物質(zhì)代謝的主要基地——肝

1、清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1767 20 20 物質(zhì)代謝的主要基地物質(zhì)代謝的主要基地肝肝目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1768肝的化學組成及結構特點：肝的化學組成及結構特點：肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應; ; 肝具有豐富的肝血竇肝具有豐富的肝血竇; ;肝具有肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道肝具有肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; ;肝細胞具有發(fā)達的亞細胞結構，有豐富肝細胞具有發(fā)達的亞細胞結構，有豐富的線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復的線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復合體、溶酶體等，并含有豐富的酶類。合體、溶酶體等，并含有豐富的酶類。目目

2、 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1769 肝臟的物質(zhì)代謝極為活躍，不僅在肝臟的物質(zhì)代謝極為活躍，不僅在糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素等代糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素等代謝中起重要作用，而且還具有分泌、謝中起重要作用，而且還具有分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等重要功能。排泄、生物轉(zhuǎn)化等重要功能。肝是人體代謝的重要基地肝是人體代謝的重要基地目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件177020.1 20.1 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件177120.1.1 20.1.1 肝在糖代謝中的作用肝在糖代謝中的作用 肝臟通過肝糖原的合成與分

3、解、糖異肝臟通過肝糖原的合成與分解、糖異生維持血糖濃度恒定，保障全身各組織生維持血糖濃度恒定，保障全身各組織的能量供應。的能量供應。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件177220.1.220.1.2 肝在脂類代謝中的作用肝在脂類代謝中的作用 肝臟分泌膽汁酸，促進脂類的消化、吸收。肝臟分泌膽汁酸，促進脂類的消化、吸收。肝臟合成三酰甘油、磷脂和膽固醇，并以肝臟合成三酰甘油、磷脂和膽固醇，并以極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白VLDL的形式分泌入血，的形式分泌入血，供其他組織攝取利用。供其他組織攝取利用。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1773肝臟合成高密度脂蛋白肝臟合成高

4、密度脂蛋白（HDL），），將周將周圍組織膽固醇逆向轉(zhuǎn)運到肝臟進行代謝。圍組織膽固醇逆向轉(zhuǎn)運到肝臟進行代謝。肝臟是降解膽固醇（生成膽汁酸）和排肝臟是降解膽固醇（生成膽汁酸）和排泄膽固醇的主要器官。泄膽固醇的主要器官。肝臟生成酮體供肝臟生成酮體供肝外組織（如腦、心肌、肝外組織（如腦、心肌、骨骼肌等）利用。骨骼肌等）利用。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件177420.1.320.1.3 肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用 合成分泌大部分血漿蛋白質(zhì)。合成分泌大部分血漿蛋白質(zhì)。 如清蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、多如清蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、多種載脂蛋白及部分球蛋白等。種載脂

5、蛋白及部分球蛋白等。 肝在清除血漿蛋白質(zhì)的代謝中起重要作肝在清除血漿蛋白質(zhì)的代謝中起重要作用（白蛋白除外）。用（白蛋白除外）。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1775肝臟中氨基酸的分解代謝很活躍。肝臟中氨基酸的分解代謝很活躍。肝臟是體內(nèi)氨代謝的主要器官。肝臟是體內(nèi)氨代謝的主要器官。 體內(nèi)氨主要在肝中經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿體內(nèi)氨主要在肝中經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素而排泄。素而排泄。 肝中氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、肝中氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等反應均很活躍。轉(zhuǎn)甲基等反應均很活躍。肝也是體內(nèi)胺類物質(zhì)代謝的重要器官。肝也是體內(nèi)胺類物質(zhì)代謝的重要器官。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生

6、物化學與分子生物學課件177620.1.420.1.4 肝在維生素代謝中的作用肝在維生素代謝中的作用 肝分泌膽汁酸，促進脂溶性維生素肝分泌膽汁酸，促進脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。的吸收。肝是體內(nèi)維生素肝是體內(nèi)維生素A、E、K和和B12的主要儲的主要儲存場所。存場所。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1777參與某些維生素的運輸：參與某些維生素的運輸： 肝臟可合成分泌視黃醇結合蛋白和維肝臟可合成分泌視黃醇結合蛋白和維生素生素D結合蛋白，分別與視黃醇和維生結合蛋白，分別與視黃醇和維生素素D結合后在血液中運輸。結合后在血液中運輸。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件

