大腸癌個(gè)體化治療

1、會(huì)計(jì)學(xué)1大腸癌個(gè)體化治療大腸癌個(gè)體化治療已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物5-fluorouracil5-fluorouracilFolinic acidLeucovorinIrinotecanCampto or CamptosarOxaliplatinEloxatinBevacizumabAvastinCetuximabErbituxS1CapecitabineXelodaUracil/tegafurUFTRaltitrexed羥羥基喜基喜樹堿樹堿HCPT概述概述第2頁/共27頁概述概述n化療藥物在毒性和抗瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異，因此對(duì)具體的個(gè)體而言，就很難選擇

2、出最佳的治療方案。n遺傳變異是影響治療療效和毒性的一個(gè)重要因素。n藥物代謝酶、膜運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白、治療靶點(diǎn)相關(guān)基因編碼發(fā)生的遺傳改變是鑒別藥物異常藥代學(xué)或藥效學(xué)高危病人的有效工具。第3頁/共27頁氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)與大腸癌化療療效的關(guān)系與大腸癌化療療效的關(guān)系5 5氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化療方案。療方案。L LF F、F FOLFOXOLFOX、F FOLFRIOLFRI方案方案第4頁/共27頁 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷5-單磷酸

3、鹽 FdUrd: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR: 亞甲基四氫葉酸還原酶 THF: 四氫葉酸 TK: 胸腺嘧啶脫氧核苷激酶 TP: 胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF: 5,10-亞甲基四氫葉酸 5-CH3-THF: 5-甲基四氫葉酸 5-FU: 5-氟尿嘧啶 DHF: 二氫葉酸; DHFR:二氫葉酸還原酶 DHFU: 二氫氟尿嘧啶 DPYD: 二氫嘧啶脫氫酶 dTMP: 脫氧胸苷5-單磷酸鹽 dUMP: 脫氧尿苷5-單磷酸鹽5氟尿嘧啶代謝途徑第5頁/共27頁胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）基因多態(tài)與基因多態(tài)與5 5FUFU療效

4、關(guān)療效關(guān)系系n與5FU化療療效相關(guān)的基因多態(tài)存在于TS基因的5區(qū)和3UTR區(qū)。nTS基因起動(dòng)子5區(qū)的28bp序列重復(fù)多態(tài)(TS2R 和TS3R) 將影響基因的表達(dá)。n2R表現(xiàn)為TS基因低表達(dá)，3R表現(xiàn)為TS基因高表達(dá)。3區(qū)6bp表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)TS基因低表達(dá)。n3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/2R的36倍。n3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/3R的21倍。n2856的3R等位基因上存在GC的單核苷酸多態(tài)，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表達(dá)，高表達(dá)，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表達(dá)。第6頁/共27頁第7頁/共27頁 No. of patients (%) Gen

5、otypes No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value TS 5-UTR 2R/2R 16 (20)10 (30)6 (13) 2R/3R 38 (47)14 (40)24 (52)0.19 3R/3R 26 (33)10 (30)16 (35) TS 5-UTR b 2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 48 (60)26 (76)22 (48)0.011 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G 32 (40)8 (24)24 (52) TS 3-UTR -6/-6 30 (38)11 (32

6、)19 (41) -6/+6 40 (50)20 (59)20 (44)0.37 +6/+6 10 (12)3 (9)7 (15) Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21. 第8頁/共27頁亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)與5FU療效關(guān)系nMTHFR基因最

7、常見的是C677T和A1298C多態(tài)。n前者在677位點(diǎn)發(fā)生CT改變，使酶活性顯著降低，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生AC改變，也影響酶的活性，n多態(tài)使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。n結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T的多態(tài)性將影響葉酸的濃度和在細(xì)胞內(nèi)的分布，同時(shí)改變癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和對(duì)化療的敏感性。n因此研究MTHFR基因的多態(tài)性對(duì)預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性可能具有較高的臨床價(jià)值。 第9頁/共27頁KaplanMeier survival curves for patients in relation to (a) MTHFR C677T poly

8、morphism (log rank=0.01, p=0.92) and (b) MTHFR A1298C polymorphism (log rank=10.67, p=0.001) KaplanMeier survival curves for patients after 5-FU-based chemotherapy (n=135) in relation to the MTHFR C677T genotypes (log rank=3.86, p=0.05) and MTHFR A1298C genotypes (log rank=6.82, p=0.009) Association

9、 of polymorphisms MTHFR C677T and A1298C with risk of colorectal cancer, genetic and epigenetic characteristic of tumors, and response to chemotherapy . Int J Colorectal Dis. 2010 Feb;25(2):141-51 第10頁/共27頁 MTHFR Gene Polymorphism and Response (79 patients )MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase

