文達敏二甲雙胍馬來酸羅格列酮片說明書

1、文達敏（二甲雙服馬來酸羅格列酮片）說明書【文達敏藥品名稱】商品名：文達敏通用名：二甲雙月瓜馬來酸羅格列酮片英文名：Avandamet【文達敏成份】每片含：鹽酸二甲雙月瓜、馬來酸羅格列酮【文達敏性狀】文達敏為薄膜衣片，一面刻有gsk字樣，另一面有2/500字樣，除去包衣后顯白色?！疚倪_敏適應癥】在飲食控制和運動的基礎上，文達敏適用于目前正在使用羅格列酮和二甲雙月瓜聯合治療的患者或單用二甲雙麻治療后血糖控制不佳的患者的血糖改善。2型糖尿病的治療應包括飲食控制。限制熱量、減輕體重和運動是正確治療糖尿病的基本措施，因為這些措施有助于改善胰島素敏感性。不僅對2型糖尿病的初次治療而且對維持藥物治療的療效均

2、有重要作用。在2型糖尿病初始治療或口服抗糖尿病藥物增加藥物劑量以前，應當查明血糖控制不佳的繼發(fā)原因（如感染等），并給予適當治療?！疚倪_敏用法用量】總則：文達敏的劑量選擇應依據患者目前羅格列酮和/或二甲雙月瓜的使用劑量。下列關于羅格列酮或二甲雙月瓜單藥治療控制不佳的患者使用文達敏的推薦劑量是根據羅格列酮和二甲雙月瓜聯合治療的臨床實踐經驗提出的。-文達敏抗糖尿病治療的劑量應當根據個體化療效和耐受性來確定，但不應超過推薦的每日劑量8mg/2000mg。-文達敏應分次和食物一起服用，逐漸加量。這樣可以減少胃腸道副作用（主要是二甲雙月瓜引起的副作用），便于確定每個患者的小有效劑量。-應當給予充足的時間評

3、價療效。應使用空腹血漿血糖（FPG）（乍為判斷文達敏療效的指標。當二甲雙月瓜劑量增加以后，經過1-2周觀察如果控制效果不佳，可以考慮增加劑量。當羅格列酮劑量增加以后，建議觀察療效8-12周，如果療效不佳，建議遞增用藥劑量。推薦用藥劑量：二甲雙月瓜單藥治療控制不佳的患者：一般文達敏的起始劑量為：4mg羅格列酮（每日總劑量）+現用的二甲雙月瓜劑量（見下面內容）。羅格列酮單藥治療控制不佳的患者：一般文達敏的起始劑量為：1000mg二甲雙月瓜（每日總劑量）XxX現用的羅格列酮劑量（見下面內容）。二甲雙月瓜馬來酸羅格列酮片起始劑量：先前治療用藥每日總劑量為鹽酸二甲雙月瓜1000mg/日、羅格列酮4mg/

4、日者，文達敏的常用起始劑量為2mg/500mg片劑，每次1片，每日2次；先前治療用藥每日總劑量為鹽酸二甲雙月瓜2000mg/日者，文達敏的常用起始劑量為2mg/1000mg片劑，每次1片，每日2次；先前治療用藥每日總劑量為羅格列酮8mg/日者，文達敏的常用起始劑量為4mg/500mg片劑，每次1片，每日2次。鹽酸二甲雙月瓜劑量在1000-2000mg/日之間的患者，開始用文達敏的劑量應當個體化。從羅格列酮和二甲雙月瓜聯合治療轉用文達敏：通常文達敏的起始劑量為已用的羅格列酮劑量和二甲雙月瓜劑量。如果需要加強血糖控制：文達敏的每日劑量可按需要增加羅格列酮4mg和/或二甲雙月瓜500mg,推薦的每日

