肝性腦病發(fā)生機制及診治進展(一)

1、肝性腦病發(fā)生機制及診治進展（一）摘要肝性腦?。╤epaticencephalopathy）是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙，行為失常和昏迷。肝性腦病的這些異常臨床表現(xiàn)的程度和范圍很廣。過去曾采用“肝性昏迷（hepaticcoma）”一詞，現(xiàn)在認(rèn)為肝性昏迷是肝性腦病程度相當(dāng)嚴(yán)重的第四期，并不代表肝性腦病的全部。引起肝性腦病的主要病因是各型肝硬化（以病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化最多見）及改善門脈高壓的門體分流手術(shù)。其次為重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病和原發(fā)性肝癌。較少見的病因有妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染等。關(guān)鍵詞肝性腦??；肝性昏迷；肝

2、硬化晚近有學(xué)者（1999Schiff）將肝性腦病分為A、B、C3型：A型稱為與急性肝衰竭相關(guān)的肝性腦病（ALFA-HE）,用來代替暴發(fā)性肝衰竭（FHF）,且可以避免與慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝性腦病相混淆。B型是存在明顯門體分流但無內(nèi)在肝病的腦病，很少見，需肝活檢才可確診。C型包括了大多數(shù)的肝性腦病，是在肝硬化或慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的，通常也有明顯的門體側(cè)支循環(huán)，沿用的“門體分流性腦病（porto-systemicencephalopathy,PSE）”基本都是此型。1肝性腦病的發(fā)生機制肝性腦病的發(fā)病是在多種因素的影響下發(fā)生的，其機制比較復(fù)雜，因病因不同而其發(fā)病機制也各不相同。目前多認(rèn)為是毒物積聚和

3、機體代謝嚴(yán)重紊亂協(xié)同作用所致。產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)一般認(rèn)為是肝細(xì)胞功能衰竭與門腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流。主要來自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進入體循環(huán)，透過通透性改變了血-腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病時體內(nèi)代謝紊亂是多方面的，腦病的發(fā)生可能是多種因素作用的結(jié)果，但含氮物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、氨基酸、氨、硫醇的代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積累可能引起主要作用。糖和水、電解質(zhì)代謝紊亂以及缺氧可干擾大腦的能量代謝而加重腦病。脂肪代謝異常，特別是短鏈脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大腦有害物質(zhì)的耐受性降低也是重要因素。有關(guān)肝性腦病

4、發(fā)病機制有許多假說，其中以氨中毒理論的研究最多，現(xiàn)歸納如下。1.1 氨中毒血氨主要來自腸道、腎臟和骨骼肌生成的氨，胃腸道是氨進入身體的主要通道。氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機制，與氨中毒有關(guān)的腦病又稱為氮性腦?。╪itrogeousencephalopathy）。在嚴(yán)重肝臟疾病時，由于氨的來源、生成和吸收增加，而清除減少，導(dǎo)致血氨增高，影響腦的能量代謝，神經(jīng)細(xì)胞膜及遞質(zhì)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。1.1.1 肝性腦病時血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成過多和（或）代謝清除過少。血氨生成過多可以是外源性的，也可以是內(nèi)源性的。消化道出血后，停留在腸道的血液分解

5、為氨，并非來自體外，應(yīng)屬于內(nèi)源性，但產(chǎn)氨過程和攝入含氮物質(zhì)相似。在肝功能衰竭時，由于胃腸蠕動和分泌減少，消化吸收功能下降，腸內(nèi)菌群紊亂，其所分泌的與氨基酸代謝有關(guān)的酶和尿素酶增加，影響尿素腸肝循環(huán)，使外源性產(chǎn)氨增多。體內(nèi)蛋白質(zhì)分解占優(yōu)勢，使內(nèi)源性產(chǎn)氨增多。內(nèi)源性產(chǎn)生過多的氨，由于肝臟實質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p害不能充分通過鳥氨酸循環(huán)合成尿素來清除。另外，門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進入體循環(huán)，亦可使血氨增多。1.1.2氨中毒的誘發(fā)因素（1）上消化道出血：100ml血液含蛋白質(zhì)1520mg，胃腸道積血是血氨升高的重要因素。失血性低血容量導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使彌散至腸道的尿素增多，進而引起血氨增高

6、。大出血時肝臟缺血，肝功能進一步下降，使尿素合成能力減弱，如果輸入大量含氨的庫存血，則更能增加血氨的來源。（2）低鉀性堿中毒：使用排鉀利尿劑、放腹水、嘔吐、腹瀉或進食過少等均可導(dǎo)致低鉀血癥。鉀從細(xì)胞外液丟失，即可被細(xì)胞內(nèi)鉀移出而補充。移出的鉀由細(xì)胞外液鈉和氫與之交換，故使細(xì)胞外液H+減少，有利于NH3通過血-腦屏障。（3）低血容量與缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、利尿也可由于低血容量而導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨升高。低血容量時腦細(xì)胞缺氧，將氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降，而且對氨毒性作用的耐受性也下降。（4）高蛋白飲食：使腸內(nèi)產(chǎn)氨增多，而肝功能衰竭時將氨合成尿素的能力減退，如存在門體靜脈

