血糖波動的評價(jià)指標(biāo)——平均血糖波動幅度的臨床意義及研究進(jìn)展

1、作者：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科莫一菲，周健，賈偉平高血糖是糖尿病的標(biāo)志以及導(dǎo)致慢性并發(fā)癥的主要原因，其不良作用主要體現(xiàn)在慢性持續(xù)的高血糖和血糖波動兩方面。長期持續(xù)的高血糖對糖尿病慢性并發(fā)癥的危害已經(jīng)明確，而近年來的研究表明血糖波動亦可能與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。因此，在制定治療方案時(shí)可能需要兼顧減輕血糖波動以更理想地控制血糖。這其中亟須解決的問題是建立起計(jì)算簡單又有臨床意義的血糖波動評價(jià)指標(biāo)。雖然已有許多指標(biāo)可以用來評估血糖波動，但迄今為止還沒有統(tǒng)一公認(rèn)的最佳指。而平均血糖波動幅度(meanamplitudeofglycemicexcursion,MAGE)作為反映血糖波

2、動的重要指標(biāo)，在動態(tài)血糖監(jiān)測(continuousglucosemonitoring，CGM)快速發(fā)展的今天正越來越受到人們的重視。然而MAGE的計(jì)算方法使許多臨床工作者感到困惑，其臨床價(jià)值也爭議不斷。本文就MAGE及血糖波動的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。一、MAGE的計(jì)算方法及特點(diǎn)早在1970年,Service等就提出了MAGE這一指標(biāo)來反映糖尿病患者單日內(nèi)血糖的波動情況。其計(jì)算公式為：(當(dāng)入v時(shí))。其中，入為每次有效血糖波動的最大值和最小值之差；x為有效波動的次數(shù)；v可以根據(jù)研究目的而定，一般取24h平均血糖的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation,SD)。計(jì)算步驟如下：(1)計(jì)算患者2

3、4h內(nèi)血糖值的SD；(2)每次血糖波動的波峰和波谷之差稱為血糖波動幅度(amplitudeofglucoseexcursion，AGE)，只有當(dāng)血糖波動上升支或下降支的AGE大于1個(gè)SD時(shí)被認(rèn)為是有效的AGE；以第1個(gè)有效的AGE方向?yàn)闇?zhǔn)，來計(jì)算各個(gè)有效AGE的值；(3)計(jì)算所有AGE的均數(shù)，即MAGE。具體如圖1示：(1)計(jì)算各個(gè)血糖點(diǎn)的SD為4.4mmol/L，并以1個(gè)SD為閾值來判斷有效的血糖波動；(2)第1個(gè)血糖波動下降支的AGE為18.5mmol/L-11.56mmol/L=6.94mmol/L。上升支的AGE為17.89mmol/L-11.56mmol/L=6.33mmol/L，均

4、大于4.4mmol/L，故為有效的血糖波動；由于以第1個(gè)有效波動AGE的方向?yàn)闇?zhǔn)，故此后有效血糖波動的AGE計(jì)算均為下降支的AGE。第2個(gè)血糖波動，雖然上升支的AGE大于4.4mmol/L，但其下降支的AGE=17.89mmol/L-15.94mmol/L=1.95mmol/L，小于4.4mmol/L，故不是有效的血糖波動。而第3個(gè)及第4個(gè)血糖波動均為有效的血糖波動，其中第3個(gè)下降支的AGE：24mmol/L-7.61mmol/L=16.39mmol/L。第4個(gè)下降支的AGE：15.11mmol/L-8.67mmol/L=6.44mmol/L;(3)MAGE=(6.94mmol/L+16.39

