高尿酸血癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)及防治策略

1、高尿酸血癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)及防治策略高尿酸血癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)及防治策略青島大學(xué)附屬醫(yī)院代謝病科青島大學(xué)附屬醫(yī)院代謝病科山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心 李長貴李長貴 2014-06-21 2014-06-21 青島青島匯報(bào)內(nèi)容匯報(bào)內(nèi)容 高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究OHNNHNNHOOUrate Na+ OOHNONHNHN尿酸尿酸尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物80%20%尿

2、酸池尿酸池(1200mg)進(jìn)入尿酸池進(jìn)入尿酸池60%參與代謝參與代謝（每天排泄約每天排泄約5001000mg)2/31/3尿酸的來源及排泄尿酸的來源及排泄 尿酸代謝的進(jìn)化尿酸代謝的進(jìn)化1.動(dòng)物越高級(jí)，血尿酸水平越高動(dòng)物越高級(jí)，血尿酸水平越高（1）鼠類正常血尿酸濃度）鼠類正常血尿酸濃度1 -2mg/dL（2）人類正常血尿酸濃度約）人類正常血尿酸濃度約5-6 mg/dL2.原因如下：原因如下：（1）高級(jí)靈長類動(dòng)物尿酸氧化酶基因失活）高級(jí)靈長類動(dòng)物尿酸氧化酶基因失活（2）高級(jí)動(dòng)物進(jìn)化出腎臟尿酸重吸收功能）高級(jí)動(dòng)物進(jìn)化出腎臟尿酸重吸收功能哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化尿酸尿酸尿酸氧化酶尿

3、酸氧化酶尿酸氧化中間產(chǎn)物尿酸氧化中間產(chǎn)物尿囊素尿囊素+CO2+CO2尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化8周齡周齡C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES細(xì)胞細(xì)胞基因打靶質(zhì)粒基因打靶質(zhì)粒正常小鼠正常小鼠 血尿酸血尿酸 320umol/L 血尿酸血尿酸 120umol/L腎小球：腎小球：100%100%濾過濾過近端腎小管起始部近端腎小管起始部S1S1段：濾過的尿酸段：濾過的尿酸 98-100%98-100%主動(dòng)重吸收主動(dòng)重吸收近端小管曲部近端小管曲部S2S2段：重吸收的尿酸段：重吸收的尿酸50%50% 分泌到腎小管管腔中分泌到腎小管管腔中近端小管

4、的直部近端小管的直部S3S3段：分泌到管腔中的段：分泌到管腔中的 尿酸尿酸4040-44-44二次重吸收二次重吸收個(gè)個(gè)步步驟驟高級(jí)哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化高級(jí)哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化腎臟尿酸排泄四部件模式，是維持哺乳動(dòng)物尿酸高水平的關(guān)鍵腎臟尿酸排泄四部件模式，是維持哺乳動(dòng)物尿酸高水平的關(guān)鍵為適應(yīng)環(huán)境的需要，高級(jí)靈長類動(dòng)物在進(jìn)化過程中尿酸逐漸升高為適應(yīng)環(huán)境的需要，高級(jí)靈長類動(dòng)物在進(jìn)化過程中尿酸逐漸升高 人類尿酸代謝的進(jìn)化人類尿酸代謝的進(jìn)化1. 尿酸是人體內(nèi)最強(qiáng)大的還原性物質(zhì)，其還原作用強(qiáng)于維生素尿酸是人體內(nèi)最強(qiáng)大的還原性物質(zhì)，其還原作用強(qiáng)于維生素C, 是靈長類動(dòng)物壽命長于其他脊椎動(dòng)物的重要原因是靈長

5、類動(dòng)物壽命長于其他脊椎動(dòng)物的重要原因。2. 尿酸在免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。尿酸在免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。 血尿酸血尿酸 水平低于水平低于120umol/L時(shí)，機(jī)體易衰老，易發(fā)生自身免疫性疾病時(shí)，機(jī)體易衰老，易發(fā)生自身免疫性疾病 及腫瘤。及腫瘤。3. 在低鹽狀態(tài)下，尿酸是維持血壓正常的重要物質(zhì)。在低鹽狀態(tài)下，尿酸是維持血壓正常的重要物質(zhì)。4.尿酸通過清除體內(nèi)許多有害的化合物，阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的尿酸通過清除體內(nèi)許多有害的化合物，阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的 發(fā)生和發(fā)展。發(fā)生和發(fā)展。5. 尿酸提高智力。尿酸提高智力。尿酸的生理功能尿酸的生理功能高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥的診

