藥物化學基礎中職藥劑專業(yè)抗生素實用教案

1、會計學1藥物化學基礎藥物化學基礎(jch)中職藥劑專業(yè)抗生素中職藥劑專業(yè)抗生素第一頁，共67頁。主要內容主要內容 第第1 1節(jié)節(jié) 內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素 一、青霉素及半合成青霉素類一、青霉素及半合成青霉素類 二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類 三、三、-內酰胺類抗生素的穩(wěn)定性內酰胺類抗生素的穩(wěn)定性 四、四、-內酰胺類抗生素的過敏反應內酰胺類抗生素的過敏反應 五、五、-內酰胺酶抑制劑內酰胺酶抑制劑 六、代表藥物六、代表藥物 第第2 2節(jié)節(jié) 氨基糖苷氨基糖苷(tnggn)(tnggn)類抗生素類抗生素 第第3 3節(jié)節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素大環(huán)內酯類抗生素 第第4 4節(jié)節(jié)

2、 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 第第5 5節(jié)節(jié) 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 第第6 6節(jié)節(jié) 其他類抗生素其他類抗生素第1頁/共67頁第二頁，共67頁。第2頁/共67頁第三頁，共67頁。第3頁/共67頁第四頁，共67頁。六、代表六、代表(dibio)(dibio)藥物藥物第4頁/共67頁第五頁，共67頁。第5頁/共67頁第六頁，共67頁。（13- 1）（13- 2）第6頁/共67頁第七頁，共67頁。5（13-3）（13- 4）（13- 5）第7頁/共67頁第八頁，共67頁。第8頁/共67頁第九頁，共67頁。6-APA （13-6） （13-7） 第9頁/共67頁第十頁，共67頁。 青霉素V是在

3、產生青霉素G的同一種菌種中，加入N-（2羥乙基苯氧基）乙酰胺作前體而生物合成的。其抗菌活性較低，但比青霉素更穩(wěn)定，不易(b y)被胃酸破壞，可以口服。 第10頁/共67頁第十一頁，共67頁。 天然(tinrn)青霉素的優(yōu)缺點第11頁/共67頁第十二頁，共67頁。-內酰胺環(huán)氫化噻唑環(huán)第12頁/共67頁第十三頁，共67頁。第13頁/共67頁第十四頁，共67頁。 2. 耐酶青霉素 在改造(gizo)青霉素的過程中，在側鏈酰胺羰基上引入一些體積較大的基團，如三苯甲基青霉素（1310）、苯唑西林（1311）、雙氯西林（1312）。它們既耐酶又耐酸。第14頁/共67頁第十五頁，共67頁。（13-13）第1

4、5頁/共67頁第十六頁，共67頁。對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都有較強抑制作用的氨芐西林（13-14），口服效果差。在其苯環(huán)對位上引入羥基，得到口服吸收較好的阿莫西林（13-15）。將羧基或磺酸基替代氨基，得到羧芐西林（13-16）和磺芐西林（1317），除了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有效(yuxio)外，對綠膿桿菌和變形桿菌也有較強的抑制作用。第16頁/共67頁第十七頁，共67頁。（13-18）第17頁/共67頁第十八頁，共67頁。（13-19）第18頁/共67頁第十九頁，共67頁。與青霉素相比，頭孢菌素C更穩(wěn)定，具有耐酸、耐酶、毒性小等優(yōu)點(yudin)，但抗菌活性低，是因為7位側鏈上D-氨基己

5、二酸親水性過強。頭孢菌素(tu bo jn s)C的優(yōu)缺點及原因第19頁/共67頁第二十頁，共67頁。-內酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)7-ACA，7-氨基(nj)頭孢烷酸第20頁/共67頁第二十一頁，共67頁。改造的部位有以下四處： （）7位酰胺側鏈。是決定(judng)抗菌譜的基團，可擴大抗菌譜，提高活性。 （）7-氫原子。以甲氧基取代可以增加 -內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 （）氫化噻唑環(huán)中的硫原子。對抗菌活性有影響。 （）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學性質，提高活性。 第21頁/共67頁第二十二頁，共67頁。第22頁/共67頁第二十三頁，共67頁。用親酯性取代(qdi)基代替7位側鏈，同時在3位保留乙酰