7、1778多種維生素在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化：多種維生素在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化： l多種維生素主要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應的多種維生素主要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應的輔酶。如輔酶。如 VitPP NAD+、NADP+ 等。等。lVit D3 25-(OH)-Vit D3。l胡蘿卜素胡蘿卜素VitA。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件177920.1.520.1.5 肝在激素代謝中的作用肝在激素代謝中的作用 肝在激素的滅活肝在激素的滅活 (inactivation)中起中起重要作用。肝是體內(nèi)類固醇激素、蛋白重要作用。肝是體內(nèi)類固醇激素、蛋白質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素滅活的主要場質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素滅活的主要場所。肝臟中激素滅活方

8、式有多種。所。肝臟中激素滅活方式有多種。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件178020.2 20.2 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件178120.2.1 20.2.1 生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的概念 一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。非營養(yǎng)物質(zhì)：指既不能構成組織細胞非營養(yǎng)物質(zhì)：指既不能構成組織細胞的結構成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。的結構成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1782內(nèi)源性：如激素、胺

9、類等。內(nèi)源性：如激素、胺類等。外源性：如藥物、毒物等。外源性：如藥物、毒物等。非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)肝是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官。肝是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1783生物轉(zhuǎn)化的重要意義：生物轉(zhuǎn)化的重要意義： 使非營養(yǎng)物質(zhì)改變其生物活性，溶解度使非營養(yǎng)物質(zhì)改變其生物活性，溶解度增加，易于從膽汁或尿液排出體外。增加，易于從膽汁或尿液排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用。解毒作用。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件178420.2.2 20.2.2 生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型 第一相反應：氧化、還原、水解反應

10、。第一相反應：氧化、還原、水解反應。第二相反應：結合反應。第二相反應：結合反應。 有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應后可增加水溶有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應后可增加水溶性而排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應性而排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應后，須再與一些物質(zhì)（如葡糖醛酸等）后，須再與一些物質(zhì)（如葡糖醛酸等）進行第二相反應，增加其水溶性，才能進行第二相反應，增加其水溶性，才能排出體外。排出體外。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1785（1 1） 氧化反應氧化反應 肝細胞的微粒體、線粒體及胞液中有肝細胞的微粒體、線粒體及胞液中有多種氧化酶類，可催化非營養(yǎng)物質(zhì)進行多種氧化酶類，可催化非營養(yǎng)物質(zhì)進行氧化反應，

11、是最常見的生物轉(zhuǎn)化方式。氧化反應，是最常見的生物轉(zhuǎn)化方式。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件17861 1）微粒體單加氧酶系）微粒體單加氧酶系 肝細胞微粒體中有依賴細胞色素肝細胞微粒體中有依賴細胞色素P P450450的單的單加氧酶系加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenase），），其催化產(chǎn)物是羥基化合物或環(huán)氧化合物。其催化產(chǎn)物是羥基化合物或環(huán)氧化合物。又稱羥化酶又稱羥化酶（hydroxylase）或混合功能氧化或混合功能氧化酶酶（mixed function oxidase）。）。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1787RH+O2+NA

12、DPH+H+ ROH+NADP+H2O單加氧酶系催化的基本反應：單加氧酶系催化的基本反應： 例：例：目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1788 單加氧酶系的羥化作用還是體內(nèi)許多單加氧酶系的羥化作用還是體內(nèi)許多物質(zhì)代謝不可缺少的步驟。物質(zhì)代謝不可缺少的步驟。 類固醇激素和膽汁酸的合成需經(jīng)過羥類固醇激素和膽汁酸的合成需經(jīng)過羥化作用，維生素化作用，維生素D3轉(zhuǎn)變成具有活性的維轉(zhuǎn)變成具有活性的維生素生素1,25-(OH)2-D3也需要羥化反應。也需要羥化反應。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1789 有些毒物或致癌物質(zhì)經(jīng)氧化后喪失其有些毒物或致癌物質(zhì)經(jīng)氧化后喪失其活性，

13、有些本來無活性的物質(zhì)經(jīng)氧化反活性，有些本來無活性的物質(zhì)經(jīng)氧化反應后可生成有毒或致癌物質(zhì)。如黃曲霉應后可生成有毒或致癌物質(zhì)。如黃曲霉素素B1在單加氧酶系的催化下可生成具有在單加氧酶系的催化下可生成具有致癌作用的致癌作用的2,32,3- -環(huán)氧黃曲霉素環(huán)氧黃曲霉素B1。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1790目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件17912 2）線粒體單胺氧化酶）線粒體單胺氧化酶RCH2NH2 + O2+ H2O RCHO + NH3 + H2O2 胺胺 醛醛RCHO+ NAD+ + H2O RCOOH+ NADH + H+ 醛醛 酸酸 催化胺類氧化脫氨基