5、mmol/L+6.44mmol/L)/3=9.92mmol/L。由此可見，MAGE的特點(diǎn)是將振幅未超過一定閾值的細(xì)小波動濾去，從而真正反映血糖的波動程度而非離散特征。而這里的“閾值”可以根據(jù)需要，人為地選擇0.5SD、1SD.1.5SD等。通常選擇1SD，這是因?yàn)檎Ｈ穗S進(jìn)餐后的血糖亦呈現(xiàn)波動性變化，而進(jìn)餐后的血糖波動恰好大于1個(gè)SD。MAGE的臨床意義和平均血糖值不同，旨在體現(xiàn)出1d內(nèi)血糖的波動幅度oService等最初通過比較3名正常人，3例血糖控制穩(wěn)定的糖尿病患者和8例血糖不穩(wěn)定的糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，血糖穩(wěn)定患者的MAGE較正常人的MAGE顯著升高；而血糖不穩(wěn)定的糖尿病患者M(jìn)AGE較血糖穩(wěn)定

6、患者顯著增高。因此Service等認(rèn)為高M(jìn)AGE是血糖不穩(wěn)定的一個(gè)重要特征。其后，Service等提出，控制以MAGE為代表的血糖波動是血糖管理的重要內(nèi)容，并報(bào)道了在胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病中，MAGE與血糖的標(biāo)準(zhǔn)差、M值相關(guān)。2006年，Monnier等研究發(fā)現(xiàn),作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激的指標(biāo),糖尿病患者的24h尿8-異前列腺素F2a比正常人的顯著增高；且其與MAGE高度相關(guān)（r=0.86,P0.001）,與其他的血糖波動指標(biāo)相關(guān)性較弱。故Monnier等提出MAGE是最能體現(xiàn)血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2fi24.00024bHL0121416la202224時(shí)同'.二旨呂軽呂圖L某L型糖

7、尿病患者24h巾我監(jiān)測血糖関二、MAGE及血糖波動的相關(guān)研究進(jìn)展1.血糖波動與氧化應(yīng)激：Monnier等研究顯示血糖波動和氧化應(yīng)激存在相關(guān)性。Ceriello等采用正胰島素高葡萄糖鉗夾技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中血糖波動對血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激的不利影響比持續(xù)的高血糖更為嚴(yán)重。但是，在1型糖尿病患者中，卻沒有發(fā)現(xiàn)上述關(guān)系。如Wentholt等證實(shí)了1型糖尿病患者的MAGE和24h尿8-異前列腺素F2a排泄率無相關(guān)性。針對上述問題，Monnier等最近開展了一項(xiàng)由139例糖尿病患者參與的研究，結(jié)果顯示口服降糖藥治療的2型糖尿病患者氧化應(yīng)激水平顯著高于胰島素治療的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者。

8、口服降糖藥治療的2型糖尿病患者氧化應(yīng)激水平與HbA1c及MAGE均呈顯著正相關(guān)，而在胰島素治療的2型糖尿病以及1型糖尿病患者中，上述相關(guān)性消失。同時(shí)口服降糖藥治療的2型糖尿病患者加用胰島素后氧化應(yīng)激水平明顯下降，而加用其他口服降糖藥則無顯著改變。研究結(jié)果表明：（1）平均血糖水平升高和血糖波動增大都會在2型糖尿病中造成氧化應(yīng)激；大幅度的血糖波動可以加速氧化應(yīng)激；（2）胰島素對機(jī)體的氧化應(yīng)激有抑制作用。Ceriello等最近也證實(shí)在急性高血糖環(huán)境下，胰島素可以減少氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能失調(diào)的產(chǎn)生，為上述難題初步提供了較為一致的解釋。2.血糖波動與內(nèi)皮功能：Azuma等通過對GK大鼠分組，分別給予2次/

9、d喂養(yǎng)和隨意喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)2次/d喂養(yǎng)即有急劇血糖升高的GK大鼠比長期高血糖的GK大鼠動脈內(nèi)皮上黏附的單核細(xì)胞顯著增多，且動脈內(nèi)膜顯著增厚。Buscemi等通過對3組個(gè)體，即不患代謝綜合征、患有代謝綜合征不患2型糖尿病，患有2型糖尿病的75例研究對象，測量肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能和頸動脈內(nèi)膜中層厚度，并計(jì)算48h連續(xù)測得血糖值的變異系數(shù)。結(jié)果提示血糖波動的早期改變可能在非糖尿病患者中已影響內(nèi)皮功能。Chen等將36例2型糖尿病患者分為糖尿病合并動脈粥樣硬化組和不合并動脈硬化組，通過與對照組比較發(fā)現(xiàn)，隨著動脈粥樣硬化的進(jìn)展，MAGE也逐漸增高，且頸動脈內(nèi)膜中層厚度和年齡、糖尿病發(fā)病時(shí)間、MAGE相關(guān)