7、分流，腸道來源氨不經(jīng)肝臟解毒直接進入體循環(huán)使血氨增高。（5）便秘：使含氨和其他有毒衍生物的腸內(nèi)容物與結(jié)腸黏膜接觸時間延長，有利于毒物吸收。（6）感染：感染促進組織分解代謝，增加血氨的生成，此外，還可由于高熱、脫水、休克等造成腎前性氮質(zhì)血癥及缺氧。（7）其他：使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等類藥物均可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。低血糖時，使大腦能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致腦內(nèi)去氨活動停滯，氨的毒性增加。1.1.3氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用腦細(xì)胞對氨極其敏感。正常的骨骼肌、肝和腦組織能攝取血中過多的氨（分別占50、24和7.5%），肝硬化時常因肌肉消耗而攝氨減少。由于門腔分流又使肝攝氨減少，故大腦承受較大

8、的氨負(fù)荷。一般認(rèn)為氨對大腦的毒性作用為干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒作用中，氨與a-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、三磷腺苷、a-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。a-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。Lovie等發(fā)現(xiàn)死于肝性腦病的肝硬化病人尸體解剖腦組織中谷氨酰胺水平增加25倍。CSF中谷氨酰胺的濃度比其他指標(biāo)更好地反應(yīng)

9、PSE病人神經(jīng)功能失常的嚴(yán)重度。另外，谷氨酰胺是一種很強的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。如果細(xì)胞腫脹，腦水腫未被控制，顱內(nèi)高壓即發(fā)生。新近研究認(rèn)為氨的毒性還體現(xiàn)在它直接作用于神經(jīng)膜，可引起突觸后抑制。另外，通過發(fā)射X線斷層照相術(shù)（PET）研究發(fā)現(xiàn)PSE患者腦氨代謝率升高，氨從血中極易轉(zhuǎn)移到腦中，因此即使血氨正常也會發(fā)生腦功能障礙。腦氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，見圖1。圖1腦氨的去除與谷氨酰胺的關(guān)系（略）1.2假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等

10、，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰Ｈ舾闻K對酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)B羥化酶的作用分別形成B羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，出現(xiàn)意識障礙與昏迷。1.3GABA/BZ受體Y-氨基丁酸（Y-aminobutyricacid,GABA）是哺乳動物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時，可繞過肝臟進入體循環(huán)。近年

11、來，在暴發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動物模型以及部分腦病患者中發(fā)現(xiàn)GABA血濃度增高，內(nèi)源性苯二氮卓艸類也在血中和腦脊液中被發(fā)現(xiàn)。此外，血-腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元膜面的GABA受體顯著增多。這種受體不僅能與GABA結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮卓艸類物質(zhì)結(jié)合，故稱為GABA/BZ復(fù)合受體或超級受體復(fù)合物。在肝功能嚴(yán)重受損時，這一復(fù)合體與其三種配位體的結(jié)合位點的親和性亦增高。無論GABA、BARB或Bz中的任何一種與復(fù)合受體結(jié)合后，都能促進氯離子由神經(jīng)元胞膜的離子通道進入突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制，此時用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位（VEP）與半乳糖胺造成

12、的腦病動物模型的VEP相同。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。少數(shù)患者經(jīng)GABA受體拮抗劑或苯二氮卓卄類受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，VEP恢復(fù)正常，更證明肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)GABA增多所致。也有學(xué)者提出GABA/Bz與氨協(xié)同引起肝性腦病。氨假說與GABA能神經(jīng)遞質(zhì)假說之間的關(guān)系，見圖2。1.4氨基酸代謝不平衡血漿氨基酸測定發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支鏈氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸）減少，兩組氨基酸代謝呈不平衡現(xiàn)象。正常人的芳香族氨基酸在肝臟中代謝分解，肝功能衰竭時分解減少，故血濃度增高。正常時支鏈氨基酸主要在骨骼肌而不在肝臟代謝

13、分解，但胰島素有促使這類氨基酸進入肌肉的作用。肝功能衰竭時由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低，血濃度升高，因而促使支鏈氨基酸大量進入肌肉組織,故血濃度降低。最后使支鏈氨基酸與芳香族的氨基酸的摩爾比值由正常的（33.5）:1降至1:11或更低。上述兩種氨基酸是在相互競爭和排斥中通過血-腦屏障進入腦中的芳香族氨基酸增多,后者進一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含量降低,致血清游離色氨酸增多,腦中增多的色氨酸可衍生5-羥色胺,后者是中樞神經(jīng)某些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì),有拮抗去甲腎上腺的作用,故也可能與昏迷有關(guān)。精氨酸、谷氨酸與門冬氨酸本身或其衍生物對氨中毒所致的實驗性肝性腦病有逆轉(zhuǎn)作