14、生成相應的醛，醛催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛，醛在醛脫氫酶催化下生成酸。在醛脫氫酶催化下生成酸。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1792肝 細 胞 中 存 在 醇 脫 氫 酶肝 細 胞 中 存 在 醇 脫 氫 酶( a l c o h o l dehydrogenase, ADH) 和和醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 。RCHO+ NAD+ RCOOH+ NADH + H+ 醛醛 酸酸3 3）醇脫氫酶和醛脫氫酶）醇脫氫酶和醛脫氫酶RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+ 醇醇 醛醛ADHALDHH2O目目 錄

15、錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1793 大量飲酒后，乙醇除經(jīng)大量飲酒后，乙醇除經(jīng)ADH氧化外，氧化外，還 可 誘 導 微 粒 體 乙 醇 氧 化 系 統(tǒng)還 可 誘 導 微 粒 體 乙 醇 氧 化 系 統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。）。MEOS是乙醇是乙醇-P450單加氧酶，催單加氧酶，催化產(chǎn)物是乙醛?；a(chǎn)物是乙醛。 乙醇經(jīng)乙醇經(jīng)MEOS催化不能氧化產(chǎn)生催化不能氧化產(chǎn)生ATP，反而增加對氧和反而增加對氧和NADPH的消耗，造成肝的消耗，造成肝細胞能量代謝障礙，引起肝細胞損傷。細胞能量代謝障礙，引起肝細胞損傷。目目 錄錄清華版教材

16、醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1794 ALDH基因型有正常純合子、無活性型基因型有正常純合子、無活性型純合子和雜合子三種，在東方人群中的比純合子和雜合子三種，在東方人群中的比例是例是451045。 無活性型純合子完全缺乏無活性型純合子完全缺乏ALDH活性，活性，雜合子型部分缺乏雜合子型部分缺乏ALDH活性，該人群飲活性，該人群飲酒后可造成乙醛蓄積，引起血管擴張、面酒后可造成乙醛蓄積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等。乙醛是有毒物質(zhì)，部潮紅、心動過速等。乙醛是有毒物質(zhì)，可引起肝臟損傷?？梢鸶闻K損傷。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1795（2 2）還原反應）還原反應催化酶：硝

17、基還原酶類催化酶：硝基還原酶類（nitroreductase）、）、 偶氮還原酶類偶氮還原酶類（azoreductase）。）。產(chǎn)物：產(chǎn)物：催化硝基和偶氮化合物生成胺類。催化硝基和偶氮化合物生成胺類。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1796（3 3）水解反應）水解反應 水解酶類：酯酶水解酶類：酯酶（esterase）、）、酰胺酶酰胺酶（amidase）、）、糖苷酶糖苷酶（glucosidase）等，可等，可分別水解脂類、酰胺類和糖苷類化合物。分別水解脂類、酰胺類和糖苷類化合物。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1797目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學

18、課件1798（4 4）結合反應）結合反應 結合反應屬于第二相反應，是體內(nèi)重要的結合反應屬于第二相反應，是體內(nèi)重要的生物轉(zhuǎn)化方式。生物轉(zhuǎn)化方式。 可供結合的物質(zhì)有葡糖醛酸、活性硫酸、可供結合的物質(zhì)有葡糖醛酸、活性硫酸、乙酰輔酶乙酰輔酶A、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛酸、硫酸和乙酰基結合反應最為重要，尤其酸、硫酸和乙?；Y合反應最為重要，尤其是葡糖醛酸的結合反應最為普遍。是葡糖醛酸的結合反應最為普遍。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件17991 1）葡糖醛酸結合反應）葡糖醛酸結合反應 催化酶是葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化酶是葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP glucuro

19、nyl transferase），），催化葡糖醛酸催化葡糖醛酸基結合到醇、酚、胺、羧酸類化合物基結合到醇、酚、胺、羧酸類化合物上，生成上，生成- -葡糖醛酸苷衍生物。葡糖醛酸苷衍生物。 葡糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡葡糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡糖醛酸糖醛酸 (UDPGA)。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1800目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1801 催 化 酶 是 硫 酸 基 轉(zhuǎn) 移 酶催 化 酶 是 硫 酸 基 轉(zhuǎn) 移 酶（sulfotransferase），），3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸磷酸硫酸硫酸（PAPS）作為硫酸的供體。作為硫酸的供體。 將硫酸