10、，故認(rèn)為血糖波動可能是加速動脈粥樣硬化的重要原因。另外，我們課題組研究發(fā)現(xiàn)血糖波動是在糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病患者中發(fā)生微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素之一。新近對3508名社區(qū)正常糖耐量人群應(yīng)用OGTT30min后血糖與空腹血糖的差值來評估糖負(fù)荷后的血糖波動，結(jié)果見到在男性及絕經(jīng)后女性人群中，糖負(fù)荷后的血糖波動與蛋白尿水平呈正相關(guān)，但是在絕經(jīng)前女性人群中相關(guān)性消失。而2009年Monnier等更是提出了血糖管理的“四聯(lián)法”：即HbAlc、空腹血糖、餐后血糖和MAGE，為糖尿病患者血糖控制提出了新的方向。3血糖波動與慢性并發(fā)癥：血糖波動與慢性并發(fā)癥的關(guān)系是目前頗有爭議的話題。Marcovecch

11、io等總結(jié)提出急性高血糖可能通過增加氧化應(yīng)激、增加循環(huán)中的黏附分子、升高血壓、損害內(nèi)皮細(xì)胞功能、導(dǎo)致血脂異常等多種途徑造成糖尿病大血管并發(fā)癥。另一方面，還可以通過增加腎臟的血流灌注、增加腎臟內(nèi)膠原的產(chǎn)生、使腎臟超濾、減少運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度等途徑造成微血管的并發(fā)癥。但是，目前的體內(nèi)研究結(jié)果卻顯示在1型糖尿病和2型糖尿病中血糖波動和慢性并發(fā)癥的關(guān)系并不一致oGordin等研究發(fā)現(xiàn)在1型糖尿病患者中MAGE和動脈硬化程度無關(guān)。Kilpatrick等以血糖變異系數(shù)(CV)為血糖波動的評估指標(biāo)，對DCCT(TheDiabetesControlandComplicationsTrial)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分

12、析，結(jié)果見到血糖波動并沒有增加糖尿病視網(wǎng)膜和腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn)。同樣通過分析DCCT的數(shù)據(jù)，Service和0,Brien也發(fā)現(xiàn)在1型糖尿病患者中MAGE等一些血糖波動的指標(biāo)和糖尿病視網(wǎng)膜病進(jìn)展無相關(guān)性；Lachin等認(rèn)為還是HbAlc對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響權(quán)重高達(dá)96%。此后Kilpatrick等再次對DCCT的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，補(bǔ)充了之前的觀點(diǎn)，認(rèn)為平均血糖值和HbAlc的變異程度結(jié)合在一起可以預(yù)測視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn)，而不是MAGE。Nalysnyk等回顧了近二十年發(fā)表的18篇文獻(xiàn)(8篇關(guān)于1型糖尿病，10篇關(guān)于2型糖尿病)，其中關(guān)于1型糖尿病只有2篇文獻(xiàn)認(rèn)為血糖波動和微血管并發(fā)癥有關(guān)、

13、和大血管并發(fā)癥無關(guān)；其他6篇均認(rèn)為和大血管、微血管并發(fā)癥都無關(guān)。而在2型糖尿病的10篇文獻(xiàn)中，有9篇報(bào)道了血糖波動和糖尿病視網(wǎng)膜病，心血管疾病以及死亡率都有顯著相關(guān)性。綜上所述，目前針對血糖波動和慢性并發(fā)癥的關(guān)系的研究集中于兩點(diǎn)：一是Monnier的假設(shè)，即認(rèn)為可能在口服降糖藥治療的2型糖尿病患者和胰島素治療的2型糖尿病、1型糖尿病患者這兩類患者中，血糖波動和慢性并發(fā)癥的關(guān)系不一致。二是血糖波動相對于慢性高血糖在糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展中到底具有多大的作用。4. 血糖波動與干預(yù)治療：目前MAGE已經(jīng)成為評估糖尿病治療的重要指標(biāo)。如Bao等通過對40例新診斷2型糖尿病患者隨機(jī)分別給予格列吡嗪緩釋片單藥治

