工藝確認工藝驗證

1、1 .工藝驗證系列：第一節(jié)-工藝驗證概述及傳統工藝驗證1.1. 工藝驗證的定義工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證可以有不同的驗證方法，一般包括：傳統工藝驗證（前驗證、同步驗證）以及基于生命周期的工藝驗證（工藝設計、工藝確認、持續(xù)工藝確認）。工藝驗證不應該是一次性的事情。鼓勵藥品生產企業(yè)采用新的工藝驗證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產工藝驗證、常規(guī)商業(yè)化生產中持續(xù)工藝確認相結合，來確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)。1.2. 工藝驗證的一般原則工藝驗證的方法和方針應該有文件記錄，例如，在驗證總計劃中規(guī)定。采用新的生產處方

2、或生產工藝進行的首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。企業(yè)應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃，以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產批次獲得的信息和數據，進行持續(xù)的工藝確認。企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。工藝驗證一般在支持性

3、系統和設備確認完成后才可以開始。在某些情況下，工藝驗證可能與性能確認同步開展。用于工藝驗證的分析方法已經過驗證。用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。日常生產操作人員及工藝驗證人員應當經過適當的培訓。工藝驗證在執(zhí)行前應進行適當的風險評估，以確定存在的風險點。如企業(yè)從生產經驗和歷史數據中已獲得充分的產品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經風險評估后可進行適當的調整。對于既有產品生產現場轉移，生產工藝與控制必須符合上市授權，并符合當前對該產品類型的許可標準。如果需要的話，應提交上市授權變更。對從一個場所轉移到另外一個場所或者在相同

4、場所的產品工藝驗證，驗證批的數目可以通過括號法減少。然而，現有的產品知識，包括以前的工藝驗證內容，應該是合適的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類型的工藝驗證的選擇也可以使用括號法。1.3. 傳統工藝驗證傳統工藝驗證的類型一般包括前瞻性驗證、同步性驗證。前驗證一般在藥物研發(fā)和/或工藝研發(fā)結束后，在放大至生產規(guī)模后，成品上市前進行。前瞻性驗證是正式商業(yè)化生產的質量活動，是在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。在對患者利益有很大的風險的例外情況，也可以在常規(guī)生產中進行工藝驗證，即同步驗證，例如，因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極

5、小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產。然而，實施同步驗證的決定必須進行論證，在驗證總計劃中進行記錄，并由授權人員批準。因同步驗證批次產品的工藝和質量評價尚未全部完成產品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產品的監(jiān)控。傳統工藝驗證方法，是在日常條件下生產若干批次的成品來確認其重現性。應編寫書面的工藝驗證方案，并按照工藝驗證方案來證明工藝的重現性及符合性，一般情況下,在日常生產條件下至少連續(xù)生產3批形成一個驗證程序是可以被接受的。也可通過考量是否使用了標準方法生產，及類似產品或工藝是否已經在現場使用過，來解釋證明可選擇其他的批次數。三個批次的初始驗證實踐可能需要后續(xù)批次中獲得數據類來補充，這些后續(xù)批次將作為

6、一個持續(xù)工藝確證活動的一部分。1.3.1. 工藝驗證方案工藝驗證方案中至少要包含但不限于以下要素：目的及范圍；職責；參考文件及相關法規(guī)；產品和工藝描述（包括批量等）及相關的主批記錄；關鍵質量屬性的概述及其接受限度；關鍵工藝參數的概述及其范圍；應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述；建議的中間工藝控制參數范圍與驗收標準。成品放行的質量標準；擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；驗證前檢查確認，包括：設備設施/公用系統驗證及監(jiān)控狀態(tài)、分析方法驗證狀態(tài)、檢測儀器驗證狀態(tài)、物料檢查確認、人員培訓、儀器儀表校準情況等；取樣方法、計劃及評估標準；工藝驗證執(zhí)行策略/方

