多組分反應(yīng)畢業(yè)答辯

1、L- L-脯氨酸催化芳香醛、吲哚和環(huán)狀脯氨酸催化芳香醛、吲哚和環(huán)狀-1,3-1,3-二羰基二羰基化合物的三組分反應(yīng)化合物的三組分反應(yīng) 答答 辯辯 人：人： 指導(dǎo)老師：指導(dǎo)老師： 時(shí)時(shí) 間間 ： 緒論實(shí)驗(yàn)內(nèi)容實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論總結(jié)與展望目錄致謝1.緒論1.1 多組分反應(yīng)概述 多組分反應(yīng)(Multicomponent Reaction，MCR)是指3個(gè)或3個(gè)以上的起始原料一起參與反應(yīng), 用一鍋煮的方法最終生成一個(gè)終產(chǎn)物, 在終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有原料片段的合成方法。 多組分反應(yīng)具有很多優(yōu)點(diǎn)，如不需要分離中間產(chǎn)物，合成產(chǎn)物分子具有多樣性，原子經(jīng)濟(jì)性，高效性等。 近年來，隨著多組分串聯(lián)反應(yīng)在目標(biāo)分子的全合成和多

2、樣性導(dǎo)向合成中的應(yīng)用日漸增多，多組分串聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)日益體現(xiàn)，可以一步反應(yīng)就得到關(guān)鍵的中間體或基本分子骨架。 吲哚及其衍生物廣泛存在于自然界中，并且展現(xiàn)出了重要的生物活性；而且大量的天然吲哚和合成類吲哚都可以用于藥物治療和農(nóng)業(yè)發(fā)展。其中3-取代吲哚具有很重要的作用，因?yàn)槠浯嬖谟诤芏嗵烊划a(chǎn)物中，被認(rèn)為具有重要的藥效基團(tuán)且具有廣泛的生物應(yīng)用。而對(duì)于3-取代吲哚的合成方法，有很多相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。1.2 吲哚在多組分反應(yīng)中的應(yīng)用YonemitsuYonemitsu等在等在19781978年報(bào)導(dǎo)，成功使用醛、吲哚和米氏酸發(fā)生三組分反應(yīng)得到年報(bào)導(dǎo)，成功使用醛、吲哚和米氏酸發(fā)生三組分反應(yīng)得到3-3-取代吲哚。取

3、代吲哚。Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Y. Oikawa, H. Hirasawa, O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett.1978 , 20 , 1759. 該體系使用了乙腈作為溶劑，并且底物普適性不好，只使用了米氏酸作為反應(yīng)底物。產(chǎn)率也有待進(jìn)一步提高。DebDeb和和BhuyanBhuyan使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了使用了巴比妥酸取代了米氏酸而得到了YonemitsuYonemitsu型產(chǎn)物型產(chǎn)物 Yonemitsu方法擴(kuò)展到了聚功能化的吲哚衍生物的合成方面，方法擴(kuò)展到了聚功能化的吲哚衍生

4、物的合成方面，Renzetti等把等把 TiCl4/Et3N催化催化體系應(yīng)用于該類反應(yīng)體系應(yīng)用于該類反應(yīng)M. L .Deb, P. J. Bhuyan, Tetrahedron Lett. 2007 , 48 , 2159.NHNNOOR3R3R2CHOR1NHONNOR3R3R1R2該反應(yīng)體系是在無催化劑，無溶劑條件下進(jìn)行的，反應(yīng)效率較高，但是反應(yīng)產(chǎn)率不夠高，在23%-74%不等。A.Renzetti, E. Dardennes, A. Fontana,etal, J. Org. Chem. 2008 , 73 , 6824+HN+CH2Cl20 oC to r.t.R1HNR2OR3OR1

5、-CHOR2OR3OTiCl4/Et3N81%該催化劑體系可以應(yīng)用于其它雜環(huán)化合物，產(chǎn)率一般在60%左右，有很大提升空間。但是反應(yīng)體系的催化劑體系比較復(fù)雜，并且溶劑使用二氯甲烷，不滿足綠色化的特點(diǎn)。1.3 設(shè)計(jì)思路HNHNCHOOOOHORR+3-取代吲哚具有多種用途，具備應(yīng)用到藥物合成等領(lǐng)域的潛力；該反應(yīng)之前沒有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，因此具有創(chuàng)新性；若實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的過程中，可以找到一種高效催化劑體系，使得反應(yīng)具備選擇性 和產(chǎn)率都很好的特點(diǎn)，則能賦予該合成方法應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中的潛力若能使用綠色溶劑，則反應(yīng)更加符合綠色化的概念；若反應(yīng)產(chǎn)物易分離，不需要使用硅膠柱分離，則更加適合于工業(yè)化；若反應(yīng)的選擇性很好，則