6、斷標(biāo)準(zhǔn)正常嘌呤飲食狀態(tài)下，正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸男：血尿酸420mol/L(7mg/dL)女：血尿酸女：血尿酸360mol/L(6mg/dL)匯報(bào)內(nèi)容匯報(bào)內(nèi)容 高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究高尿酸血癥的病因高尿酸血癥的病因尿酸生成過多尿酸生成過多尿酸排泄減少尿酸排泄減少外源性嘌呤外源性嘌呤內(nèi)源性嘌呤內(nèi)源性嘌呤HUA分型分型根據(jù)根據(jù)Cua/Ccr比值

7、比值, HUA分型如下：分型如下：（1 1）生成過多型：生成過多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型：）排泄不良型： Cua/Ccr 420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男） 360(女女) SUA540mol/L生活指生活指導(dǎo)導(dǎo)3-6個(gè)月個(gè)月生生活活指指導(dǎo)導(dǎo)+降降尿尿酸酸治治療療每3個(gè)月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標(biāo)：長期控制目標(biāo)：SUA360mol/L(痛風(fēng)者300mol/L)無效無效有有無無有有無無降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)56789有心血管危險(xiǎn)有心血管危險(xiǎn)因素或因素或心血管疾病

8、或代謝性心血管疾病或代謝性疾病疾病，開始開始治療治療所有對(duì)象所有對(duì)象開始治療開始治療初級(jí)治療目標(biāo)初級(jí)治療目標(biāo)最終治療目標(biāo)最終治療目標(biāo)單位：單位：mg/dl 有痛風(fēng)，有痛風(fēng)，開始開始治療治療 隨尿酸水平增加，痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加隨尿酸水平增加，痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加血尿酸是血尿酸是決定痛風(fēng)發(fā)病決定痛風(fēng)發(fā)病的主要因素的主要因素。當(dāng)血尿酸。當(dāng)血尿酸 6mg/dl，發(fā)生痛風(fēng)的危發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)明顯升高，血尿酸險(xiǎn)明顯升高，血尿酸8mg/dL時(shí)，痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率迅速上升。時(shí)，痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率迅速上升。血尿酸血尿酸420umol（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為）時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲歲血尿酸血尿酸540um

9、ol（9mg/dL）時(shí)發(fā)作的平均年齡為）時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲歲Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn)痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率 入選入選267例有過例有過1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，調(diào)查其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，調(diào)查其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸300mol/L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸，而血尿酸540mol/L的患者復(fù)發(fā)率將近的患者復(fù)發(fā)率將近80%，是，是300mol/L患者的患者的8倍。倍。Arthritis Rheum

10、2004;51:3215. 隨血尿酸水平降低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率明顯降低隨血尿酸水平降低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率明顯降低尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解 將血尿酸長期控制在將血尿酸長期控制在6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解。的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解?！澳蛩岢掷m(xù)達(dá)標(biāo)尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)”是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008高尿酸血癥是高尿酸血癥是CKDCKD的重要危險(xiǎn)因素的重要危險(xiǎn)因素來自全國流行病學(xué)調(diào)查Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(981

11、8): 815-822.慢慢性性腎腎病病發(fā)發(fā)病病率率 高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率 （Kaplan-Meier 曲線分析）曲線分析）時(shí)間（月）時(shí)間（月）BMC Nephrology.2011; 12:31.早期降尿酸治療預(yù)防腎病的發(fā)生早期降尿酸治療預(yù)防腎病的發(fā)生KanbeyKanbey等入選等入選4848例腎功能正常的例腎功能正常的HUAHUA患者和患者和2121例尿酸正常者，給予例尿酸正常者，給予HUAHUA者降尿酸者降尿酸藥物治療藥物治療3 3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，經(jīng)過降尿酸治療的患者肌酐濃度明顯下降，個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，經(jīng)過降尿酸治療的患者肌

12、酐濃度明顯下降，此外患者血壓，腎小球?yàn)V過率以及此外患者血壓，腎小球?yàn)V過率以及CRPCRP濃度也有明顯改善。濃度也有明顯改善。肌酐（mg/dL)International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.降尿酸延緩腎病發(fā)展降尿酸延緩腎病發(fā)展入選入選5151例腎功能不全的例腎功能不全的HUAHUA患者患者，經(jīng)過，經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低酐增長率降低50%50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進(jìn)程，維持患者腎功能；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進(jìn)程，維持患者腎功能穩(wěn)定。穩(wěn)定。Am J Kidney D