7、法；待執(zhí)行的附加測試，與接受標準。結果記錄與評估方法（包括偏差處理）；建議的時間進度表1.3.2. 工藝驗證實施工藝驗證實施必須有經過培訓的人員進行，并按照規(guī)定的驗證時間計劃進行。工藝驗證期間，車間人員的一切行為均應按照相關的管理、操作SOP進行。操作人員按生產工藝規(guī)程規(guī)定進行操作，生產工藝規(guī)程要對所要求的工作進行充分描述。在工藝驗證過程中，將對所列出的關鍵工藝參數進行檢查確認。根據工藝過程及產品質量標準確定的取樣計劃，合理安排人員進行生產產品的取樣并進行檢測。生產工藝結束后，應按文件規(guī)定對產品進行成品檢驗，檢驗結果應符合成品質量標準，將統計結果記入測試數據表中。根據驗證檢驗結果，對工藝驗證結

8、果的各步驟進行分析、總結。1.3.3. 工藝驗證報告證明工藝驗證方案提供的記錄表中所有的測試項目都已完成并已附在總結報告上；證明所有變更和偏差已得到記錄和批準并附在報告上，并提交批準。報告內容至少包括:批記錄及批檢驗數據，包括失敗測試的數據。對方案的結果進行記錄以及評估，并形成分析報告。對整個工藝驗證進行總結評價，評價結果記錄到驗證報告中。通過數據分析指出現有工藝規(guī)程或控制中需要適當修訂和改變的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工藝過程更加穩(wěn)定。如果所得結果顯示已顯著偏離預期，則需要立即通知藥監(jiān)當局。這種情況下，要擬定糾正措施，所有擬定的生產工藝變更均應通過變更途徑經過適當的法規(guī)批準。基于所獲得的數據

9、，應給出結論和建議，說明驗證時的監(jiān)控和中間控制是否都需要在日常生產中常規(guī)執(zhí)行。2 .工藝驗證系列：第二節(jié)-基于生命周期的工藝驗證之工藝設計階段2.1. 基于生命周期的工藝驗證基于生命周期的工藝驗證方法，將工藝研發(fā)/設計、商業(yè)生產工藝驗證、常規(guī)商業(yè)化生產中控制狀態(tài)的工藝維護相結合，來確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)?；谏芷诘墓に囼炞C包括三個階段：第一階段-工藝設計：在開發(fā)和放大活動過程中獲得的知識基礎上，對商品化制造工藝進行定義。第二階段-工藝確認：在此階段，對工藝設計進行評估，以確認工藝是否具備可重現的商品化制造能力。第三階段-持續(xù)工藝確認：在日常生產中獲得工藝處于受控狀態(tài)的持續(xù)和不斷發(fā)展

10、的保證?；谏芷诘墓に囼炞C活動過程，如圖：第一階段建立目標產品檔案與質量目標產品檔案（fflPP）工藝開發(fā)實施質量黑險評估初始琴數分類工藝特征描述實JE工藝特征兵騎（如:實驗設計.多變量“單變量）以關鍵性為基部，對參數進行鬣終分類并建立控制策略第二階段第三階段商業(yè)化工藝確認實施工藝控制策略8施.公用設施、設黃確認工藝性能確認持續(xù)工藝卷R喀GM施癡珀段川2.2. 工藝設計（第一階段）工藝設計是界定商業(yè)化制造工藝的活動，目的是設計適合可以始終如一地生產出符合其質量屬性產品的日常商業(yè)化制造工藝。在此階段將建立和捕獲工藝知識與理解，確立生產工藝并建立工藝控制策略。開發(fā)過程中可以集中使用風險評估與管

11、理。從產品研發(fā)活動中獲得的工藝信息可在工藝設計階段應用。商品化制造設備的設計功能和局限應在工藝設計中予以考慮，不同組成批、生產操作人員、環(huán)境條件、和測量系統等可能具有的對變異的預期作用也應予以考慮。設計具備有效的工藝控制方法的高效工藝，有賴于獲得的工藝知識和理解。實驗設計（DesignofExperiment,DOE）研究，即通過揭示關系，包括多種變異輸入的多遠相互作用（如，組份個性或工藝參數）以及輸出結果（如，中間產物、成品），有助于開發(fā)工藝知識。風險分析工具可用于甄選實驗設計研究的潛在變異以最大限度地減少開展的試驗總數，同時使獲得的知識最大化。實驗設計研究的結果能為組份質量、設備參數及中間