6、氧基或引入雜環(huán)得到頭孢噻吩（1320）、頭孢唑啉（1321），抗菌活性增強。和處改造(gizo)第23頁/共67頁第二十四頁，共67頁。第24頁/共67頁第二十五頁，共67頁。耐酶和廣譜(un p)的頭孢菌素：7位側鏈引入順式的甲氧肟基，得到頭孢呋辛（13-26），對-內酰胺酶有較高的穩(wěn)定性；引入2氨基噻唑基團，如頭孢噻肟（13-27）等。（13-26）（13-27）第25頁/共67頁第二十六頁，共67頁。不穩(wěn)定(wndng)的結構因素：第26頁/共67頁第二十七頁，共67頁。 如青霉素遇酸發(fā)生水解的同時(tngsh)，進行分子重排。pH=4，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（

7、13-29）；加熱進一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。（13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或堿發(fā)生(fshng)分解反應第27頁/共67頁第二十八頁，共67頁。 青霉素如遇堿或特異性酶（青霉素酶），-內酰胺環(huán)首先破裂，分解為青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加熱(ji r)，也可進一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。（13-32）第28頁/共67頁第二十九頁，共67頁。 頭孢菌素類抗生素是由-內酰胺環(huán)和氫化噻嗪六元環(huán)并合的，由于(yuy)六元環(huán)的張力比五元環(huán)小，且C2與C3位雙鍵可與-內酰胺環(huán)上氮原子未共用的電子對共軛，因此頭孢菌素類比

8、青霉素類穩(wěn)定。第29頁/共67頁第三十頁，共67頁。第30頁/共67頁第三十一頁，共67頁。第31頁/共67頁第三十二頁，共67頁。第32頁/共67頁第三十三頁，共67頁。（1333）第33頁/共67頁第三十四頁，共67頁。ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（1333）（1334）第34頁/共67頁第三十五頁，共67頁。案例13-2 某患者肺部感染，發(fā)熱數日，出現代謝性酸中毒癥狀。醫(yī)生擬用青霉素G鈉粉針劑與5%碳酸氫鈉合用靜滴。問題： 1該用藥是否合理？ 2青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉針劑？ 3青霉素G與堿性藥物或酸性藥物的注射液能合用嗎？ 4如何鑒別青霉素？

9、 5青霉素的固體(gt)粉針劑有必要放在陰涼處保存嗎？ 6青霉素可用于哪些細菌感染的治療？第35頁/共67頁第三十六頁，共67頁。第36頁/共67頁第三十七頁，共67頁。 本品主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、淋球菌及肺炎球菌和陰性球菌所引起的全身或嚴重的局部感染(gnrn)。用藥前要做過敏試驗。第37頁/共67頁第三十八頁，共67頁。 在稀酸或稀堿液中溶解。 本品具有-氨基酸的性質，遇茚三酮即顯藍色，加熱后顯紅色；遇堿性(jin xn)酒石酸銅試液顯紫色。分子中還有類似肽鍵（CONH）結構，可產生雙縮脲反應。 本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注射一般制成粉針劑。主要用于對青霉素敏感的革蘭陽

10、性球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和流感菌等引起的感染。第38頁/共67頁第三十九頁，共67頁。第39頁/共67頁第四十頁，共67頁。頭孢噻肟鈉主要對革蘭陰性菌的抗菌活性比較高，尤其對腸桿菌及大多數厭氧菌有強的抑制作用，主要用于治療敏感細菌引起的敗血癥，腦膜炎，呼吸道、膽道、消化道、皮膚(p f)和軟組織等部位的感染第40頁/共67頁第四十一頁，共67頁。 又稱先鋒霉素、頭孢力新。 本品口服吸收(xshu)好，主要用于大腸桿菌、鏈球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等部位的感染治療。 本品易氧化，貯藏應遮光、密封，在不超過30的陰暗處保存。第41頁/共67頁第四十二頁，共