13、is .2006;47:51-59匯報(bào)內(nèi)容匯報(bào)內(nèi)容 高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究降尿酸藥物降尿酸藥物 抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類：嘌呤類：別嘌醇別嘌醇、羥基別嘌醇、羥基別嘌醇 非嘌呤類：非嘌呤類：非布索坦非布索坦促進(jìn)尿酸排泄的藥物促進(jìn)尿酸排泄的藥物促尿酸腎臟排泄藥：促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆（立加利仙）苯溴馬?。⒓永桑┬滦痛倌蛩崤判?/p>

14、藥：新型促尿酸排泄藥：URAT1URAT1抑制劑抑制劑促進(jìn)尿酸分解的藥物促進(jìn)尿酸分解的藥物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸藥物種類降尿酸藥物種類HUA的飲食治療的飲食治療 1. 薈萃分析顯示，嚴(yán)格薈萃分析顯示，嚴(yán)格飲食治療飲食治療大約可以使血尿酸降低大約可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 嚴(yán)格的飲食控制難以長期堅(jiān)持。嚴(yán)格的飲食控制難以長期堅(jiān)持。 1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療，但難以使尿酸長期達(dá)標(biāo)。飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療，但難以使尿酸長期達(dá)

15、標(biāo)。l別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結(jié)構(gòu)，是黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑l于1966年獲得美國FDA批準(zhǔn)，是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物l相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 別嘌呤醇l價(jià)格低廉，歷史長l從“源頭”控制尿酸l可用于腎結(jié)石、腎功能不全的患者l在西方，長期作為首選藥物 別嘌醇的特殊地位 1.主要發(fā)生在最初使用主要發(fā)生在最初使用 的幾個(gè)月內(nèi)。的幾個(gè)月內(nèi)。 2.包括包括:(1)重癥多形紅斑重癥多形紅斑(2)大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解(3)剝脫性皮炎等，最常剝脫性皮炎等，最常 見的是剝脫性皮炎見的是剝脫性皮炎(4)在美國發(fā)生

16、率是在美國發(fā)生率是1： 1000(5) 死亡率達(dá)死亡率達(dá)20%25%別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng)別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng)別嘌呤醇應(yīng)用中注意事項(xiàng)別嘌呤醇應(yīng)用中注意事項(xiàng)1.1.HLA-BHLA-B* *58015801是引起是引起AllopurinolAllopurinol過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)基因的高風(fēng)險(xiǎn)基因(OR=3.94)(OR=3.94)，漢族人攜帶該基因，漢族人攜帶該基因型頻率高，在使用前最好檢測該基因。型頻率高，在使用前最好檢測該基因。2.Ccr15ml/min 2.Ccr15ml/min 時(shí)禁用。時(shí)禁用。3.3.盡量不與氨芐西林盡量不與氨芐西林, ,阿莫西林阿莫西林, ,噻嗪類利尿噻嗪類利

17、尿劑或劑或ACEIACEI合用，以降低過敏風(fēng)險(xiǎn)。合用，以降低過敏風(fēng)險(xiǎn)。4.4.腎功不全者，參照腎功不全者，參照GFRGFR選擇劑量。選擇劑量。5.5.合用硫唑嘌呤者合用硫唑嘌呤者, ,應(yīng)將硫唑嘌呤減至正常量應(yīng)將硫唑嘌呤減至正常量的的1/4,1/4,防骨髓抑制。防骨髓抑制。腎小球?yàn)V過率腎小球?yàn)V過率（GFR ml/min） 維持劑量維持劑量 0100mg/3d 10100mg/2d 20100mg/天天 40150mg/天天 60200mg/天天 80250mg/天天 100300mg/天天 120350mg/天天 140400mg/天天 中國痛風(fēng)人群中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率突變

18、陽性率應(yīng)用應(yīng)用PCR測序分型法測序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)對(duì)中國北方對(duì)中國北方漢族漢族560名痛風(fēng)患者名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變突變陽性率為陽性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國。在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801 基因突變陽性率基因突變陽性率中國漢族中國漢族10.5%韓國韓國12.6%歐洲歐洲1.6%日本日本1.2%SFDASFDA要求別嘌醇新版說明書改版要求別嘌醇新版說明書改版以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示以上是新版說明書在上方最醒目

19、的位置用黑框框出的警示別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報(bào)別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報(bào) 2013年年10月月21號(hào)國家食品藥品管理局發(fā)布了第號(hào)國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期期藥品藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)不良反應(yīng)信息通報(bào)，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。全問題。 2012年年1月月1日至日至12月月31日，國家藥品不良反應(yīng)檢測中心共日，國家藥品不良反應(yīng)檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng)收到別嘌呤醇不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告事件病例報(bào)告485例，例，超敏反應(yīng)病超敏反應(yīng)病例報(bào)告例報(bào)告140例（例（6 ）。 1.苯溴馬隆是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。苯溴馬隆是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。