10、.& # : P = 0.04 MTHFR Gene PolymorphismTotal No. of PatientsNo. of Patients%No. of Patients%C677T CC1134216632 CT821307938 TT6673339A1298C AA1739276144 AC725217528 CC3375638Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 7 (March 1), 2005: pp. 1365-1369 第11頁/共27頁二氫嘧啶脫氫酶基因多態(tài)性n5-Fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，與尿嘧啶的降解相同

11、。n在 肝 臟 內(nèi) ， 超 過 8 0 % 的 5 - F u 被 其 分 解 代 謝 限 速 酶 二 氫 嘧 啶 脫 氫 酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD）所滅活。nDPD活性在不同個(gè)體中的波動(dòng)范圍在8-21倍之間。nDPD酶活性降低可導(dǎo)致5-Fu分解代謝率下降，5-Fu活性代謝產(chǎn)物增多，以致造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道毒性反應(yīng)增加 .n大約3-5%的人群攜帶雜合性失活突變基因DPYD，0.1%攜帶DPD純合性失活突變。nDPD的功能缺陷影響嘧啶的代謝，導(dǎo)致一系列臨床癥狀的出現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。n在DPD基因中已經(jīng)明確存在多個(gè)位點(diǎn)遺傳變異，等位基

12、因IVS141位點(diǎn)GA (DPYD*2A)的突變，以該基因?yàn)槟０遛D(zhuǎn)錄的mRNA缺少第14外顯子，翻譯出縮短55個(gè)氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。n早期研究表明，大約25%的病人在5-Fu治療后出現(xiàn)3-4度毒性反應(yīng)的腫瘤患者攜帶雜合性DPYD2A等位基因。 第12頁/共27頁DPYD wt/*2ANo.%Toxicity (Overall )OR :4.67 ;95% CI: 1.54 to 14.2, P=.010* Grade 3 to 4 6 5.5 Grade 0 to 2 7 1.2 Diarrhea OR:3.3 ,95% CI: 0.9 to 12.3 ,P

13、=NS* Grade 3 to 4 3 5.1 Grade 0 to 2 10 1.6 Mucositis OR: 5.8 ,95% CI: 1.71 to 19.4 ,P =.013* Grade 3 to 4 4 7.7 Grade 0 to 2 9 1.4 Leucopenia OR: 10.19 ,95% CI: 3.0 to 35.1 ,P =.0021* Grade 3 to 4 4 12.5 Grade 0 to 2 9 1.4 *Compared with DPYD wt/wt.Role of genetic and nongenetic factors for fluorou

14、racil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8 第13頁/共27頁uridine phosphorylase第14頁/共27頁nCPT-11 在體內(nèi)通過羧酸酯酶的作用轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，肝臟內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）使SN-38轉(zhuǎn)化為極性更強(qiáng)的失活化合物葡萄糖醛基化SN-38。n腹瀉和白細(xì)胞減少癥是CPT-11的

15、主要不良反應(yīng)，與SN-38的水平正相關(guān)。nUGT1A1的表達(dá)具有很高的變異。n研究顯示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同個(gè)體中的差異最高達(dá)50倍。n最常見的變異為在啟動(dòng)子去TATA盒中插入一個(gè)雙核苷酸（TA），產(chǎn)生等位基因UGT1A128，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，從而引起體內(nèi)活性SN-38的顯著升高，增加毒副作用發(fā)生和程度。n也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)只發(fā)生在攜帶UGT1A128雜合子和UGT1A128純合子患者，UGT1A1基因型與中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)顯著相關(guān)。n回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細(xì)胞減少患者中，在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細(xì)胞減少患者中，15%15%病例為病例為U

16、GT1A128UGT1A128純合子或純合子或31%31%為雜合子為雜合子攜帶者。攜帶者。無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中UGT1A128UGT1A128純合子和雜合子攜帶者分別僅占純合子和雜合子攜帶者分別僅占3%3%和和11%11%。n因此，對(duì)患者進(jìn)行UGT1A1基因型的鑒定，有助于臨床對(duì)CPT-11嚴(yán)重毒副反應(yīng)的預(yù)測(cè)。UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacyAuthornTumourCTX scheduleUGT1A1nHaematotoxic

17、itygrade 3/4Delayed diarrhoeagrade 3/4Cote et al.89 CRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7) (7/7) 4250 8 16 25 50 P = 0.06 16 27 25 P = 0.31 Rouits et al.75 CRC CPT-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7)(7/7) 4147 9 10 40 71 P = 0.001 13 20 29 NS Marcuello et al.95 CRC CPT-11 + 5-FU/tomud

18、ex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w WT (6/7) (7/7) 424711 15 27 40 P =0.2 17 33 70 P = 0.005 McLeod et al. 520 CRC IFL (CPT-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, IROX (CPT-11: 200 mg/m2 q3w), FOLFOX WT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P =0.007(neutropenia grade 4)NS Roth et al. 628 CRC 5-FU/LV or 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11: 180 mg/m2 q2w) WT (6/