14、用,對肝硬化昏迷患者有催醒作用。1.5 星形細(xì)胞功能異常學(xué)說正常情況下突觸前神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸迅速被周圍的星形細(xì)胞攝取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺,谷氨酰胺再循環(huán)至神經(jīng)元內(nèi)釋放具有活性的谷氨酸,此謂腦中的谷氨酰胺循環(huán)。谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),儲存于突觸小泡內(nèi),一旦釋放即呈現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)的活性,能于其受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)活性。肝功能失代償期患者星形細(xì)胞肥大、功能受損,星形細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)志酶谷氨酰胺合成酶活性下降,使腦內(nèi)清除氨能力下降,也使神經(jīng)元內(nèi)具有活性的谷氨酸形成減少,導(dǎo)致谷氨酸能突觸異常,而出現(xiàn)肝性腦病的表現(xiàn)。1.6 其他1.6.1 錳離子肝臟是錳排泄的重要器官,當(dāng)其功能受到影

15、響或存在門體分流時均可使血錳濃度升高,并在蒼白球。錳沉積除直接對腦組織造成損傷外,還影響5-羥色胺、去甲腎上腺素和Y-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的功能。此外，錳還影響多巴胺與多巴胺受體結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺氧化使多巴胺減少,造成震顫、僵硬等錐體外系癥狀。1.6.25-羥色胺肝性腦病患者腦內(nèi)5-羥色胺降解增加，代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚醋酸增加，但5-HIAA不具有維持睡眠或蘇醒周期的功能，故使患者的睡眠節(jié)奏紊亂。1.6.3內(nèi)源性阿片系統(tǒng)肝性腦病時患者血漿中B-內(nèi)啡肽濃度增高，影響病人的意識狀態(tài)。2 病理急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38%50%有腦水腫，可能是本病的繼發(fā)性改變。慢性肝

16、性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞大和增多，病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死,甚至小腦和基底部也可累及。圖2氨假說與GABA能神經(jīng)遞質(zhì)假說之間的關(guān)系（略）3 臨床表現(xiàn)肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急性及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于急性重癥肝炎，有大量肝細(xì)胞壞死和急性肝功能衰竭，可有誘因，患者在起病數(shù)日內(nèi)即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和（或）門腔分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常

17、有進大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐漸加深，最后死亡。肝性腦病時，除了患者有性格、行為改變外，還常有肝功能嚴(yán)重受損的表現(xiàn)，如明顯黃疸、出血傾向、肝臭和撲翼樣震顫等，隨著疾病的進展，有些患者可并發(fā)各種感染、肝腎綜合征、腦水腫和心、腎、肺等主要臟器損害，導(dǎo)致低血壓、少尿、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相應(yīng)的復(fù)雜臨床表現(xiàn)。為了觀察腦病的動態(tài)變化，有利于早期診斷和處理及分析療效，一般根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期：一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常如欣快、激動或抑郁寡言，衣冠不

18、整或隨地便溺。應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫，腦電圖輕度變化或正常。二期（昏迷前期）嗜睡、晝睡夜醒，定向力喪失，理解力、計算力下降。行為失常，可有幻覺、恐懼、狂躁。存在撲翼樣震顫，有明顯神經(jīng)系統(tǒng)體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝陣攣、Babinski征陽性等，并可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。腦電圖有特征異常。三期（昏睡期）昏睡但能喚醒，常有意識不清及幻覺，理解力及計算力喪失。撲翼樣震顫仍可引出，肌張力增高，腱反射亢進，可引出踝陣攣及Babinski征，腦電圖異常。四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進。由于患者不能合作，

19、常無法引出撲翼樣震顫。深昏迷時各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大?？沙霈F(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。4 實驗室和其他檢查4.1血氨正常人空腹靜脈血氨為4070yg/dl，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.52倍。一般認(rèn)為測定動脈血氨比靜脈血氨更有意義。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝性腦病血氨多正常。對于血氨測定的診斷價值目前仍有爭議，但多認(rèn)為動態(tài)觀察血氨，對診斷應(yīng)具有價值，有學(xué)者報道血氨不高的患者，多有紅細(xì)胞內(nèi)氨的增加。4.2 血清氨基酸測定支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）濃度降低，色氨酸尤其是游離色氨酸濃度增高有助于肝性腦病的診斷。4.3 腦脊液檢查壓力一般正常，蛋白可能性增高，細(xì)胞數(shù)正常。谷氨酰胺和精氨酸增多，兩者與昏迷程度密切相關(guān)。嚴(yán)重肝病時腰穿有一定危險，應(yīng)慎重。4.4腦電圖檢查腦電圖的演變與肝性腦病的嚴(yán)重程度一致。利用腦電圖，可以早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病，以便及時采取治療措施，并且能夠判斷肝性腦病的治療效果。肝性腦病早期腦電圖的節(jié)律彌漫性減慢，波幅增高，由正常的a節(jié)律（813次/s）變?yōu)?節(jié)律（47次/s）。更嚴(yán)重的腦電波異常，即6波（15次/s），為II期肝性腦病的改變。III期肝性腦病常出現(xiàn)三相波，但三相波常在昏迷期消失。三相波的出現(xiàn)提示預(yù)后不良。腦電圖的改變特異性