第二講 重癥肌無力

1、重癥肌無力重癥肌無力鄭州大學(xué)內(nèi)內(nèi) 容容鄭州大學(xué)鄭州大學(xué) 眼肌型重癥肌無力，患兒右眼上瞼下垂，新斯的明試驗(yàn)表現(xiàn)眼肌型重癥肌無力，患兒右眼上瞼下垂，新斯的明試驗(yàn)表現(xiàn) 鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)流行病學(xué)資料流行病學(xué)資料鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)肌無力表現(xiàn)肌無力表現(xiàn)鄭州大學(xué)臨床分型鄭州大學(xué)外科分型、分期n外科分型、分期的目的：作者為了選擇手術(shù)適應(yīng)癥及時(shí)機(jī)、規(guī)范圍手術(shù)期的管理、預(yù)測/降低圍手術(shù)期重癥肌無力危象的發(fā)生，從而降低危象死亡率。鄭州大學(xué)外科分型鄭州大學(xué)分 期n發(fā)作期/進(jìn)展期 臨床病情在短期內(nèi)迅速加重/臨床病情在穩(wěn)定一段時(shí)間后又加重n穩(wěn)定期/緩解期 臨床病情在一定時(shí)間內(nèi)

2、緩解或穩(wěn)定鄭州大學(xué)重癥肌無力的早期研究史重癥肌無力的早期研究史1672年 Thomas Willis1860年 Neurology 1880年 Wilhelm Erb 、Friedrich Jolly 1895年 myasthenia gravis（my: muscle, asthenia: weakness, gravis: severe） MG鄭州大學(xué)MG研究兩條平行途徑神經(jīng)肌肉研究途徑神經(jīng)肌肉研究途徑19世紀(jì)50年代Claude Bernard 馬錢子 19世紀(jì)60年TR Fraser 毒扁豆 1934年5月Mary Walker 毒扁豆堿與MG 1921年Otto Loewi ACh

3、1934年5月，Sir Henry Dale鄭州大學(xué)MG研究兩條平行途徑n胸腺研究途徑胸腺研究途徑 1899年德國H Oppenheim和C Weigert 1917年美國E Bell1939年美國Alfred Blalock1960年Iain Simpson猜測MG也是一種自身免疫性疾病； 20世紀(jì)60年代Jacques Miller和Bob Good鄭州大學(xué)MGMG研究兩條途徑的融合研究兩條途徑的融合1973年 利用從電鰻中提純AChR，通過免疫家兔獲得AChRab時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些家兔出現(xiàn)肌無力，用毒扁豆堿治療癥狀就消失了；支持胸腺是AChRab產(chǎn)生場所的一個(gè)實(shí)驗(yàn)是：將MG增生胸腺組織移植給S

4、CID小鼠，在小鼠血清可以持續(xù)檢測到AChRab，其終板膜AChR數(shù)量明顯減少 證明MG是由AChRab介導(dǎo)而發(fā)生的，也證實(shí)了Simpson教授的猜測。鄭州大學(xué)AIDAID所必須具備的條件所必須具備的條件1)有針對(duì)靶器官上抗原的循環(huán)Ab或細(xì)胞免疫；2)免疫應(yīng)答的靶器官上有特異性抗原；3)用此種特異性抗原免疫動(dòng)物可引起免疫應(yīng)答，及相應(yīng)的疾病；4)通過病人或患病動(dòng)物血液中提純的Ab或免疫活性細(xì)胞，能把此病被動(dòng)轉(zhuǎn)移給正常的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；5)免疫治療有效。鄭州大學(xué)I.I.胸腺內(nèi)胸腺內(nèi)AChRAChR的表達(dá)的表達(dá)II.II.MGMG胸腺細(xì)胞異常凋亡研究胸腺細(xì)胞異常凋亡研究III.III.MGMG與胸腺基質(zhì)細(xì)