5、劑量為8mg/2000mg。尚未對先前用過其他口服降糖藥治療的患者轉用文達敏安全性和有效性進彳T特殊研究。2型糖尿病治療方案的任何改變都應慎重，并應對血糖控制進行適當的監(jiān)測。特殊人群：文達敏不宜用于孕婦和兒童。所有患者在開始服用文達敏前都應檢測肝臟轉氨酶，服藥后亦應根據醫(yī)生醫(yī)囑定期復查肝酶。如果患者有活動性肝臟疾病或血清轉氨酶升高（ALT大于正常上限的2.5倍）時，則不宜開始用文達敏?！疚倪_敏藥物過量】馬來酸羅格列酮：目前尚缺乏人體藥物過量的資料。健康受試者單劑口服馬來酸羅格列酮達20毫克，仍可很好耐受。一旦發(fā)生藥物過量，應根據病人的臨床表現給予相應的支持治療。鹽酸二甲雙月瓜：鹽酸二甲雙月瓜攝

6、入量達85g時，未出現低血糖，但有發(fā)生乳酸酸中毒的可能（參見警告）。二甲雙月瓜可通過血液透析消除，在血流動力學條件良好的情況下，其清除率可達到170毫升/分。因此，懷疑二甲雙月瓜過量的患者，采用血液透析可有助于消除體內蓄積的二甲雙月瓜。【文達敏服藥與進食】進餐時或餐后服用進餐時或餐后服用【文達敏禁忌】NYHA分級為III或IV級的心衰患者禁用文達敏。文達敏禁用于腎臟疾病或腎功能不全（如,血清肌酊水平R1.5mg/dL男,R1.4mg/dL女，或肌酊清除率異常），這些異常也可能繼發(fā)于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥等。文達敏禁用于已知對馬來酸羅格列酮或鹽酸二甲雙月瓜藥物過敏的患者。文達敏

7、禁用于急性或慢性代謝性酸中毒，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病酮癥酸中毒應當用胰島素治療。接受放射學檢查需用血管內碘化造影劑時，應當暫時停用文達敏，因為這種造影劑可引起急性腎功能改變?！疚倪_敏注意事項】鹽酸二甲雙月瓜：腎功能監(jiān)測：二甲雙月瓜大部分經腎臟排泄，隨著腎功能損害的加重，二甲雙月瓜蓄積和乳酸酸中毒的危險性升高。因此，血清肌酊水平高于其所在年齡組正常上限的患者不宜用文達敏。因為隨著年齡老化，腎功能逐漸減退，高齡患者使用文達敏應從小劑量開始，逐漸加量，應當采用控制血糖的小有效劑量。在老年人中，特別是R80歲的患者，應當常規(guī)監(jiān)測腎功能，一般不宜將文達敏中的二甲雙月瓜遞增到劑量（2g

8、）。在開始用文達敏治療之前應當檢查腎功能，用藥后至少應每年檢測1次，以評估和確定腎功能是否正常。對可能發(fā)生腎功能障礙的患者，腎功能的監(jiān)測頻度應予以增加，如果出現腎臟損害應當停用文達敏?？赡苡绊懩I功能或影響二甲雙月瓜清除的合并用藥：可能影響腎功能或引起血流動力學明顯改變，或可能干擾二甲雙月瓜清除的合并用藥，例如通過腎小管分泌排泄的陽離子藥物，這些藥物應當慎用。需要血管內注射碘化造影劑的放射學檢查（如，靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影和造影劑加強的計算機斷層掃描（CT）：血管內注射碘化物造影劑可引起腎功能的急性改變，與二甲雙月瓜治療患者發(fā)生乳酸酸中毒有關（參見"禁忌"）。因

9、此，準備做此類檢查的患者在檢查前或檢查過程中應當暫時停用文達敏，術后48小時內也不宜用文達敏，在重新檢查腎功能結果正常的情況下，再恢復用藥。缺氧狀態(tài)：無論什么原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起腎前性氮質血癥。使用文達敏治療的患者出現此類事件，應當立即停藥。外科手術：進行任何外科手術時都應當暫時停用文達敏（不限制進食和飲水的小手術除外），只有在患者恢復飲食及腎功能結果評估正常時才能恢復用藥。飲酒：酒精可增強二甲雙月瓜對乳酸代謝的作用。因此應當警告患者用文達敏治療期間不宜過量飲酒，包括短期和長期飲酒。肝功能損害：因為肝

