持續(xù)血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥專家共識

1、持續(xù)血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥專家共識一、引 言膿毒癥（Sepsis）是指感染（確診或疑似）引起的全身性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），是ICU病人死亡的主要原因之一，亦是當今危重病醫(yī)學所面臨的棘手難題。2001年召開的國際兒科膿毒癥會議，明確了兒童SIRS、膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克及器官功能障礙的定義，為大規(guī)模、多中心的臨床研究奠定了基礎。雖然國際拯救膿毒癥戰(zhàn)役的開展為嚴重膿毒癥診治提供了指南，但嚴重膿毒癥的病死率仍居高不下。持續(xù)血液凈化（Continuous Blood Purification，CBP）又

2、稱連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是所有連續(xù)、緩慢經(jīng)體外循環(huán)和濾器清除水分和溶質治療方式的總稱。CBP可通過濾過、吸附和透析等清除血液中大分子炎癥介質、降低組織炎癥介質水平、改善重要臟器功能，有助于膿毒癥治療。因此CBP技術的引入為嚴重膿毒癥的救治提供良好的前景。二、與膿毒癥相關的定義1-21嚴重膿毒癥Severe Sepsis定義：膿毒癥病人出現(xiàn)下列任何一種情況: 循環(huán)功能障礙；急性呼吸窘迫綜合征；兩個或以上器官功能障礙。2膿毒性急性腎損傷（Septic AKI）定義：膿毒癥病人合并AKI。3. 急性腎損傷（AKI）定義

3、：出現(xiàn)下列任一情況：48小時內血清肌酐（Scr）升高0.3mg/L(26.5umol/L)；Scr較基礎值升高1.5倍；尿量少于每公斤體重0.5ml/小時，持續(xù)6小時。三、持續(xù)血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥的原理3-5CBP的主要原理為彌散、對流以及吸附；彌散主要能夠清除小分子如水、電解質、肌酐、尿素氮等，對流可以清除中分子如細胞因子、炎性介質，而吸附主要針對不能通過對流清除的大分子如內毒素（LPS）、體內形成三聚體的腫瘤壞死因子（TNFa）、體內與白蛋白結合的白介素10（IL-10）等，特異性吸附可通過選擇性（如多粘菌素B）、特異性（如抗體等）方法清除內毒素。通過彌散（透析技術）、對流（濾過技術

4、）和吸附等不同技術的組合，實現(xiàn)對大、中、小分子的有效清除。高容量血液濾過技術（High volume hemofiltration， HVHF）時對流及吸附作用均有所增強，可提高對大中分子溶質的清除作用，療效優(yōu)于常規(guī)持續(xù)血液濾過。CBP技術聯(lián)合血漿置換、血液灌流和免疫吸附等技術可提高持續(xù)血液凈化對炎癥介質尤其大分子介質的清除。膿毒癥時, 由于炎癥介質的瀑布式釋放，血漿和組織局部存在大量致炎因子和抗炎因子，其濃度與膿毒癥的嚴重程度，組織和器官功能損傷有關。CBP能有效調節(jié)致炎和抗炎介質濃度，下調炎性反應，阻斷膿毒癥向多器官功能衰竭的發(fā)展，明顯改善血流動力學狀態(tài)、減少正性肌力藥物用量，提高存活率；

5、能改善單核細胞上HLA-DR的表達，改善單核細胞的抗原遞呈功能，促進機體有效的免疫應答，減輕凋亡等免疫紊亂，阻斷TH1向TH2的漂移，從而明顯改善膿毒癥機體的免疫調節(jié)功能紊亂，重建機體免疫內穩(wěn)狀態(tài)；能清除血液中激活/損傷內皮細胞的成分，改善內皮細胞功能；CBP還能調節(jié)體液平衡、電解質及酸堿平衡、滲透壓平衡、凝血及抗凝血平衡、減輕組織水腫、改善供氧和器官功能、降低發(fā)熱患者血液溫度，并為液體療法和營養(yǎng)支持提供了調整的途徑，尤其在膿毒癥相關性急性腎損傷治療時有重要價值。 四、持續(xù)血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥的方法及技術（一）CBP實施方法1、中心靜脈通道 體外循環(huán)回路需要良好的中心靜脈通路，通常置入雙

6、腔導管以保證高速血流通過,防止濾器中血液凝固。導管型號及穿刺部位可根據(jù)患兒年齡及體重選用6.011.5 Fr雙腔管,可選擇股靜脈、鎖骨下靜脈或頸內靜脈插管，有條件最好在B超引導下穿刺。導管型號與體重的關系約=(6+0.1體重),即35kg可選用6F,610kg可選用7F,1120kg選用8F，超過20kg，可選用 11.5F或更大的雙腔管。2、管路和濾器型號的選擇 應使用兒童型管路。濾器型號的選擇以膜面積不超過患兒體表面積為宜。膜面積0.1m2 的濾器被使用在體重3kg以下的病例(新生兒)，4-20kg 0.3m2，>20 kg 0.6 m2。有幾種濾器材料可供選擇，合成膜已替代醋酸纖維

