專(zhuān)家會(huì)：平穩(wěn)控釋、準(zhǔn)確達(dá)標(biāo)

1、精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，GITS技術(shù)優(yōu)化降壓拜新同精準(zhǔn)控釋?zhuān)椒€(wěn)達(dá)標(biāo)L.CN.MKT.GM.08.2015.3757內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來(lái)更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4硝苯地平：第一代二氫吡啶類(lèi)CCB 硝苯地平是CCB類(lèi)降壓藥物：1966年由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā)，1975年首次上市用于治療冠心病，1980年被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓。CCB類(lèi)藥物抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降。楊世杰. 藥理學(xué). 人民衛(wèi)生出版社. 2005年. 第1版：350.獲1980年P(guān)rix Galien心血管領(lǐng)域

2、金獎(jiǎng)Prix Galien獎(jiǎng)醫(yī)藥界的諾貝爾獎(jiǎng)短效CCB：增加冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)Circulation 1995;92:1326-1331蘇雪清. 硝苯地平緩控釋制劑研究進(jìn)展J.北方藥學(xué),2012 ,9(12):31-321995年9月，F(xiàn)urburger教授發(fā)表對(duì)16項(xiàng)硝苯地平用于冠心病隨機(jī)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析，對(duì)CCB的安全性提出質(zhì)疑硝苯地平普通制劑的缺點(diǎn)：半衰期短，為3-4h，每天需多次服藥才能維持治療劑量生物利用度低、難以預(yù)測(cè)量效關(guān)系起效快從而容易引發(fā)反射性心動(dòng)過(guò)速、頭疼和心悸等副作用血藥濃度波動(dòng)大，不能平穩(wěn)降壓緩/控釋制劑能克服短效藥物的弊端人民衛(wèi)生出版社. 主編:陸彬.藥物新劑型與

3、新技術(shù) 第一代膏丹丸散第二代片劑/注射劑膠囊劑第三代緩/控釋制劑第四代靶向給藥口服與外用更多途徑給藥療效僅與藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)，無(wú)需頻繁給藥以維持藥物有效濃度藥物濃集于靶器官，靶細(xì)胞，提高療效，降低全身毒副作用緩/控釋制劑尤其適用于心血管疾病緩/控釋制劑心血管疾病靶向給藥腫瘤不同給藥系統(tǒng)適合不同疾病人民衛(wèi)生出版社. 主編:陸彬.藥物新劑型與新技術(shù) 高血壓指南推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)效制劑2010年中國(guó)高血壓指南優(yōu)先應(yīng)用長(zhǎng)效制劑：盡可能使用1次/天給藥而有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的長(zhǎng)效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生。降壓治療藥物應(yīng)遵循以下4項(xiàng)原則，即小劑量開(kāi)始，優(yōu)先

4、選擇長(zhǎng)效制劑，聯(lián)合用藥及個(gè)體化目前常用的緩/控釋劑型工藝及特征 藥物鑲嵌在聚合物中，服用后，水進(jìn)入骨架系統(tǒng)，藥物溶解后通過(guò)骨架緩慢釋放到介質(zhì)中 藥物被一層控釋膜包裹，通過(guò)控釋膜緩慢釋放 單室滲透泵：一般用于易溶藥物 雙室滲透泵：用于難溶藥物滲透泵釋藥動(dòng)力均屬簡(jiǎn)單擴(kuò)散，釋藥速率受胃腸道PH值、食物及胃腸道生理環(huán)境影響雙室滲透泵零級(jí)動(dòng)力性釋放最為顯著，受胃腸道環(huán)境影響最小內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來(lái)更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果41.藥物的消除速率是與血藥濃度（NOT藥量）成正比，即單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥物2.t1/2（血

5、藥濃度降低一半所用時(shí)間）因此恒定的，與藥物劑量或藥物濃度無(wú)關(guān)3.停藥5個(gè)t1/2的時(shí)間后，體內(nèi)藥物可基本消除干凈100%、50%、25%、12.5%、6.25%、3.125%(普通片劑有效血藥濃度持續(xù)期長(zhǎng)，可減少服藥次數(shù)，提高患者依從性Meredith & Elliott Journal of Hypertension 2004:1641-8控釋片血藥濃度更平穩(wěn)，療效更平穩(wěn)硝苯地平緩釋劑 (20mg)硝苯地平控釋劑 (20mg)硝苯地平膠囊 (20mg)20015010050 血漿濃度 (ng/ml)24小時(shí)血藥濃度比較不同劑型硝苯地平時(shí)間（小時(shí)）247248血藥濃度0控釋制劑長(zhǎng)半衰期