20、2.其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物 6-羥基苯溴馬隆羥基苯溴馬隆有生物活性，半衰期為有生物活性，半衰期為30小時(shí)，主要由腎臟排出體外。小時(shí)，主要由腎臟排出體外。 3.達(dá)標(biāo)率高、副作用少。達(dá)標(biāo)率高、副作用少。 4.偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見肝功能損害。偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見肝功能損害。 5.該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應(yīng)用。該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應(yīng)用。 6.與與華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺間存在相互影響。間存在相互影響。 苯溴馬隆苯溴馬隆 苯溴馬隆的特點(diǎn)苯溴馬隆的特點(diǎn)作用機(jī)理作用機(jī)理 促進(jìn)尿酸排泄促進(jìn)尿酸排泄起效時(shí)間起效時(shí)間 快快，41.5升）及堿化尿液，促進(jìn)尿酸

21、排泄，預(yù)防尿升）及堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄，預(yù)防尿路結(jié)石；路結(jié)石；2. 嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用；嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用；3. 血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或內(nèi)生肌酐清除或內(nèi)生肌酐清除 率率2020歲）歲）高血壓 2期以上CKD 肥胖 糖尿病 腎結(jié)石 心梗 心衰 腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況14%10%68%62%26%21%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%高血壓高血壓脂代謝紊亂脂代謝紊亂糖尿病糖尿病冠心病冠心病腎功能異常腎功能異常中國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況中國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況百分率百

22、分率（注：注：64006400例痛風(fēng)患者，年齡例痛風(fēng)患者，年齡2020歲，歲，結(jié)果尚未發(fā)表結(jié)果尚未發(fā)表）痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心調(diào)查結(jié)果山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心調(diào)查結(jié)果1. 1. 復(fù)方降壓片復(fù)方降壓片2. 2. 復(fù)方羅布麻復(fù)方羅布麻3. 3. 北京降壓零號(hào)北京降壓零號(hào)4. 4. 雙氫克尿噻雙氫克尿噻5. 5. 速尿速尿6. 6. 利尿酸鈉利尿酸鈉7. 7. 珍菊降壓片珍菊降壓片8. 8. 壽比山壽比山9. 9. 心得安心得安10. 10. 尼福達(dá)尼福達(dá)11. 11. 美卡素美卡素12. 12. 海捷亞海捷亞13. 13. 尼莫地平尼莫地平14. 14.

23、所有含利尿劑的復(fù)方降壓藥物所有含利尿劑的復(fù)方降壓藥物15. 15. 阿司匹林阿司匹林 減少腎臟尿酸排泄的常見藥物減少腎臟尿酸排泄的常見藥物16. 16. 大劑量維生素大劑量維生素C C17. 17. 喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等18. 18. 青霉素類和頭孢菌素類藥物青霉素類和頭孢菌素類藥物19. 19. 洛伐他汀洛伐他汀 20. 20. 胰島素胰島素 21. 21. 優(yōu)降糖、達(dá)美康等降糖優(yōu)降糖、達(dá)美康等降糖 22. 22. 抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥 23. 23. 左旋多巴左旋多巴 24. 24. 靜脈注射硝酸甘油靜脈注射硝酸甘油

24、減少腎臟尿酸排泄的常見藥物減少腎臟尿酸排泄的常見藥物匯報(bào)內(nèi)容匯報(bào)內(nèi)容 高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)高尿酸血癥的病因?qū)W及流行病學(xué)1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義高尿酸血癥的治療目標(biāo)及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)降尿酸藥物的分類及藥物特點(diǎn)55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究 20042004年年初在日初在日本申請(qǐng)本申請(qǐng)上市上市 20082008年年1010月歐洲月歐洲EMEAEMEA 上市上市 20092009年年2 2月月美國美國FDAFDA批批準(zhǔn)上市準(zhǔn)上市 2012ACR2012ACR指南指南推薦推薦高尿酸血高尿酸血癥治療一線用癥治療一線用藥。藥。非布司他非布司

25、他 u 非布司他（非布司他（FebuxostatFebuxostat）由日本帝）由日本帝人公司研發(fā)，為人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑酶抑制劑u 美國美國FDAFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療酸血癥治療u 痛風(fēng)性腎病的首選藥物痛風(fēng)性腎病的首選藥物u 高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥一線用藥歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制，對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變非布司他40 mg對(duì) 80 mg 和120 mg 均有長效Hambu