12、產物質量屬性的范圍的建立提供理由和依據。通常，早期工藝設計不需要在cGMP條件下進行，但是，早期的工藝設計實驗應依照可靠的科學方法和原則進行，包括良好的文件管理規(guī)范。2.2.1. 第一階段可交付的成果主要有：2.2.1.1. 質量目標產品檔案（QTPP）藥品研發(fā)的目標是設計一個高質量產品，其生產工藝能始終如一的交付符合其預定性能的產品。第一階段初始就應規(guī)定質量目標產品檔案，便于整個產品生命周期參考使用。質量目標產品檔案收錄藥品相關的所有質量屬性，定期更新，以整合在藥品研發(fā)過程中可能生產的新數據，但不應偏離藥品目標產品檔案已確立的核心目標。質量目標產品檔案總結了確保產品安全性與有效性的質量屬性。

13、它提供了一個評估產品質量屬性關鍵性的起始點QTPP涉及的相關特征包括：臨床預定用途（如，劑型與劑量、給藥途徑、釋放系統）；適合于即將開發(fā)的藥品劑型的藥用物質質量屬性（如，物理、化學與生物屬性）；適用于預期上市產品的藥品質量屬性（如，純度/雜質、穩(wěn)定性、無菌、物理和化學性質）；治療部分的釋放或轉遞，以及影響藥代動力學特征的屬性（如，溶出度）；影響工藝能力、穩(wěn)定性或藥品生物效應的輔料與成分質量屬性、藥物-輔料相容性,以及藥物-容器相容性2.2.1.2. 關鍵質量屬性（CQA）關鍵質量屬性是一個物理、化學、生物學或微生物學性質或特性，應具備適當的限度、范圍或分布，以確保目標產品質量。在工藝開發(fā)的早期

14、，可用的產品屬性信息有限，因此，首套的關鍵質量屬性可能來自早期開發(fā)和/或類似產品獲取的先前知識而不是大量的產品特征。質量屬性的關鍵程度從所用的風險評估工具及屬性對安全性和有效性的潛在影響中得出，如下圖不確定性低中高（大里內部知識，人里義獻知識）（若干內部知識與科學義獻）（沒有/很少內部知識，科學義獻中信息十分有限）嚴重高（對患者產生災難性影響）關鍵關鍵關鍵性中（對患者產生中度影響）潛在潛在潛在低（對患者產生邊緣性影響）非關鍵非關鍵潛在圖2產品屬性關鍵性評估矩陣舉例注：嚴重性水平基于對患者的潛在影響，不確定性水平則基于用于確定屬性潛在嚴重性水平的可獲取信息量（產品知識及臨床試驗）的多少。潛在關鍵

15、質量屬性的辨識將從產品開發(fā)早期持續(xù)進行。根據產品及其應用的一般知識和有效的臨床與非臨床數據，對部分評估結果將進行進一步的研究評估，以減少較高風險屬性的不確定性的數量。在第二階段活動開始之前應最終確定商業(yè)化產品的關鍵質量屬性。2.2.1.3. 明確生產工藝生產工藝旨在始終如一的提供滿足其質量屬性需求的產品。研發(fā)過程中，隨著工藝的明確，工藝將被描述并作為一種工具來輔助風險評估的實施和控制策略的研發(fā)。生產工藝可以用工藝描述、方塊圖、或工藝流程圖對各操作單元進行描述，描述應包含如下信息：工藝要求，包括原料、規(guī)模和操作順序設立工藝參數點與范圍物流（添加物、廢物、產品流）的辨識與定量檢驗、取樣、過程中間控