20、基結合到醇、酚、芳香胺類及將硫酸基結合到醇、酚、芳香胺類及固醇類等物質(zhì)上，生成硫酸酯化合物。固醇類等物質(zhì)上，生成硫酸酯化合物。 2 2）硫酸結合反應）硫酸結合反應 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1802目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件18033 3）乙?；磻┮阴；磻?肝 細 胞 液 中 含 有 乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶肝 細 胞 液 中 含 有 乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶（acetyltransferase），），能將乙酰基轉(zhuǎn)移到能將乙?；D(zhuǎn)移到含氨基或肼的化合物上含氨基或肼的化合物上，生成乙?；?，生成乙酰化衍生物。乙酰生物。乙酰CoA是乙?；墓w。是乙酰

21、基的供體。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1804目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件18054 4）甲基化反應）甲基化反應 在肝細胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶在肝細胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由的催化下，由S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，一些胺類生物活性物質(zhì)和提供甲基，一些胺類生物活性物質(zhì)和藥物可通過甲基化滅活。藥物可通過甲基化滅活。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1806目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件18075 5）谷胱甘肽結合反應）谷胱甘肽結合反應 肝細胞肝細胞液和微粒體中液和微粒體中含豐富的谷胱甘含豐富

22、的谷胱甘肽肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST ），），能使谷胱甘肽能使谷胱甘肽（GSH）與鹵代化與鹵代化合物和環(huán)氧化合物結合，結合物主要隨合物和環(huán)氧化合物結合，結合物主要隨膽汁排出體外。膽汁排出體外。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1808目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1809 在肝細胞線粒體?；D(zhuǎn)移酶催化下，在肝細胞線粒體?；D(zhuǎn)移酶催化下，甘氨酸可與含羧基的化合物結合。首甘氨酸可與含羧基的化合物結合。首先羧基被激活成酰基輔酶先羧基被激活成?；o酶A，?；倥c，?；倥c甘氨酸的氨基發(fā)生結合反應。甘氨酸的氨基發(fā)生結合

23、反應。6 6）甘氨酸結合反應）甘氨酸結合反應 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1810目目 錄錄Pi清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1811 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、遺傳、疾病、誘導物、抑制物等因素遺傳、疾病、誘導物、抑制物等因素的影響。的影響。20.2.3 20.2.3 影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1812 新生兒特別是早產(chǎn)兒肝中生物轉(zhuǎn)化新生兒特別是早產(chǎn)兒肝中生物轉(zhuǎn)化酶系發(fā)育不完善，生物轉(zhuǎn)化能力較差，酶系發(fā)育不完善，生物轉(zhuǎn)化能力較差，容易發(fā)生藥物及毒素中毒。容易發(fā)生

24、藥物及毒素中毒。 老年人肝臟生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常，老年人肝臟生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常，但肝臟血流量和腎廓清速率下降，用但肝臟血流量和腎廓清速率下降，用藥后藥物在體內(nèi)半衰期延長。藥后藥物在體內(nèi)半衰期延長。 （1 1）年齡因素）年齡因素 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1813 某些非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化存在較某些非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化存在較明顯的性別差異。明顯的性別差異。 氨基比林在男性體內(nèi)半衰期為氨基比林在男性體內(nèi)半衰期為13.4小小時，在女性體內(nèi)半衰期為時，在女性體內(nèi)半衰期為10.3小時。小時。 女性體內(nèi)醇脫氫酶活性高于男性。女性體內(nèi)醇脫氫酶活性高于男性。（2 2）性別因素）性別因素

25、 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1814 遺傳因素可影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性，遺傳因素可影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性，從而影響肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。肝臟從而影響肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。肝臟中許多轉(zhuǎn)化酶類在人群中存在著酶活中許多轉(zhuǎn)化酶類在人群中存在著酶活性的多態(tài)性，如醛脫氫酶、葡糖醛酸性的多態(tài)性，如醛脫氫酶、葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等?；D(zhuǎn)移酶等。 （3 3）遺傳因素）遺傳因素 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1815 肝臟疾病可導致肝臟生物轉(zhuǎn)化功能肝臟疾病可導致肝臟生物轉(zhuǎn)化功能降低，造成對藥物、毒物及代謝物的降低，造成對藥物、毒物及代謝物的轉(zhuǎn)化速度下降，可引起藥物治療劑量轉(zhuǎn)化速度下降，