14、療或格列吡嗪緩釋片和阿卡波糖聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的MAGE改善程度較單藥治療組更明顯。Marfella等應(yīng)用MAGE來評估西格列汀和維格列汀對控制血糖波動的作用。通過對38例2型糖尿病患者分別在二甲雙胍基礎(chǔ)上加以西格列汀100mg每天1次和維格列汀50mg每天2次，服藥3個(gè)月后行CGM觀察血糖波動的變化。結(jié)果見到維格列汀組比西格列汀組的MAGE有顯著降低。Alemzadeh等通過對14例1型糖尿病患兒從每日多次強(qiáng)化胰島素針治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素泵治療，比較二者的MAGE，結(jié)果提示胰島素泵治療可以明顯地改善血糖波動oBolli等通過對1型糖尿病患者分別在超短效胰島素的基礎(chǔ)上加用NPH或者長效胰島素

15、,發(fā)現(xiàn)長效胰島素治療組的MAGE比NPH組的有顯著減少，提示長效胰島素合并超短效胰島素能更好地減輕血糖波動。Yoo等通過對65例2型糖尿病HbAlc控制在8%10%的糖尿病患者，隨機(jī)分配到CGM組和對照組，3個(gè)月后比較MAGE,結(jié)果顯示CGM系統(tǒng)組的血糖波動比對照組顯著改善。以上研究都以MAGE作為干預(yù)治療的重要控制指標(biāo)，說明控制血糖波動已成為治療的重要手段。5. MAGE的正常參考值：由于有關(guān)血糖波動評估參數(shù)的前瞻性隨訪研究結(jié)果暫時(shí)尚難以獲得，因此通過分析正常人CGM結(jié)果以初步建立其正常參考值是目前的可行途徑。Monnier和Colette研究表明正常人其平均氧化應(yīng)激水平（以24h尿8-異前

16、列腺素F2a排泄率表示）為275pg/mg，其相對應(yīng)的血糖波動水平（以MAGE表示）約為2.2mmol/L。我們課題組通過CGM系統(tǒng)對全國10個(gè)中心的434名正常人進(jìn)行連續(xù)3d的血糖監(jiān)測，結(jié)果顯示受試者24h血糖的MAGE和SD分別為1.73mmol/L和0.75mmol/L，隨著年齡的增長,MAGE和SD也相應(yīng)升高。男、女性受試者間MAGE和SD均無明顯差異。在所有受試者中,MAGE和SD數(shù)值呈非正態(tài)分布；MAGE和SD第95百分位值分別為3.86mmol/L和1.40mmol/L，以此可作為中國人血糖波動指標(biāo)的正常參考值。三、MAGE與其他血糖波動評估指標(biāo)的關(guān)系目前有許多參數(shù)可以評估血糖波

17、動，包括MAGE、SD、變異系數(shù)的百分?jǐn)?shù)（%CV）、四分位數(shù)間距、日間血糖平均絕對差（MODD）和間隔nh血糖差值的標(biāo)準(zhǔn)差（CONGAn）。另外，現(xiàn)在亦已提出了很多評價(jià)血糖控制質(zhì)量的參數(shù)，包括血糖值的平均權(quán)重（MR）、血糖危險(xiǎn)評價(jià)公式（GRADE）、血糖控制指數(shù)（IGC）、高血糖指數(shù)（HBGI）、低血糖指數(shù)（LBGI）、日平均風(fēng)險(xiǎn)范圍（ADRR）和特定范圍內(nèi)血糖值的百分?jǐn)?shù)。大多數(shù)情況下這些指標(biāo)互相相關(guān)、并能得到一致的結(jié)果，但有時(shí)也并不一致；原因可能在于這些參數(shù)對于藥物治療后評估的敏感性存在較大的差異。因此，各血糖波動評估指標(biāo)的臨床意義及相互之間的關(guān)系尚有待于進(jìn)一步的研究。四、MAGE目前的爭議