16、制產品與其他添加溶液的保存時間與保存條件估算步驟產量與時間設備尺寸，含色譜柱與過濾單元生產（如，過濾器）與產品組件（如，瓶、膠塞）的專門鑒別（制造商、部件編號）其他成功再現工藝所需的信息工藝的各種描述應以報告的形式記錄，并可作為產品的技術轉移包的一部分。第一階段中，物料需求的增加（如，工藝與分析的發(fā)展、臨床需要）可引起工藝變更；對產品理解的提高可導致關鍵質量屬性變更；對工藝理解的提高可引起操作單元增加、消除或調整。應記錄這些變更及其支撐理由，并在知識管理體系中存檔。研發(fā)報告中的商業(yè)化生產工藝研發(fā)與文件應先于正式的工藝特征研究。在工藝特征中獲得的知識可能引起工藝描述的增加變更。所有的工藝變更都應

17、經質量體現中的變更控制規(guī)程審批。2.2.1.4. 分析方法原料、中間體、藥用物質及藥品的分析是控制策略與工藝特征研究的重要組成部分。研究所用的分析方法應適合其預定用途，科學、可靠且可再現。研發(fā)過程中所使用的分析方法應在第一階段進行確認/驗證，并為此階段的生命周期評價測試提供檢驗方法。工藝特征研究過程中使用的分析方法的信息應包含在工藝特征計劃中，并在研究報告中記錄。2.2.1.5. 風險評估與參數關鍵性確定商業(yè)化控制策略研發(fā)中，理解工藝參數變化的影響性和適當控制的應用是基礎要素。在工藝特征研究之前，基于先驗知識和早期開發(fā)工作，初始評估并辨識出工藝過程中對產品質量或工藝性能產生最大影響的輸入參數，

18、為后續(xù)的工藝特征研究奠定基礎。在后續(xù)的工藝特征研究中，隨著研究的深入，應基于關鍵性和風險分析確定關鍵工藝參數。在第一階段應以文件形式明確定義并清晰理解參數制定，且其定義在整個驗證周期內應保持一致。參數可基于對產品質量和工藝性能的影響來評估定義?；趯Ξa品質量的影響可將工藝參數評估為：關鍵工藝參數：此工藝參數發(fā)生改變后可影響某項關鍵質量屬性（ICHQ8）。關鍵工藝參數在一個較窄的可變范圍內進行維護。非關鍵工藝參數：工藝參數在較大范圍內變動不影響產品質量?；趯に囆阅艿挠绊懣蓪⒎顷P鍵工藝參數進一步評估為：重要工藝參數：在規(guī)定的范圍外運行，對工藝性能或一致性具有影響。非重要工藝參數：在一個寬泛的范

19、圍內，對工藝性能或一致性影響很小。圖3提供了參數評估的決策樹：工藝貓出工藝性能屬性或產品演工藝輸入工藝參麴潛在關鍵工藝多數非關鍵工藝蓼型苗工藝參數潛在影響工藝性能或一iI致性Gi要工藝參數（mkpQ險怦估、產品施量兇險、工藝拴制策略與影響關鍵質量屬性網險/產毒性何能組可攜激if/一+，美暹工藝參數（CFF）潛在意響關犍質量屬性）圖3參數評估決策樹2.2.1.6. 工藝特征工藝特征是一系列的研究文件記錄，在這些研究中將操作參數進行有目的地改變,以確定其對產品質量屬性與工藝性能的影響。此方法運用風險評估的知識與信息來確定一套工藝特征研究，以檢驗工藝參數的擬定范圍及相互作用，其結果信息用于定義工藝性

20、能確認的范圍與可接受標準，以及設置最后的參數范圍。工藝特征通常要經過實驗室小試模型、中試模型的研究。對于這些小規(guī)模的研究，應比較原料、成分屬性、設備和工藝參數，并可表明商業(yè)化生產的工藝預期。當實際性能與預期性能存在差異時，應當適當修改實驗室模型和模型預測。2.2.1.7. 產品特征檢驗計劃除了放行標準外，第一階段的可交付成果還應包括為了產品與工藝進行綜合理解而對藥用物質、藥品，或關鍵中間體進行的其他測試。2.2.1.8. 工藝控制策略建立有效并適當的工藝控制策略是第一階段藥品開發(fā)的重要成果之一。適當的控制策略以第一階段獲得的知識和經驗為基礎，其有效性將指示生產工藝仍然處于受控狀態(tài)。有效控制策略