26、可引起藥物治療劑量與毒性劑量之間的差距縮小。對肝病與毒性劑量之間的差距縮小。對肝病病人用藥應特別謹慎。病人用藥應特別謹慎。（4 4）疾病因素）疾病因素 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1816 一些藥物或毒物可誘導生物轉(zhuǎn)化相一些藥物或毒物可誘導生物轉(zhuǎn)化相關酶的合成，加速其自身轉(zhuǎn)化代謝，關酶的合成，加速其自身轉(zhuǎn)化代謝，并可影響其他物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。并可影響其他物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。 苯巴比妥能誘導肝微粒體單加氧酶苯巴比妥能誘導肝微粒體單加氧酶系和肝臟葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的合成。系和肝臟葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的合成。（5 5）誘導與抑制）誘導與抑制 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1

27、817 許多物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化反應常受同一許多物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化反應常受同一酶系催化，同時服用多種藥物可發(fā)生酶系催化，同時服用多種藥物可發(fā)生藥物間生物轉(zhuǎn)化的競爭抑制作用。藥物間生物轉(zhuǎn)化的競爭抑制作用。 保泰松可抑制雙香豆素在體內(nèi)的代保泰松可抑制雙香豆素在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，增強雙香豆素的抗凝作用。謝轉(zhuǎn)化，增強雙香豆素的抗凝作用。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件181820.3 20.3 膽汁酸的代謝膽汁酸的代謝目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件181920.3.1 20.3.1 膽汁膽汁 膽汁膽汁(bile)是肝細胞分泌的一種液體，是肝細胞分泌的一種液體，日生成量日生成量30

28、0ml700ml。主要成分：膽汁酸鹽、主要成分：膽汁酸鹽、磷脂、磷脂、膽固醇、膽固醇、膽色素、無機鹽等。膽色素、無機鹽等。肝分泌肝分泌膽囊濃縮膽囊濃縮( (肝膽汁肝膽汁) )( (膽囊膽汁膽囊膽汁) )排入腸道排入腸道目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件182020.3.2 20.3.2 膽汁酸的種類膽汁酸的種類 膽汁酸膽汁酸(bile acids)按其生成部位分按其生成部位分: : 初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid) 次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid) 初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽

29、汁酸直接合成的膽汁酸, ,次級膽汁酸是初級次級膽汁酸是初級膽汁酸進入腸道后受細菌作用轉(zhuǎn)變生成膽汁酸進入腸道后受細菌作用轉(zhuǎn)變生成的膽汁酸。的膽汁酸。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1821 膽汁酸按其結構可分為膽汁酸按其結構可分為: : 游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid) 結合膽汁酸結合膽汁酸(conjugated bile acid) 結合膽汁酸是游離膽汁酸與甘氨酸或結合膽汁酸是游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。膽汁中的膽汁酸以?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。膽汁中的膽汁酸以結合型為主，甘氨酸結合型與?；撬峤Y結合型為主，甘氨酸結合型與?；撬峤Y合型的比例為合型的比例為31

30、。膽汁酸均以鈉鹽或。膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在。鉀鹽的形式存在。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1822膽汁膽汁酸酸的種類的種類 初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級結合膽汁酸：初級結合膽汁酸：初級游離膽汁酸初級游離膽汁酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨酸或牛磺甘氨酸或?；撬崤c之結合物酸與之結合物次級游離膽汁酸次級游離膽汁酸次級結合膽汁酸：次級結合膽汁酸：脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸甘氨酸或牛磺甘氨酸或?；撬崤c之結合物酸與之結合物膽酸膽酸目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1823目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1824目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生

31、物化學與分子生物學課件1825目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1826初級膽汁酸生成初級膽汁酸生成20.3.3 20.3.3 膽汁酸的生成膽汁酸的生成 生成部位：生成部位：肝細胞的胞液和微粒體中。肝細胞的胞液和微粒體中。生成原料：生成原料：膽固醇。膽固醇。限速酶：限速酶：膽固醇膽固醇7 7- -羥化酶。羥化酶。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1827膽固醇膽固醇(27C)(27C)7 7- -羥化膽固醇羥化膽固醇初級游離膽汁酸初級游離膽汁酸 (24C)(24C)初級結合膽汁酸初級結合膽汁酸7 7- -羥化酶羥化酶初級膽汁酸生成過程：初級膽汁酸生成過程：(27C

32、)(27C)目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1828次級膽汁酸生成次級膽汁酸生成生成部位：生成部位：小腸下段和結腸。小腸下段和結腸。生成過程：生成過程：初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸腸菌腸菌7 7- -脫羥基脫羥基目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1829膽汁酸生成調(diào)節(jié)：膽汁酸生成調(diào)節(jié)： 膽汁酸對膽汁酸對7 7- -羥化酶的反饋抑制作用。羥化酶的反饋抑制作用。 膽固醇可提高膽固醇可提高7 7- -羥化酶活性，促進膽羥化酶活性，促進膽汁酸的生成。汁酸的生成。 維生素維生素C C 對對7 7- -羥化酶催化的羥化反應羥化酶催化的羥化反應有促進作用。有促進作用