6、藥物緩釋制劑給藥給藥給藥中毒濃度最低有效濃度控釋片減少藥物濃度波動(dòng)，減少副作用多次給藥的藥-時(shí)曲線比較不同劑型長(zhǎng)效CCB此圖為示意圖硝苯地平控釋片不受胃腸道因素影響藥物平均釋放率(mg/h)時(shí)間(小時(shí))模擬胃環(huán)境模擬腸道環(huán)境012340612182430拜新同不受胃腸道PH值影響和胃腸蠕動(dòng)影響，仍然保持零級(jí)釋放Br J Clin Pharmacol. 2002 June; 53(6): 582588. The American Journal of Medicine. 1987; 83(S6B):3-9.藥物濃度(ng/ml)時(shí)間(小時(shí))拜新同服藥，餐前餐后都可以?xún)?nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地

7、平控釋片123控釋劑型的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來(lái)更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4拜新同高科技控釋技術(shù)GITS與經(jīng)典藥物硝苯地平的完美結(jié)合Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51. GITS（Gastrointestinal Therapeutic System）是一種滲透片技術(shù)，即利用片劑半透膜包衣內(nèi)外的滲透壓控制藥物釋放的技術(shù) 硝苯地平：第一代鈣離子通道拮抗劑，1966年由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā)；1980年榮獲Prix Galien 心血管領(lǐng)域金獎(jiǎng)滲透泵制劑的發(fā)展過(guò)程雙室型滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)。2000;17(2):

8、147-1511955年 Rose-Nelson型滲透泵工藝復(fù)雜，體積龐大一旦制成需，立即使用無(wú)法保存，不適宜人用鹽室藥室水室剛性半透膜彈性隔膜20世紀(jì)70年代初Higuchi-Leeper型滲透泵體積減小不透性外包膜改為半透膜為進(jìn)一步簡(jiǎn)化奠定基礎(chǔ)1974年初級(jí)單室型滲透泵飽和溶液釋藥孔包容藥物半透膜水利用藥物自身的滲透性及某些助滲劑的作用來(lái)為釋藥提供動(dòng)力難溶性藥物？帶有可擴(kuò)展?jié)B透室的雙室型滲透泵釋藥孔大小和位置包衣膜特性與厚度推動(dòng)層理化特性雙室滲透泵控釋制劑的關(guān)鍵技術(shù)崔福德. 藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社. 2006年第5版：407潘振民. 口服控釋、緩釋制劑類(lèi)型及其比較. 中國(guó)藥業(yè)。1996;1

9、1:26-27滲透泵的釋藥機(jī)制口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展.中國(guó)臨床保健雜志。2015;18(2):216-219dm/dt = ALp( P) Cs /hdm /dt =釋藥速率，A=包衣膜膜表面積，Lp=包衣膜對(duì)水分的滲透系數(shù)，=包衣膜對(duì)藥物的反射系數(shù)， =包衣膜內(nèi)外滲透壓差，P=包衣膜內(nèi)外靜壓差，Cs=片芯中藥物溶解度，h=包衣膜厚度釋藥過(guò)程符合公式：當(dāng) P時(shí)，且包衣膜內(nèi)外滲透壓差足夠大時(shí)，公式可簡(jiǎn)化為:dm/dt = AKCs /h通過(guò)包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，將藥液以零級(jí)釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為影響滲透泵制劑釋藥速率的因素：藥物溶解度、滲透壓、包衣膜、釋藥孔硝苯地平控釋片為雙室型滲透泵雙

10、室型滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)。2000;17(2):147-151藥室硝苯地平、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、少量的氯化鈉(助滲劑)滲透室聚氧乙烯與羥丙基甲基纖維素的混合物吸水膨脹水合凝膠層(助推層)，推動(dòng)藥物釋放吸水形成混懸液由釋藥孔釋藥拜新同的控釋技術(shù)媲美24h輸液泵GITS口服后需要2個(gè)小時(shí)的水化，形成過(guò)飽和的硝苯地平混懸液庫(kù)然后硝苯地平持續(xù)以零級(jí)速率釋放到腸道，大約6h后開(kāi)始達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，此后是持續(xù)16-24h的恒速釋放Grundy JS, Foster RT. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51.硝苯地平GITS的釋放過(guò)程控釋藥

11、物都要考察吸收窗（absorption window）。硝苯地平可以在整個(gè)消化道中吸收，不存在吸收窗拜新同釋放和經(jīng)胃腸道的吸收都是零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程硝苯地平吸收非常迅速，Tmax大約為0.5h；無(wú)論何種制劑，硝苯地平血漿消除 t1/2 為1-2h（即如果不繼續(xù)供應(yīng)，經(jīng)過(guò)5-10h，體內(nèi)的硝苯地平就代謝完畢）硝苯地平GITS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)如果GITS是零級(jí)釋放，則穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度可以按下列公式估算：Css=K0F/CL：按照GITS 30mg、60mg和90mg制劑藥物恒速釋放速率分別為1.7、3.4和5.1mg/hF（生物利用度）為50%CL（清除率）大約36L/h則GITS 30、60和90m