10、功能損害與某些病例的乳酸酸中毒有關，所以有臨床或實驗室肝臟疾患證據的患者一般應當避免使用文達敏。維生素B12水平：為期29周的鹽酸二甲雙月瓜臨床試驗中，約7的患者原來正常的血清維生素B12水平降低到正常水平以下，但沒有臨床表現。這種維生素水平降低可能是因為通過B12-內源因子復合物干擾B12的吸收，但罕見貧血發(fā)生，并且停用二甲雙月瓜或補充維生素B12后迅速恢復。建議使用文達敏治療的患者每年測定血液學指標，發(fā)現任何明顯異常應當查明原因并積極處理。某些患者（維生素B12或鈣攝取和吸收不足的患者）容易出現維生素B12水平低于正常的情況，這些患者每2-3年應當常規(guī)測定血清維生素B12水平。以前得到控制

11、的糖尿病的臨床狀態(tài)改變：先前使用文達敏控制良好的2型糖尿病患者出現實驗室檢查異常或臨床疾?。ㄌ貏e是診斷不明的疾病），應當立即檢查明確是否有酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據。檢查項目包括血清電解質和酮體、血糖，必要時檢查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙月瓜水平。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，都必須立即停用文達敏，并采取適當的糾正措施。低血糖：單用二甲雙月瓜治療時，一般情況下不會發(fā)生低血糖，但如果熱量攝入不足、高強度運動沒有補足熱量、同時使用其他降糖藥（如磺酰月尿類或胰島素）或在飲酒等情況下也會有低血糖發(fā)生。老年人、體質虛弱或營養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不全的患者、酒精中毒者特別容易發(fā)生低血糖。老年

12、人以及服用3-腎上腺素能阻滯劑藥物者發(fā)生的低血糖比較難以識別。血糖控制不佳：用糖尿病治療方案治療病情穩(wěn)定的患者，如出現發(fā)熱、創(chuàng)傷、手術等應激狀況時，可能發(fā)生暫時性血糖控制不佳。這種情形下，有必要停用文達敏，暫時用胰島素治療。在急性應激狀態(tài)過后，可重新使用文達敏治療。馬來酸羅格列酮：根據羅格列酮的作用機制，必須有內源性胰島素時，羅格列酮才能發(fā)揮作用。因此，文達敏不能用于1型糖尿病的治療。低血糖：文達敏與其它降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。水腫：文達敏應慎用于水腫患者。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，1日1次，連續(xù)服用8周，平均血漿容量

13、顯著增加，與安慰劑組比較具有統(tǒng)計學意義。由于包括羅格列酮在內的曝吵烷二酮類可引起液體潴留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰癥狀的患者應慎用文達敏。應嚴密監(jiān)測患者心衰的癥狀及體征。2型糖尿病患者的臨床對照試驗結果顯示，接受馬來酸羅格列酮治療的患者中，會出現輕到中度的水腫，并可能與劑量有關。黃斑水腫：上市后在一些服用文達敏或其他曝吵烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服曝吵烷二酮類藥物后，他們的黃斑水腫得到改善。按照美國糖尿病協會的標準治療指南

14、，糖尿病患者應由眼科醫(yī)生定期進行常規(guī)的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現視力癥狀，應該立即去眼科就診，而不管患者的基礎用藥或其他體檢發(fā)現如何。骨折：在一項為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨床試驗中，單用文達敏女性患者骨折發(fā)生率（9.3，每100病人年中2.7位患者）較單用二甲雙月瓜（5.1,每100病人年中1.5位患者）或單用格列苯月尿（3.5,每100病人年中1.3位患者）增高。單用文達敏女性患者骨折大多數報告發(fā)生在上臂、手和足。應考慮患者，特別是女性患者接受文達敏治療的骨折風險，并注意按現行的診療常規(guī)評估和維持患者的骨健康。體重增加：羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合使

