕2.溶劑的損失或泄漏3.微生物污染安全性1.所有塑料，粘合劑等的化學(xué)組成2.提取物 橡膠、玻璃、塑料：USP相關(guān)章節(jié)的化學(xué)分析 塑料和金屬涂層：USP生物安全評價(jià)試驗(yàn) 必要時(shí)使用藥物作為提取介質(zhì) 有熱滅菌工藝塑料、橡膠容器分析121滅菌1小時(shí)后得到的提取物結(jié)果我國的相容性要求l我國：相

28、容性（Compatibility）l考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn) 。l可控環(huán)境l實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚻相互的或單方面的遷移、變質(zhì)相容性相容性研究研究 提取物研究提取物研究 相互作用研究相互作用研究 遷移研究遷移研究 吸附研究吸附研究提取物研究提取物研究l模擬劑浸泡實(shí)驗(yàn)l確認(rèn)提取物的種類，為進(jìn)一步的遷移研究做準(zhǔn)備l提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中列出A原組成成分 Primary Constituent 配方成分基本成分、添加劑、穩(wěn)定劑等雜質(zhì)配方成分中的微量組分污染物生產(chǎn)過程引入的物質(zhì)B次級組成成分Secondary Constituent降解產(chǎn)物生產(chǎn)過程中

29、由于物理化學(xué)作用而產(chǎn)生的物質(zhì)相互作用研究相互作用研究l相互作用的風(fēng)險(xiǎn)需要根據(jù)每個(gè)藥品進(jìn)行廣泛和適宜的研究。l遷移研究:監(jiān)測塑料中的物質(zhì)遷移入藥品l吸附研究:評價(jià)吸附導(dǎo)致的藥品含量減少相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則lYBB00142002l加速試驗(yàn)l長期試驗(yàn)l特別要求l過程要求l必要時(shí)考慮使用過程的相容性遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn)l客戶提供產(chǎn)品基本配方，如主成分及添加劑成分l對樣品中的添加劑成分通過提取物試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)l確定需進(jìn)行遷移試驗(yàn)的添加劑成分l進(jìn)行遷移試驗(yàn)材料的組成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑非酚類抗氧劑除酸劑除酸劑常

30、用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l抗氧劑1010：歐洲藥典add09 四-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸季戊四醇酯， C73H108O12，CAS號：6683-19-8 l抗氧劑168 ：歐洲藥典add12 亞磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯， C42H63O3P，CAS號：31570-04-4 l抗氧劑1076 ：歐洲藥典add11 -（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸十八碳醇酯， C35H62O3，CAS：2082-79-3l抗氧劑330 ：歐洲藥典add10 1,3,5-三甲基-2,4,6-三3,5-二叔丁基-4-羥基芐基苯， C54H78O3，CAS號：1709-70-2常用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l有單獨(dú)使用，也有區(qū)分主次混合使用l歐洲藥典3.1.6（非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚丙烯）對酚類抗氧劑的限度規(guī)定：單個(gè)不得過0.3；總量不得過0.3常用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l檢測技術(shù)：HPLCl樣品預(yù)處理l材料中酚類抗氧劑的測定參照歐洲藥典采用有機(jī)溶劑提取的方法，換用溶劑時(shí)考慮