6、原子經(jīng)濟(jì)性會(huì)相對(duì)高；若能找到一個(gè)能滿足上述所有特點(diǎn)的體系，即尋找一個(gè)反應(yīng)體系，具備綠色化，高效率，高產(chǎn)率，產(chǎn)物易分離的特點(diǎn)，則是一個(gè)很大的進(jìn)展。2.實(shí)驗(yàn)內(nèi)容2.1 主要儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、PTLC、10mL V形管、400MHz核磁共振儀、紅外光譜儀2.2 芳香醛、1,3-環(huán)己二酮和吲哚的三組分反應(yīng)實(shí)驗(yàn)步驟：在10mL的V型反應(yīng)管中，加入芳香醛（1.0mmol）、1,3-環(huán)己二酮（1.0mmol）、吲哚（1.0mmol）和L-脯氨酸（0.1mmol），加入1.0mL乙醇，在80下用三角磁子攪拌，直到反應(yīng)完成，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。反應(yīng)完成后，把反應(yīng)體系置于冰箱（4）中2小時(shí), 然后過濾，用乙醇

7、洗滌（2.0 ml 2）。在空氣中干燥后，即可得到純凈的產(chǎn)物。3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論a: 1a/2a/3a = 1.0/1.0/1.0, 反應(yīng)劑量: 1.0 mmol, 溶劑: 1.0 ml, 催化劑: 20 mol %, 反應(yīng)溫度：80 ; b: r.t.; c: 反應(yīng)劑量: 20.0 mmol.12sarcisineEtOH2 h9013L-pipecolic acidEtOH4 h8514glycineEtOH30 min9515L-prolineNeat4 h1016L-prolineH2O4 h3017L-prolineCH3CN4 h688018L-prolineToluene4 h

8、19L-prolineDCE4 h8520bL-proline (10 mol%)EtOH4 hmessy9921L-proline (10 mol%)EtOH15 min22cL-proline (10 mol%)EtOH15 min97entrycatalystsolventtimeyield (%)1EtOH4 hmessy2TsOH.H2O EtOH4 htrace3Amberlyst 15EtOH4 htrace4Sc(OTf)3EtOH4 htrace5Montmorillonite K-10EtOH4 h trace67LiBr.H2OEtOH4 h20H3BO3EtOH4 h3

9、58N(Et)3EtOH4 h859DABCO.6H2OEtOH4 h9010K2CO3EtOH4 h8011L-prolineEtOH6 min993.1 模型反應(yīng)的優(yōu)化3.2 底物擴(kuò)展ONOHR3R1R4R5R1CHO+NR3R2+OR4R5OEtOH, 80 oCR2L-proline (10 mol%)OHNOHClR4d: R = Me (30 min, 76 %)b;4e: R = F ( 2 h, 70 %)bOHNOHCl4f (1 h, 85 %)bONOHClPhR4g: R = H (1.5 h, 86 %);4h: R = Me (40 min, 80 %);4i: R

10、 = Et (50 min, 70 %)OHNOHClR4a: R = H (15 min, 99 %);4b: R = Br (15 min, 99 %);4c: R = OMe (20 min, 96 %)OHNOHR4j: R = F (20 min, 90 %);4k: R = Br (15 min, 99 %)OHNOHCl4l (3 h, 83 %)bFONOHPhR4m: R = H (3 h, 71 %);4n: R = Me (3 h, 83 %);4o: R = Cl (3 h, 93 %);4p: R = CF3 (3 h, 70 %)bONOHPhNO24q (3 h,

11、 86 %)ONOHPh4r (3 h, 89 %)ClClONOHPh4s (3 h, 89 %)ClBrOHNOHPh4t (3 h, 75 %)PhNOHNOH4u: R = H, (15 min, 99 %);4v: R = Br, (30 min, 86 %)RNOHNOH4w (45 min, 85 %)ONOH4y: R = Me (4 h, 75 %);4z: R = iPr (4 h, 80 %)PhClRONOHPhCl4x (50 min, 90 %)3.3 反應(yīng)的機(jī)理研究a) 中間體5b中的地麥冬片段包含一個(gè)烯醇式的羥基，而另一片段的羧基與該羥基非常接近，可能形成分子間的氫鍵。因此，可以認(rèn)為中間體5b比5c更加穩(wěn)定；b) 對(duì)于中等產(chǎn)率的體系，主要副產(chǎn)物是通過醛和1,3-環(huán)己二酮的反應(yīng)而形成的。Naromatic aldehyde + L- prolinedimedone +indoleL- proline- H2O+ H2O5a5c5bROONHROOOHONHROONHpath Apath BHNOOHRdimedoneL- prolineproduct 4+indole產(chǎn)物以沉淀形式析出，是反應(yīng)向右進(jìn)行的主要?jiǎng)恿?. 總結(jié)與展望 L-脯氨酸/乙醇被證明是能有效應(yīng)用于一般的芳香醛，1,3-環(huán)己二酮和吲哚反應(yīng)的催化體系。親核試劑吲哚及其衍生物能成功地應(yīng)用于