21、的開發(fā)是一個重復過程，其始于開發(fā)早期，隨著工藝與產品知識的增加而進化。所有產品質量屬性和工藝參數，無論其是否被歸為關鍵，均歸為全面工藝控制戰(zhàn)略中，包括一下要素：原料控制放行標準過程中間控制與限度工藝參數設置點與范圍日常監(jiān)測要求（包括過程中間控制的取樣與檢驗）中間體、工藝溶液的儲存與實踐限度，及工藝步驟設計空間（如適用）工藝過程分析技術（PAT）的應用與算法（如使用PAT）2.2.1.9. 臨床生產經驗-批記錄與生產記錄第一階段，用臨床試驗批來支持產品的審批。這些數據可與工藝特征數據一起，用于支持生產工藝參數和工藝控制策略的建立。數據還包括從開始到工藝性能確認后的工藝監(jiān)控。早期批次數據不可能包含

22、所有最終商業(yè)中執(zhí)行的控制，但信息對評價工藝性能仍有價值。如果用于支持范圍與限度，臨床批次數據也應包含于最終的工藝設計報告中，用以調整工藝和控制策略。第一階段結束時應生成最終批記錄，并作為第二階段的前奏2.2.1.10. 工藝設計報告報告工藝設計報告也是第一階段的輸出結果。作為一個詳細描述預期商業(yè)化工藝的活文件，其在內部規(guī)程方面可有各種不同名稱。可用第一階段的研究數據來支持這個文件，并證明范圍和工藝控制策略。其他數據和工藝知識可從生產工藝變更中所獲得，并納入第二階段與第三階段。工藝設計報告文件應注意信息的更新。工藝設計報告一般包括：對關鍵質量屬性的參考及風險評估的支撐資料工藝流程圖流程描述表-輸

23、入（中控）、輸出（過程中間測試與限度，過程中間標準）工藝參數與范圍對關鍵質量屬性和工藝性能有影響的參數風險的分類設計空間（如適當）所有參數范圍的證明與數據支持（如，特征數據、開發(fā)研究、臨床生產歷史）2.2.1.11. 工藝驗證總計劃工藝驗證總計劃可始于第一階段，并為第二階段活動進行準備。應對驗證策略及支持原理進行概述，通常包括：工藝特征計劃生產工藝及控制策略描述職能與職責工藝確認或工藝性能確認計劃（工藝性能確認策略、使用的設備設施列表、分析方法與狀態(tài)列表、取樣計劃、在計劃中即將實施的方案列表）建議時間與交付結果時間表偏差處理與修正規(guī)程持續(xù)工藝確認計劃3 .工藝驗證系列：第三節(jié)-基于生命周期的工

24、藝驗證之工藝確認階段3.1. 工藝確認（第二階段）第二階段的工藝確認證明了工藝如預期進行并可重復產出商業(yè)化產品。應在商業(yè)化批次放行前完成，包括：設施、設備與公用設施的設計與確認（應在工藝確認前完成）。工藝性能確認，用以證明對變異的控制及生產出符合預定質量屬性產品的能力。系統設計與確認策略在生產工藝中使用的設施、設備、公用設施與儀器（統稱為系統）應適當并適用于工藝用途，其操作期間的性能應穩(wěn)定可靠。影響產品質量的系統應經過確認，已減少設備性能中的工藝變量。應按預先制定的項目計劃對這些系統進行審核和確認，并在第二階段的工藝性能確認活動前完成，并處理完所有偏差。系統確認順序如圖1根據工程要求和系統能力