15、用時，可能觀察到劑量相關的體重增加（見上表）。體重增加的機制尚不清楚，但可能與液體潴留及脂肪蓄積有關。上市后羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯合應用時，罕有體重增加過快、超過臨床試驗中常見的體重增加量病例報告。應監(jiān)測出現以上體重增加的患者的體液潴留及血容量相關事件（如過度水腫和充血性心力衰竭）。血液系統(tǒng)：在所有臨床對照試驗中，馬來酸羅格列酮單用以及與其他降血糖藥物聯合治療的患者可能發(fā)生血紅蛋白和紅細胞壓積降低（其平均降低幅度分別w1.0g/dL和w3.3）。此改變主要出現于羅格列酮治療或增加羅格列酮劑量后的前3個月。使用羅格列酮治療的患者白細胞計數也稍有降低。上述改變可能與羅格列酮治療后引起的血

16、漿容量增加有關，并可能與劑量相關排卵：羅格列酮與其他曝吵烷二酮類藥物一樣，可能引起某些絕經期前停止排卵的婦女重新排卵。因此，這些患者用文達敏治療期間發(fā)生妊娠的危險性升高。因此，絕經期前的婦女應采取適當的避孕措施。臨床研究中沒有針對這種作用進行專門研究，所以其反應的發(fā)生率尚未知。雖然臨床前研究中發(fā)現有激素平衡失調現象，但這一發(fā)現的臨床意義尚不明確。如果發(fā)生意料外的月經功能失調，應權衡繼續(xù)使用文達敏治療的受益。肝臟反應：曝唾烷二酮類中的另一種藥物曲格列酮與特發(fā)性肝毒性反應相關，臨床應用中極罕見肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例報告。在上市前的2型糖尿病臨床對照試驗中，曲格列酮治療組與安慰劑組相比，有臨

17、床意義的肝臟轉氨酶升高（ALT超過正常上限3倍）的機率增高。極罕見可逆性黃疸的病例報告。上市前的臨床試驗中，4598例患者使用了馬來酸羅格列酮，總暴露量約3600病人年，未發(fā)現藥物誘發(fā)肝毒性反應或ALT升高的跡象。上市前對照試驗中，患者出現ALT升高超過正常上限3倍的發(fā)生率，使用羅格列酮治療為0.2,安慰劑組為0.2,陽性對照藥組為0.5。使用羅格列酮治療的患者出現的ALT升高是可逆的，與羅格列酮治療沒有明顯的因果關系。在上市后馬來酸羅格列酮的應用中，有肝炎和肝臟轉氨酶升高超過正常上限3倍或以上的報告。但這些報告中致死性或非致死性肝衰竭的情況極其罕見，尚不確定因果關系。羅格列酮在化學結構上與曲

18、格列酮有相似處，曲格列酮已退出美國市場，在臨床應用中與特異性肝毒性有關，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕見報告。在其他大規(guī)模長期對照臨床試驗結果和上市后安全性監(jiān)測資料公布以前，建議使用文達敏治療的患者定期監(jiān)測肝功。所有患者在開始服用文達敏前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥后根據醫(yī)生醫(yī)囑定期復查肝酶。基線轉氨酶升高（ALT超過正常上限2.5倍）的患者不宜使用文達敏治療。基線時或文達敏治療過程中轉氨酶輕度升高（ALT水平W正常上限2.5倍）的患者應當查明轉氨酶升高的原因。轉氨酶輕度升高的患者開始或者繼續(xù)使用文達敏應當慎重，要進行密切的臨床隨訪，包括增加監(jiān)測轉氨酶的頻度，以確定肝臟轉氨酶升高是否緩解或惡化。如