5、胞研究與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究鄭州大學(xué)I I、胸腺內(nèi)胸腺內(nèi)AChRAChR的表達(dá)的表達(dá)n胸腺內(nèi)胸腺內(nèi)AChRAChR的表達(dá)的表達(dá)n胸腺對(duì)胸腺對(duì)AChRAChR免疫耐受免疫耐受n打破胸腺對(duì)打破胸腺對(duì)AChRAChR免疫耐受的可能機(jī)制免疫耐受的可能機(jī)制n小小 結(jié)結(jié)鄭州大學(xué)胸腺內(nèi)胸腺內(nèi)AChRAChR的表達(dá)的表達(dá)v增生濾泡單細(xì)胞懸液中可檢測到AChRab vAChR亞單位可在胸腺上皮細(xì)胞、胸腺細(xì)胞及肌樣細(xì)胞等胸腺內(nèi)各類細(xì)胞表達(dá)v肌樣細(xì)胞被認(rèn)為是胸腺內(nèi)最重要AChR表達(dá)細(xì)胞。這些細(xì)胞不僅與骨骼肌細(xì)胞有相似的表型和功能，而且正常人和MG患者都存在這種細(xì)胞鄭州大學(xué)胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)v支持胸腺是AChRab產(chǎn)生

6、場所的一個(gè)實(shí)驗(yàn)v證明：胸腺無論在MG自身免疫應(yīng)答起始階段還是持續(xù)過程中都可能起關(guān)鍵作用 鄭州大學(xué)AChRAChR模式圖模式圖鄭州大學(xué)胸腺對(duì)胸腺對(duì)AChRAChR免疫耐受免疫耐受n正常胸腺對(duì)AChR存在免疫耐受 n正常人胸腺表達(dá)的AChR因水平低而被胸腺細(xì)胞忽視，使AChR反應(yīng)性T細(xì)胞持續(xù)存在。鄭州大學(xué)鄭州大學(xué)II 、MG胸腺細(xì)胞異常凋亡研究nT細(xì)胞在胸腺中發(fā)育過程：DN細(xì)胞 DP細(xì)胞 SP細(xì)胞nDP細(xì)胞在分化為成熟的SP細(xì)胞過程中要經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇 n推測：MG胸腺細(xì)胞異常凋亡可能是MG發(fā)生的重要原因鄭州大學(xué)Fas 、Bcl-2 與MG胸腺細(xì)胞凋亡1.Fas分子研究a.通過流式細(xì)胞儀分析

7、發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗-Fas單抗處理后，TCRIM/Fashi胸腺細(xì)胞死亡率最高，提示胸腺細(xì)胞Fas高表達(dá)可能與其凋亡有關(guān)。b.在Fas+的胸腺細(xì)胞中，MG患者的DP細(xì)胞明顯低于對(duì)照組，而CD4-CD8+細(xì)胞則高于對(duì)照組。提示MG患者淋巴細(xì)胞存在Fas表達(dá)異常。c.最新研究表明：Fas基因存在異常（包括點(diǎn)突變和/或缺失） 鄭州大學(xué)MG胸腺細(xì)胞凋亡中Fas 和Bcl-2的變化2.Bcl-2的變化研究a.Bcl-2分子可通過抵抗多種形式細(xì)胞死亡而延長細(xì)胞壽命。在淋巴細(xì)胞成熟及建立正常免疫系統(tǒng)過程，Bcl-2表達(dá)呈階段性變化。b.在MG病人胸腺組織中，Bcl-2的表達(dá)普遍增加，明顯高于對(duì)照。提示增生胸腺中Bc

8、l-2 的表達(dá)上調(diào)。鄭州大學(xué)III III 、MGMG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究1.胸腺基質(zhì)細(xì)胞（TSC）的組成及功能胸腺基質(zhì)細(xì)胞由上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等組成。胸腺基質(zhì)細(xì)胞對(duì)胸腺細(xì)胞分化過程中MHC限制性的形成、抗原受體表達(dá)以及T細(xì)胞功能亞群的形成起著決定性作用。鄭州大學(xué)MGMG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究2.胸腺基質(zhì)細(xì)胞與MG1)MG患者皮質(zhì)層縮小與髓質(zhì)層生發(fā)中心出現(xiàn)和增多呈顯著性負(fù)相關(guān)，而皮質(zhì)上皮細(xì)胞萎縮與皮質(zhì)胸腺細(xì)胞消失呈明顯正相關(guān)。表明皮質(zhì)上皮細(xì)胞與MG密切相關(guān)。2)樹突狀細(xì)胞在濾泡性增生時(shí), 胸腺內(nèi)分布的發(fā)生改變，而在無濾泡性增生時(shí), 胸腺內(nèi)的DCs 數(shù)量發(fā)生可明顯變化。提示胸腺內(nèi)DCs 參與MG的發(fā)病。 鄭州大學(xué)MGMG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究3)正常人胸腺上皮細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和肌樣細(xì)胞均可表達(dá)AChR