25、開發(fā)的確認方案，應包岳則試跡和可接赍標;隹病酮訓？鄙眩造川黑響評令未利斷布盧品質量有關渡眼口曬系統圖1系統確認順序確認研究確保了生產系統按照設計與運行的要求處于受控狀態(tài)。為了保持工藝有效期且受控，系統必須保持在類似于確認期間呈現的狀態(tài)。因此，重要的是要定期評估、評價系統，以判斷其控制狀態(tài)。評估審核的信息應包括，但不僅限于：校準記錄預防和糾正維護記錄設備日志培訓記錄標準操作規(guī)程變更工作指令監(jiān)測結果與趨勢不符合項報告與偏差故障調查再確認研究對系統的定期評估可引起額外的相關確認或測試。工藝的有關變更、超標數據結果與趨勢、調查等也可引發(fā)事件驅動評估與重新確認。工藝性能確認a）工藝性能確認遵循的一般原則

26、及策略：工藝性能確認標志著將開發(fā)和臨床生產轉移到日常商業(yè)化生產中。具證明了商業(yè)生產規(guī)模中工藝設計的有效性及工藝控制策略的適用性。同時使日常生產中的系統監(jiān)控及規(guī)程能夠探測并修復產品生命周期中潛在的工藝變異源頭。工藝性能確認應結合實際設施、公用設施、設備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產商品批次組份方面接受過培訓的人員。工藝性能確認方法應該基于可靠的科學，以及生產商對產品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產商需考慮規(guī)模效應。不過，如果有工藝設計階段數據提供保證，通常不需要在商品化大規(guī)模生產探索整個運行范圍。來自所有相關研究的累積數據（例如，經過設計的實驗、實驗室小試、中試、以

27、及商品批次）應當用于在工藝性能確認中建立生產條件。工藝性能確認研究中的“成功”執(zhí)行批次數不應視為工藝性能確認階段的首要目標。更重要的是通過商業(yè)規(guī)模批次的成功運行可表明操作的熟練程度和工藝設計健全性的同時，還應將這些批次視為一種獲取信息及數據的手段，來證明工藝控制策略的有效性。應基于風險的方法來定義驗證的批數，使研究批數與工藝風險達成平衡。工藝性能研究批數的影響因素通常包括：性能與可接受標準，數據的類型與數量，對第一階段的理解水平，生產技術的類型及復雜性，先驗知識，原料/設備/操作人員的變異性等。在絕大多數情況下，與典型的常規(guī)化生產相比，工藝性能確認將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更仔細的工

28、藝性能詳查。監(jiān)測和檢測水平應足以在整個批次內確認始終如一的產品質量。工藝性能確認的可接受標準應基于第一階段數據、先驗知識以及設備能力。通?？紤]因素包括：歷史數據/先驗知識，臨床前、開發(fā)、臨床、預商業(yè)批，早期分析方法的適用性，可獲得的數據量（工藝理解水平），工藝中的取樣點，藥典要求。為確定工藝性能確認的可接受標準，應將所有考慮的要素進行描述或引用（如其他文件中有描述）。應規(guī)定批內和批問一致性的標準。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認中跟蹤與趨勢分析所指定的參數與屬性應列入工藝性能可接受標準中。在工藝驗證生命周期法中，除了第一階段的研究數據外，還可使用先驗知識即從相似產品與工藝中獲得的先驗經驗來支持工藝

29、控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗經驗中獲得的某些中控標準、保留時間限等。用于支持工藝性能確認階段的既存數據（先驗經驗），應將其原理與科學證據記錄與工藝驗證總計劃中。所有支持工藝性能確認的先驗知識及第一階段數據必須可恢復、可追溯、經過確認。使用過程分析檢測（PAT）的生產工藝可能需要一種不同的工藝性能確認方法證明無論如何，驗證任何生產工藝的目的只有一個，即為工藝可重現和始終如一地產出優(yōu)質產品建立科學證據。從第一階段過渡到第二階段并非嚴格按序進行，會存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認活動的開始并不取決于第一階段所有活動的完成，但仍應進行就緒評估活動，以確定有足夠的信息與完成活動的時間來支持并推進工藝