33、。 甲狀腺素可促進甲狀腺素可促進7 7- -羥化酶的合成，加羥化酶的合成，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件183020.3.4 20.3.4 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) 膽汁酸隨膽汁排入腸道后，絕大部分的膽汁酸隨膽汁排入腸道后，絕大部分的膽汁酸（包括初級、次級、游離、結合型）膽汁酸（包括初級、次級、游離、結合型）在腸道被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝，肝再在腸道被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝，肝再次將其分泌排入腸道，形成膽汁酸的次將其分泌排入腸道，形成膽汁酸的“腸腸肝循環(huán)肝循環(huán)”。每日約進行。每日約進行6 61212次。每日有次。每日有少量

34、膽汁酸排掉，主要是石膽酸。少量膽汁酸排掉，主要是石膽酸。目目 錄錄目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1832膽汁酸腸肝循環(huán)的意義：膽汁酸腸肝循環(huán)的意義： 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。體對膽汁酸的生理需要。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件183320.3.5 20.3.5 膽汁酸的生理功能膽汁酸的生理功能 (1)促進脂類的消化與吸收促進脂類的消化與吸收膽汁酸的乳化劑作用膽汁酸的乳化劑作用分子的親分子的親水面（羥基和羧基水面（羥基和羧基或磺酸基或磺酸基 ）與疏）與疏水面（甲基和烴核）。水面（甲基和烴核）。(2)抑制

35、膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、磷脂可抑制膽固醇析膽汁中膽汁酸、磷脂可抑制膽固醇析出，與膽固醇的正常比值出，與膽固醇的正常比值 10101 1。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1834目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件183520.4 20.4 膽色素代謝與黃疸膽色素代謝與黃疸目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1836 膽色素膽色素（bile pigment）是體內(nèi)鐵卟啉化是體內(nèi)鐵卟啉化合物分解代謝的主要產(chǎn)物，包括膽綠素合物分解代謝的主要產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、）、膽紅素膽紅素（bilirubin）、）、膽素膽

36、素原原（bilinogens）和膽素和膽素（bilin）。）。這些化這些化合物除膽素原無色外，其余均有一定顏合物除膽素原無色外，其余均有一定顏色，統(tǒng)稱膽色素。色，統(tǒng)稱膽色素。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件183720.4.1 20.4.1 膽紅素的生成膽紅素的生成 體內(nèi)血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、體內(nèi)血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等均含有鐵卟過氧化氫酶及過氧化物酶等均含有鐵卟啉化合物，代謝均可產(chǎn)生膽紅素。啉化合物，代謝均可產(chǎn)生膽紅素。正常成人每天約產(chǎn)生正常成人每天約產(chǎn)生250mg350mg膽紅膽紅素，其中素，其中80%左右來自衰老紅細胞中血左右來自衰

37、老紅細胞中血紅蛋白的分解。紅蛋白的分解。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1838衰老紅細胞被肝、脾、骨髓的單核吞噬衰老紅細胞被肝、脾、骨髓的單核吞噬系統(tǒng)細胞吞噬，血紅蛋白分解為珠蛋白系統(tǒng)細胞吞噬，血紅蛋白分解為珠蛋白和 血 紅 素 ， 血 紅 素 在 血 紅 素 加 氧 酶和 血 紅 素 ， 血 紅 素 在 血 紅 素 加 氧 酶（heme oxygenase, HO）催化下生成膽綠素。催化下生成膽綠素。膽綠素在膽綠素還原酶膽綠素在膽綠素還原酶（biliverdin reductase）的作用下，還原生成膽紅素。的作用下，還原生成膽紅素。目目 錄錄目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物

38、化學與分子生物學課件1840膽紅素由膽紅素由4 4個吡咯環(huán)連接組成，分子中個吡咯環(huán)連接組成，分子中的親水基團羥基或酮基、亞氨基及丙酸的親水基團羥基或酮基、亞氨基及丙酸基等在分子內(nèi)形成基等在分子內(nèi)形成6 6個氫鍵，使膽紅素個氫鍵，使膽紅素分子卷曲成穩(wěn)定構象，親水基團隱藏于分子卷曲成穩(wěn)定構象，親水基團隱藏于內(nèi)部，疏水基團暴露在表面，成為難溶內(nèi)部，疏水基團暴露在表面，成為難溶于水的脂溶性物質(zhì)。于水的脂溶性物質(zhì)。目目 錄錄目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件184220.4.2 20.4.2 膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運 膽紅素在血液中主要以膽紅素膽紅素在血液中主要以膽紅素-