19、果使用文達敏治療的患者ALT水平升高到大于正常上限3倍，應盡早復查肝酶。若復查ALT水平仍然超過正常上限3倍，應當停用文達敏。尚無評價曲格列酮治療間出現肝功能異常、肝功能障礙或黃疸的患者應用文達敏的安全性臨床試驗資料。所以服用曲格列酮期間出現黃疸的患者不宜使用文達敏。如果患者出現肝功能障礙的癥狀，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深，應當檢查肝臟轉氨酶。如果出現黃疸，應當停用文達敏。此外，如果肝臟疾病或肝功能障礙的程度較重，有發(fā)生乳酸酸中毒的可能，應停用文達敏。實驗室檢查：應當定期檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白以便監(jiān)測治療效果。所有患者在開始服用文達敏前都應當檢測肝臟轉氨酶，服藥

20、后根據醫(yī)生醫(yī)囑定期復查肝酶。開始治療前，要檢測血常規(guī)（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指標）以及腎功能（血清肌酊），并定期復查，至少1年1次。在使用二甲雙月瓜的治療中，罕見巨幼細胞貧血，如懷疑此疾病，應當排除維生素B12缺乏癥的可能性。駕駛和機器操作能力的影響：駕駛和機器操作能力的影響尚未知。【文達敏兒童用藥】兒童患者使用文達敏的安全性和有效性資料尚不明確。【文達敏老年患者用藥】因為二甲雙月瓜大部分經腎臟排泄，腎損害患者用二甲雙月瓜發(fā)生不良反應的危險性升高，所以文達敏僅適用于腎功能正常的患者。隨著年齡老化，腎功能會逐漸減退，所以老年患者慎用文達敏，并應慎重選擇用藥劑量，同時根據對腎功能的常規(guī)密切

21、監(jiān)測調整其用藥劑量。一般情況下，老年患者不應使用文達敏的劑量。【文達敏孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用【文達敏不良反應】羅格列酮和劑量二甲雙月瓜聯合治療，患者低血糖的發(fā)生率比單用羅格列酮或單用二甲雙月瓜治療時的發(fā)生率高?；颊叩脱堑陌l(fā)生率在雙盲研究中，羅格列酮與劑量二甲雙月瓜組為3.0,二甲雙月瓜組為1.3,羅格列酮組為0.6,安慰劑組為0.2。少數使用羅格列酮治療的患者可能出現貧血和水腫等不良事件?？傮w上，這些事件的嚴重程度一般為輕中度，通常不需要停止羅格列酮治療?；颊咚[的發(fā)生率在羅格列酮治療組為4.8,安慰劑組為1.3,二甲雙月瓜組為2.2,羅格列酮與劑量二甲雙月瓜組為4.4。

22、總體上看，羅格列酮與二甲雙月瓜聯合治療所發(fā)生不良事件的類型與單用羅格列酮發(fā)生的不良事件類型相似。羅格列酮與二甲雙月瓜聯合治療的貧血發(fā)生率為7.1,高于羅格列酮單藥治療。二甲雙月瓜聯合治療臨床試驗中，患者在治療前的血紅蛋白/紅細胞壓積水平較低，可能是造成這些研究中貧血發(fā)生率較高的原因。上市后經驗：除已報告的來自于臨床試驗的不良反應以外，尚有如下關于文達敏上市后的或與單組分相關的不良事件的描述。由于此類事件屬于自愿上報，且來源于未知數量的人群，因此無法準確地評估其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關系。罕見發(fā)生皮疹、瘙癢、尊麻疹、血管性水腫、過敏反應和Stevens-Johnson綜合征的報告。收到文達敏應用中新發(fā)生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市后報告。血液學：馬來酸羅格列酮可導致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%）。單用馬來酸羅格列酮或與二甲雙月瓜/磺酰月尿類藥物合用時，血液學指標改變的時間和程度是相似的。馬來酸羅格列酮與二甲雙月瓜合用組患者的貧血發(fā)生率較高，可能與治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有