30、性能確認批次生產。就緒評估應包括來自第一階段以及其他要素的的交付成果：質量目標產品檔案關鍵質量屬性與關鍵性評估商業(yè)生產工藝描述分析方法已經批準的商業(yè)批記錄工藝設計報告工藝驗證總計劃質量體系與培訓批準的工藝性能確認方案工藝性能確認方案工藝性能確認方案是一個用于實施工藝性能確認研究的文件。方案應經過包括質量部在內的交叉智能小組的審核批準。必須在工藝性能確認活動開始前得到批準。工藝性能確認方案應包括一下要素：生產條件，包括運行參數、工藝限度和組份（原材料）輸入。待收集數據以及何時和如何對其進行評估。每一個重要工藝步驟需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受標準。取樣方案及計劃，包括每一單元操作及屬

31、性的取樣點、樣品數和取樣頻率。用于分析所有數據的統計學方法描述（如：定義批內及批問變異的統計度量）強調期望條件與非一致性數據處理之間的偏差規(guī)定。廠房設施、設備、公用系統、檢測儀器的確認，人員培訓與確認，以及材料來源核用于檢測的分析方法驗證狀態(tài)。相應部門及質量部門對方案的審核和批準。工藝性能確認執(zhí)行與報告在相應部門、包括質量部門對方案已經審核和作出批準前，不應開始執(zhí)行工藝性能確認方案。在工藝性能確認期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認批次應在正常條件下由日常要求進行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產。正常操作條件應包括公用設施系統、物料、人員、環(huán)境和制造工序。方案完成后，應編寫

32、報告，用文件記錄和評價遵守書面工藝性能確認方案情況。報告應：討論并相互參照方案的所有方面。按照方案規(guī)定，總結所收集的數據和對數據進行分析。對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數據行評估?？偨Y和討論生產中所有不符合項，例如偏差、異常檢測結果或與工藝有效性有關的其他信息。充分詳細的說明應該對現行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。對數據是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認為處于受控狀態(tài)，應詳述并明確結論。包括所有相應部門和質量部門的審核與批準。4 .持續(xù)工藝確認第三階段驗證的目標是在商品化生產期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。持續(xù)工藝確認計劃提供一種手段，來確保工藝確認階

33、段成功后工藝仍處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認計劃必須建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的監(jiān)測程序，收集和分析與產品質量有關的信息和數據，從而使探測出非期望的工藝變異。通過評估工藝性能，發(fā)現問題和確定是否采取行動整改、提前預見和防止問題，從而使工藝保持受控。除此之外，為了維持驗證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認計劃還需建立基于事件的審核系統，就審核結果與生產、質量、藥政利益相關者進行溝通，修改控制策略（改進或出于法規(guī)符合性等原因）。4.1.持續(xù)工藝確認計劃的文件編制某產品特定的持續(xù)工藝確認計劃應包括至少以下要素：各職能小組的角色和職責取樣與測試策略數據分析方法的選擇與應用可接受標準超趨勢（OOT）和超標準（OOS）結果處理策略質量體系內定期審核的要求（如，偏差、變更，物料及產品質量，投訴，設備設施維護狀況等）確定哪些工藝變更/趨勢要求追溯至第一階段和/或第二階段的機制重新評估持續(xù)工藝確認測試計劃的時間4.1. 持續(xù)工藝確認監(jiān)測計劃的開發(fā)持續(xù)工藝確認監(jiān)測計劃一般開始于第一階段的控制策略制定時期。理想狀態(tài)下，持續(xù)工藝確認監(jiān)測計劃大部分的控制策略是在第二階段之前，實施工藝性能確認時建立的。圖1列舉了整個生命周期內開發(fā)持續(xù)工藝確認監(jiān)測計劃的策略。在工藝性能確認后生產之前完成計劃起亞初始計劃通過學習工藝性能確認對計劃進行調整.統