26、rger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年 EULAR指南建議： 美國指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年 ACR指南建議：推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的 一線降尿酸療法（ULT）藥物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNAXO：黃嘌呤氧化酶-產(chǎn)生尿酸 作用機(jī)制作用機(jī)制 對(duì)黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性

27、抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤合成過程嘧啶合成過程次黃嘌呤黃嘌呤尿 酸別嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。 對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化 作用機(jī)制

28、作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：生物利用度47%。食物不影響其降血尿酸效果 分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2 半衰期 ：58h 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，屬于多途徑排泄別嘌呤醇別嘌呤醇肝臟肝臟肝臟肝臟非布司他非布司他腎臟腎臟尿中排泄尿中排泄糞中排泄糞中排泄尿中排泄尿中排泄腎臟腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物謝后成為活性產(chǎn)物- -羥基嘌呤，羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，所以，腎功能不全的患者需要調(diào)腎功能不全的

29、患者需要調(diào)整劑量整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)物，通過膽汁和腎后成為非活動(dòng)產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，和尿，所以輕、中度腎功能不全患所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。者，無需調(diào)整劑量。非布司他非布司他隨機(jī)隨機(jī), , 雙盲，多中心研究雙盲，多中心研究題目類型方法結(jié)論出處II期臨床研究隨機(jī), 雙盲，多中心研究153例尿酸值例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)患者，的痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為非布司他組（隨機(jī)分為非布司他組（40， 80或或120 mg）及安慰劑組）及安慰劑組降血尿酸非布司他各劑量組

30、降血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑安慰劑組，均有顯著性差異組，均有顯著性差異(P0.001 )。非布司他強(qiáng)效、快速降低血尿酸。Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923FOCUS研究 II期臨床試驗(yàn)隨機(jī)開放實(shí)驗(yàn)116例痛風(fēng)患者，為期例痛風(fēng)患者，為期5年的開放性年的開放性研究，考察非布司他治療期間降低研究，考察非布司他治療期間降低及維持尿酸水平及維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況情況非布司他非布司他 80mg或或120mg/d時(shí)，時(shí)，93%患患者維持者維持UA非布司非布司他他 40mg別嘌呤醇別嘌呤醇(300/200mg) 對(duì)于輕/中度腎功能不全的

31、患者，與別嘌呤醇相比，非布司他強(qiáng)效安全。Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63非布司他非布司他 - II - II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.非布司他，一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑：隨機(jī), 雙盲，28天，多中心研究n 非布司他 vs 安慰劑n 153例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)患者 非布司他組（非布司他組（40， 80或或120 mg） 安慰劑組安慰劑組n主要考察其治療痛風(fēng)的安全性和有效性非布司他強(qiáng)效降低血尿酸非布司他強(qiáng)效降低血尿酸3

32、%50%59%91%0%56%68%94%0%59%76%97%0%56%76%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PlaceboFebuxFebuxFebuxDay 7Day 14Day 21Day 28Proportion of subjects,%非布司他各劑量組非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異安慰劑組，均有顯著性差異(P0.001 )每次隨訪時(shí)每次隨訪時(shí)尿酸值尿酸值 6.0mg/dl 6.0mg/dl 的患者比例的患者比例非布司他各劑量非布司他各劑量組組Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-92

33、3.安慰劑組安慰劑組FOCUSFOCUS研究研究IIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)n 116例痛風(fēng)患者n 為期5年的開放性研究n 考察非布司他治療期間維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and SafetySchumacher et al .200967應(yīng)用非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作應(yīng)用非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作n 非布司他 80mg或120mg/d時(shí)，93%患者維持UA6.0mg/dln 5年后痛風(fēng)不再發(fā)作n 大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解Schumacher et al .20

34、09FACTFACT研究研究 III III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)非布司他對(duì)痛風(fēng)石的影響 與別嘌呤醇對(duì)照Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 研究對(duì)象：760例，其中156例有痛風(fēng)石，血尿酸水平 480umol/L隨機(jī)分為3組： - 別嘌呤醇 300mg組 - 非布司他 80mg組 - 非布司他 120m

35、g組隨訪52周69非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)石縮小更顯著非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)石縮小更顯著別嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他 120mg隨訪28周時(shí)28.629.549.5 *隨訪52周時(shí)49.765.5 * 83.4 * 痛風(fēng)石的縮小程度（%）Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 注：* P0.05，* P0.01APEXAPEX研究研究 III III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)非布司他的臨床療效。是歷史上規(guī)模最大的痛風(fēng)試驗(yàn)。Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 隨機(jī)，雙盲，28周，多中