18、及未來研究方向1. MAGE目前的爭議：雖然MAGE能在一定程度上反映出血糖控制情況，但從其概念到計(jì)算方法，MAGE還存在一些缺陷與模糊之處。（1）計(jì)算MAGE時(shí)選擇的閾值（比如1SD）是指每天血糖值的SD還是連續(xù)數(shù)日測得的血糖值的SD?（2）MAGE的計(jì)算中規(guī)定以第一個(gè)有效的上升支或者下降支波動的方向?yàn)榛鶞?zhǔn)計(jì)算后面的AGE，而這就對結(jié)果產(chǎn)生了不確定性。因?yàn)槿绻O(jiān)測血糖的起始時(shí)間不同，第一支有效的波動方向到底是上升還是下降就可能不同，計(jì)算出來的MAGE也可能不同。因此，單用上升支或者單用下降支曲線來計(jì)算MAGE沒有利用到至少一半的數(shù)據(jù)。（3）要判斷上升（或者下降）的開始點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)有時(shí)也有困難。

19、如果一支上升支滿足大于1SD的標(biāo)準(zhǔn)，隨后曲線輕微地下降了少許，然后又急劇上升，應(yīng)該如何判斷波動幅度和波動始末點(diǎn)？（4）MAGE是一個(gè)平均值的概念，所以它并沒利用到全部的血糖數(shù)據(jù)，也不能反映出各個(gè)血糖值在時(shí)間上的關(guān)系。（5）濾波的“閾值”（常用1個(gè)SD）是不確定的，人們可以主觀地根據(jù)需要選擇具體的閾值，使得MAGE的計(jì)算帶有隨機(jī)性。（6）MAGE的結(jié)果在某些情況下會出現(xiàn)偏移：比如大于閾值的AGE只有一個(gè)，其結(jié)果就較不可信。（7）MAGE的計(jì)算過程比較復(fù)雜，人工計(jì)算較為繁瑣、易出錯。（8）MAGE在應(yīng)用上也受到限制，有學(xué)者認(rèn)為只有當(dāng)連續(xù)測定血糖時(shí)，MAGE才會比較準(zhǔn)確。這使得它在糖尿病患者自我監(jiān)測

20、時(shí)得不到很廣泛的應(yīng)用。盡管如此，目前大部分學(xué)者們一致認(rèn)為MAGE是所有反映血糖波動的指標(biāo)中最重要的一個(gè)，且如今CGM的廣泛應(yīng)用也將為MAGE的發(fā)展提供更廣闊的空間。2. 研究方向：（1）利用電腦軟件自動計(jì)算統(tǒng)計(jì)：雖然MAGE是反映血糖波動的重要指標(biāo)，但它的計(jì)算過程繁瑣且易出錯，因此開發(fā)計(jì)算機(jī)軟件就成為了一條必經(jīng)之路。Fritzsche等開發(fā)了一款以Windows界面為基礎(chǔ)、使用簡便的軟件。它可以通過CGM系統(tǒng)的數(shù)據(jù)快速、準(zhǔn)確地計(jì)算出糖尿病患者的MAGE。軟件的計(jì)算方法和人工計(jì)算方法相似，通過將CGM系統(tǒng)的數(shù)據(jù)繪圖，自動尋找大于1SD的血糖波動幅度，從而得出MAGE。作者還通過對474例門診患者回顧性分析，認(rèn)為軟件計(jì)算和人工計(jì)算的MAGE結(jié)果無顯著差異。Baghurst也報(bào)道了2種通過計(jì)算機(jī)來計(jì)算MAGE的程序，并提出這兩種算法在CGM和自我血糖監(jiān)測中都可以準(zhǔn)確地計(jì)算MAGE。同時(shí)，Baghurst還對Ser