11、67頁。對綠膿桿菌(gnjn)、變形桿、肺炎桿菌(gnjn)作用強耐酸、耐酶、對革蘭氏陰性菌作用(zuyng)強。注射給藥抗菌譜廣，耐酶。對綠膿桿菌均活性優(yōu)于其他頭孢菌素可口服，抗菌譜廣。對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌均有效哌拉西林頭孢唑林頭孢哌酮頭孢克洛第42頁/共67頁第四十三頁，共67頁。氨基(nj)糖（單糖或雙糖）與氨基(nj)環(huán)己醇形成的苷概念(ginin)特性由于分子中含有氨基等堿性基團，顯堿性?？尚纬山Y晶性硫酸鹽或鹽酸鹽，水溶性較大常用藥物鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素第43頁/共67頁第四十四頁，共67頁。 本品在酸性條件(tiojin)下水解，生成鏈霉胍和鏈

12、霉胺，后者進一步水解生成鏈霉糖和N甲基葡萄糖胺。 第44頁/共67頁第四十五頁，共67頁。第45頁/共67頁第四十六頁，共67頁。 鏈霉素加氫氧化鈉試液水解生成(shn chn)的鏈霉胍，可與8羥基喹啉及次溴酸鈉反應顯橙紅色。第46頁/共67頁第四十七頁，共67頁。 對結核桿菌抑制作用很強，主要用作抗結核藥，尤其對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核有很好的療效(lioxio)，常與異煙肼等聯用以減少耐藥性。對第八對腦神經有損害，嚴重的可能產生眩暈、耳聾等，對腎臟也有毒性。第47頁/共67頁第四十八頁，共67頁。硫酸(li sun)慶大霉素 慶大霉素是從小單孢菌產生(chnshng)的抗生素，包括慶

13、大霉素C1、C1a、C2。三者均由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N甲基3去氧4甲基戊糖胺綜合而成的苷。藥用其混合物的硫酸鹽。第48頁/共67頁第四十九頁，共67頁。第49頁/共67頁第五十頁，共67頁。第50頁/共67頁第五十一頁，共67頁。第51頁/共67頁第五十二頁，共67頁。n紅霉素在水中極微溶解，制成紅霉素乳糖酸鹽可供注射用第52頁/共67頁第五十三頁，共67頁。第53頁/共67頁第五十四頁，共67頁。第54頁/共67頁第五十五頁，共67頁。第55頁/共67頁第五十六頁，共67頁。對四環(huán)素結構進行改造，得到半合成四環(huán)素類。將四環(huán)素分子中6位的羥基(qingj)除去，不僅不影響抗菌活性，而且提高了

14、脂溶性，改善了吸收，增加了穩(wěn)定性。如多西環(huán)素（強力霉素）、米諾環(huán)素，抗菌活性強。第56頁/共67頁第五十七頁，共67頁。二甲氨基(nj)發(fā)生可逆性的差向異構體，生成無效而毒性較大的差向異構體第57頁/共67頁第五十八頁，共67頁。第58頁/共67頁第五十九頁，共67頁。氯霉素 本品結構中含有(hn yu)兩個手性碳原子，有四個旋光異構體，其中僅D-（）-蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床上使用的氯霉素。 第59頁/共67頁第六十頁，共67頁。本品性質(xngzh)穩(wěn)定，能耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性（pH4.57.5）的水溶液中較穩(wěn)定，但在強酸（pH2.0以下）、強堿（pH9.0以上）

15、溶液中均可水解失效。第60頁/共67頁第六十一頁，共67頁。 本品結構中的硝基經鋅粉和氯化鈣還原為羥胺化合物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯反應，生成的?；镌谌跛嵝匀芤褐信c三價鐵離子(lz)作用，生成紫紅色的配合物。第61頁/共67頁第六十二頁，共67頁。 本品在醇制氫氧化鉀試液中加熱，使氯霉素中含有的不解離性氯轉變?yōu)闊o機(wj)氯化物，呈氯離子的反應。 本品主要用于傷寒、副傷寒、斑疹傷寒治療(zhlio)，對百日咳、沙眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效。 第62頁/共67頁第六十三頁，共67頁。 本品配制注射液時可用丙二醇或二甲基乙酰胺做助溶劑。 為避免氯霉素的苦味，增強(zngqing)抗菌活性，延長作用時間，減少毒性，合成了它的衍生物如棕櫚氯霉素（無味氯霉素1336）、琥珀氯霉素（1337）等。這兩個為前藥，在體內經酶水解，產生有抗菌活性的氯霉素。（13-36）（13-37）第63頁/共67頁第六十四頁，共67頁。（13-38）第64頁/共67頁