39、-清蛋白清蛋白復合物的形式進行運輸。復合物的形式進行運輸。膽紅素與清蛋白結合增加了膽紅素在血膽紅素與清蛋白結合增加了膽紅素在血漿中的溶解度，并限制膽紅素自由通過漿中的溶解度，并限制膽紅素自由通過生物膜而產(chǎn)生細胞毒性作用。生物膜而產(chǎn)生細胞毒性作用。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1843每分子清蛋白可結合兩分子膽紅素。每分子清蛋白可結合兩分子膽紅素。正常情況下，血漿中清蛋白結合膽紅正常情況下，血漿中清蛋白結合膽紅素的潛力巨大。素的潛力巨大。當清蛋白含量降低，結合部位被其他當清蛋白含量降低，結合部位被其他物質(zhì)占據(jù)（如磺胺藥、水楊酸、脂酸物質(zhì)占據(jù)（如磺胺藥、水楊酸、脂酸等），或膽紅素

40、濃度過高時，膽紅素等），或膽紅素濃度過高時，膽紅素可與腦部基底核結合，引起膽紅素腦可與腦部基底核結合，引起膽紅素腦病或核黃疸。病或核黃疸。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1844在血液中與清蛋白結合運輸?shù)哪懠t素，在血液中與清蛋白結合運輸?shù)哪懠t素，因尚未在肝中結合轉(zhuǎn)化而稱為未結合因尚未在肝中結合轉(zhuǎn)化而稱為未結合膽紅素。膽紅素。未結合膽紅素因親水基團在分子內(nèi)形未結合膽紅素因親水基團在分子內(nèi)形成氫鍵使分子卷曲，須加入乙醇或尿成氫鍵使分子卷曲，須加入乙醇或尿素破壞分子內(nèi)氫鍵，才能與重氮試劑素破壞分子內(nèi)氫鍵，才能與重氮試劑產(chǎn)生紫紅色反應，故又稱為間接反應產(chǎn)生紫紅色反應，故又稱為間接反應膽

41、紅素或間接膽紅素。膽紅素或間接膽紅素。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件184520.4.3 20.4.3 膽紅素在肝中的代謝膽紅素在肝中的代謝 膽紅素的進一步代謝主要在肝中進膽紅素的進一步代謝主要在肝中進行，肝細胞對膽紅素具有攝取、轉(zhuǎn)行，肝細胞對膽紅素具有攝取、轉(zhuǎn)化和排泄等重要作用?；团判沟戎匾饔?。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件184620.4.3.1 20.4.3.1 肝細胞對膽紅素的攝取肝細胞對膽紅素的攝取 血中膽紅素以膽紅素血中膽紅素以膽紅素- -清蛋白復合清蛋白復合物的形式運輸至肝臟，膽紅素與清物的形式運輸至肝臟，膽紅素與清蛋白分離，透過肝細胞膜

42、與肝細胞蛋白分離，透過肝細胞膜與肝細胞質(zhì)中的配體蛋白質(zhì)中的配體蛋白(ligandin)Y Y蛋白蛋白和和Z Z蛋白結合，運輸至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。蛋白結合，運輸至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件184720.4.3.2 20.4.3.2 肝細胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化肝細胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化 在肝細胞葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，在肝細胞葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，膽紅素分子的膽紅素分子的2 2個丙酸基可與葡糖醛酸個丙酸基可與葡糖醛酸結 合 ， 生 成 膽 紅 素 葡 糖 醛 酸 酯結 合 ， 生 成 膽 紅 素 葡 糖 醛 酸 酯（bilirubin glucuroride）。）。膽紅素葡

43、糖醛酸二酯為主要產(chǎn)物，膽膽紅素葡糖醛酸二酯為主要產(chǎn)物，膽紅素葡糖醛酸一酯僅占少量。紅素葡糖醛酸一酯僅占少量。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1848目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1849與葡糖醛酸結合的膽紅素稱為結合膽與葡糖醛酸結合的膽紅素稱為結合膽紅素紅素(conjugated bilirubin)，其水溶性明其水溶性明顯增強，不易透過細胞膜和血腦屏障，顯增強，不易透過細胞膜和血腦屏障，毒性明顯降低。毒性明顯降低。結合膽紅素分子內(nèi)無氫鍵，可直接與結合膽紅素分子內(nèi)無氫鍵，可直接與重氮試劑發(fā)生反應，故又稱為直接反重氮試劑發(fā)生反應，故又稱為直接反應膽紅素或直接膽紅