12、g制劑的Css23.6、47.2和70.8g/L濃度超過(guò)硝苯地平最低有效濃度（10-25ug/L）實(shí)際測(cè)得60mg的穩(wěn)態(tài)濃度43.2據(jù)此，拜新同30mg bid 與60mg qd達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度其實(shí)是一樣的，bid用法依從性可能差些，經(jīng)濟(jì)上也不合算硝苯地平GITS的穩(wěn)態(tài)濃度內(nèi)容提要從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來(lái)更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4血壓波動(dòng)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與死亡率因此，需要把患者血壓控制平穩(wěn)血壓波動(dòng)損傷血管，增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)與死亡率，是卒中患者的重要危險(xiǎn)因素Journal of Clinical Cardiolog

13、y, 2005.03. 60801001201401601808am 1012141618202224246810am動(dòng)態(tài)血壓（動(dòng)態(tài)血壓（mmHg）NOYES越來(lái)越多的證據(jù)表明，僅僅控制血壓水平還不足以保護(hù)靶器官，還應(yīng)該平穩(wěn)降壓、減少血壓波動(dòng)硝苯地平控釋片24小時(shí)平穩(wěn)降壓Zanchetti A, et al. Drugs 1994;48(Suppl 1):23-31. 平均血壓（mmHg） 時(shí)間（h）研究入選126例輕中度高血壓患者，隨機(jī)分配到三個(gè)試驗(yàn)組：硝苯地平控釋片30mg/d（n=42），硝苯地平控釋片60mg/d（n=42）， 安慰劑（n=42），治療4周后，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（間隔15分鐘）停

14、藥后24至36小時(shí)的血壓變化。硝苯地平控釋片T/P比率更接近于102040608010012030-45%56% 56%91.1%86.3%收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓盧寅輝.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2007,(4);34-36.；European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.；American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).FDA對(duì)T/P比的最低要求拜新同 1氨氯地平2非洛地平

15、緩釋片3020406080100120020406080100120不同研究中，各種CCB的T/P比率T/P比率是指前一次用藥末，下一用藥前血壓降低的谷值與峰值的比值從1994年起，T/P比率成為FDA評(píng)價(jià)降壓藥物療效平穩(wěn)性的金指標(biāo)與其他長(zhǎng)效制劑相比硝苯地平控釋片平滑指數(shù)高1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).3.Chinese Journal of Meddicinal

16、Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.硝苯地平控釋片1纈沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.720.920.80.701234收縮壓 舒張壓012340123401234收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓平滑指數(shù)*平滑指數(shù)越高,藥物24 小時(shí)降壓效果越平穩(wěn)各種常用降壓藥物的平滑指數(shù)SI比較Curr Hypertens rep 2012;14:219心臟大腦腎臟靜止性腦梗塞卒中（缺血性和出血性）蛋白尿腎血管阻力微血管功能障礙頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度血管硬化血管炎

17、癥脆性斑塊心臟肥大舒張期功能障礙心肌缺血QTc分散和持續(xù)時(shí)間冠心病血小板凝聚凝血血管晨峰血壓晨峰血壓是引發(fā)心腦血管事件的重要環(huán)節(jié)i-TECHO試驗(yàn)證實(shí):硝苯地平控釋片控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平硝苯地平控釋片組氨氯地平組*P0.05 Vs. 氨氯地平*60801001201401601338113180收縮壓舒張壓Journal of Hypertension 2007, 25:23522358血壓（mmHg）清晨高血壓改變量*p0.05 vs 0周; #p0.05 vs VA 組BP, 血壓; DBP, 舒張壓; SBP, 收縮壓; VA, 纈沙坦+氨氯地平; VN, 纈沙坦+硝苯地平.J Clin Med Res 2013; 5: 43240. MONICA研究：長(zhǎng)效硝苯地平聯(lián)合治療控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合治療 與基線相比，兩組的清晨血壓均有顯著降低 (P0.05) 8周時(shí)，VN組的晨間舒張壓明顯低于VA組 (P0.05，與安慰劑比較* * * *硝苯地平不同劑型對(duì)HR變化的影響Croom KF, Wellington K. Drugs. 2006;66(4):497-528.硝苯地平控釋片避免了短效CCB引起的反射性心動(dòng)過(guò)速氨氯地平長(zhǎng)期服藥可激活交感神經(jīng)拜新同初次治療和長(zhǎng)期應(yīng)用均不增加交感活性Journal of Hypertensio