44、素。應膽紅素或直接膽紅素。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1850結合膽紅素與未結合膽紅素的比較結合膽紅素與未結合膽紅素的比較項目項目 結合膽紅素結合膽紅素 未結合膽紅素未結合膽紅素同義名同義名 直接膽紅素直接膽紅素 間接膽紅素間接膽紅素 肝膽紅素肝膽紅素 血膽紅素血膽紅素與葡糖醛酸結合與葡糖醛酸結合 結合結合 未結合未結合脂溶性脂溶性 小小 大大水溶性水溶性 大大 小小與重氮試劑反應與重氮試劑反應 直接反應直接反應 間接反應間接反應透過細胞膜透過細胞膜能力及毒性能力及毒性 小小 大大經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿排出 能能 不能不能目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件18

45、5120.4.3.3 20.4.3.3 肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞對膽紅素的排泄 肝細胞將結合膽紅素分泌進入膽汁，通肝細胞將結合膽紅素分泌進入膽汁，通過膽道排泄進入腸道。過膽道排泄進入腸道。肝細胞膜的多耐藥相關蛋白肝細胞膜的多耐藥相關蛋白2（multidrug resistance-like protein 2）是分泌結合膽紅是分泌結合膽紅素進入膽小管的主動轉(zhuǎn)運蛋白。素進入膽小管的主動轉(zhuǎn)運蛋白。苯巴比妥等藥物對肝細胞分泌結合膽紅苯巴比妥等藥物對肝細胞分泌結合膽紅素進入膽小管具有誘導作用。素進入膽小管具有誘導作用。 目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件185220.4.4 20.4.

46、4 膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變 結合膽紅素在回腸下段和結腸中的細結合膽紅素在回腸下段和結腸中的細菌作用下，脫去葡糖醛酸基，再逐步菌作用下，脫去葡糖醛酸基，再逐步還原生成無色的膽素原類化合物。還原生成無色的膽素原類化合物。d d- -尿膽素原尿膽素原 (d-urobilinogen)i i- -尿膽素原尿膽素原 (i-urobilinogen) 糞膽素原糞膽素原 (stercobilinogen)膽素原膽素原目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1853膽素膽素膽素原大部分隨糞便排出，遇空氣氧膽素原大部分隨糞便排出，遇空氣氧化生成相應的膽素類化合物。膽素為化生成相應的膽素

47、類化合物。膽素為黃褐色，是正常糞便中的主要色素。黃褐色，是正常糞便中的主要色素。d d- -尿膽素尿膽素 (d-urobilin)i i- -尿膽素尿膽素 (i-urobilin)糞膽素糞膽素 (stercobilin)目目 錄錄目目 錄錄ddii清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件185520.4.5 20.4.5 膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán) 在生理狀態(tài)下，膽素原約有在生理狀態(tài)下，膽素原約有10%20%被腸道重吸收，經(jīng)門靜脈進入肝臟，其被腸道重吸收，經(jīng)門靜脈進入肝臟，其中大部分（中大部分（約約90%）被肝臟攝取，又以）被肝臟攝取，又以原形排入腸道，此稱膽素原的腸肝循環(huán)原形排入腸道，此

48、稱膽素原的腸肝循環(huán)（bilinogen enterohepatic circulation）。）。目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1856腸道重吸收的膽素原有小部分（約腸道重吸收的膽素原有小部分（約10%）進入體循環(huán)，經(jīng)腎隨尿排出，）進入體循環(huán)，經(jīng)腎隨尿排出，稱為尿膽素原，再經(jīng)空氣氧化生成尿稱為尿膽素原，再經(jīng)空氣氧化生成尿膽素，成為尿的主要色素。膽素，成為尿的主要色素。目目 錄錄目目 錄錄清華版教材醫(yī)學生物化學與分子生物學課件1858 20.4.6 20.4.6 血清膽紅素與黃疸血清膽紅素與黃疸 血清中膽紅素存在結合膽紅素與血清中膽紅素存在結合膽紅素與未結合膽紅素兩種形式。未結合膽紅素兩種形式。正常人血清中膽紅素總量為正常人血清中膽紅素總量為1.717.1mol/L （0.11.0mg/dl），）