7、膜，合成膜的生物相容性好，抗凝劑的使用量較少 6。3、預充和回血 兒童的循環(huán)血容量較成人少，體外循環(huán)回路（血路+濾器）中的容量不應超過病人血容量的10%7，以最大程度減少血流動力學的波動8，預充液的選擇應根據(jù)患兒體重、病情和體外循環(huán)回路的容量決定，如體重<3kg或體外循環(huán)回路容量大于病人血容量的10%（8ml/kg）用全血預充；體重在3-15kg，多選擇白蛋白、新鮮冰凍血漿等膠體液或全血；體重在15kg以上，則可選用生理鹽水或白蛋白、新鮮冰凍血漿預充。欲結束治療時，若開始用全血預充，則不回血，直接結束治療；若非全血預充，則回血后結束治療。4、抗凝 目的是防止體外循環(huán)回路血液凝固，維持足夠

8、的溶質清除且將患兒的風險降到最低。（1）普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）或肝素（Heparin） 是CBP最常用的抗凝劑，其用量取決于CPB前患兒的凝血狀況、血流速度及血液粘滯度等。大部分患兒首劑量0.250.5mg/kg（肝素1 mg=125IU），平均0.3mg/kg，維持量0.050.3mg/(kg.h),根據(jù)ACT（activated clotting time）或APTT（activated partial thromboplastin time）調整肝素用量,維持ACT在140-180秒之間或APTT在正常值的1.5倍7，23】。適用于無出血風險、凝

9、血機制無異常且未接受全身抗凝劑的患兒。（2）無肝素治療（heparin-free therapy） 部分患兒由于基礎疾病致凝血機制障礙, CPB前如患兒ACT大于150秒，可在CBP期間實施無肝素治療9。凝血功能好轉后改為普通肝素抗凝。因此法需每小時用較大量的生理鹽水沖洗濾器，易致血流動力學不穩(wěn)定，因此不建議在兒童中常規(guī)使用。（3）局部枸櫞酸鹽抗凝法2,10-11(regional citrate anticoagulation ) 對于活動性出血或高危出血傾向的患兒，普通肝素的使用是禁忌癥,可采用局部枸櫞酸抗凝法,此法具有出血風險低并可有效防止體外循環(huán)回路血液凝固等優(yōu)點,因而被廣泛采用。使用

10、時要注意血泵速度、枸櫞酸鹽血液保存液及5%氯化鈣輸注速度三者之間的比例關系約為1(ml/min):1.3-1.5(ml/h):0.1(ml/h),即初始的血液保存液每小時注入速度為血泵每分鐘速度的1.3-1.5倍；5%氯化鈣注入速度為血泵速度的10%（單位為ml/ h）。開始治療后30分鐘內，進行首次濾器后血液和患兒體循環(huán)中血液的離子鈣（iCa）濃度測定，隨后每小時檢測1次，根據(jù)結果分別調整血液保存液和5%氯化鈣輸注速度，使濾器后血iCa濃度在0.25-0.45 mmol/L之間，體內血iCa在1.0-1.2 mmol/L之間。達到上述目標后每2-4h測定1次，根據(jù)測定結果及時調整血液保存液和

11、氯化鈣輸入速度，維持上述水平。每天至少檢測二次血清電解質、血糖、尿素氮、肌酐和血氣分析。嚴重肝功能損傷和休克伴低灌注禁用此法。（4）低分子肝素（low molecular weight heparins ，LMWHs) 常用的有那曲肝素（nadroparin）及達肝素鈉（dalteparin），負荷量1525 IUkg ，維持量5 IU（kg·h），使用過程中持續(xù)監(jiān)測抗Xa活性在0.250.35 Uml的目標水平2。此類肝素費用較高，Xa活性監(jiān)測難以開展；適應癥同普通肝素法。5、置換液和透析液 可選用市售的透析液或置換液，也可根據(jù)患兒酸堿平衡及電解質情況,配制透析液或改良PORTS置

12、換液12，或使用下列改良置換液13（不適用于Gambro機型）：A液組成：生理鹽水30003250ml、5%葡萄糖250500 ml、注射用水500750ml、5%氯化鈣11.5g、25%硫酸鎂3 ml、10%氯化鉀012 ml，B液組成：5%碳酸氫鈉250375 ml，A、B兩液分別同步進入管路。6、治療模式 建議首選CVVH或CVVHDF，可單用或聯(lián)用PE，病情特別嚴重或前述方法療效不佳時可試用HVHF。參數(shù)設置：根據(jù)患兒血流動力學狀態(tài)，血流速度的設置從1-10 ml/（kg×min）不等,原則上不低于20 ml/min,以最大程度減少體外循環(huán)回路中血液凝固8。CVVH時置換液流

13、量20-35 ml/（kg×h），CVVHDF時透析液流量同置換液流量，廢液流速（即治療劑量含置換液和透析液）35-45 ml/（kg×h）,透析液與置換液量比為 1:1 17或根據(jù)治療目的是清除小分子還是清除中大分子為主進行調整。PE每次血漿置換量為患者血漿量的1-1.5倍,相當于40-60ml/kg。HVHF時要求置換液流量達到35ml/（kg×h）或以上18。7、前后稀釋法 前稀釋法又稱前置換，即置換液在濾器前輸入，后稀釋法又稱后置換，即置換在液濾器后輸入。前者有降低血液粘滯度、肝素用量較小、血液不易在濾器中凝固及延長濾器使用壽命等優(yōu)點，不足之處溶質清除效率

14、相對較低且置換液用量相對較大。后者有清除溶質效率相對較高的優(yōu)點，不足之處是血液易在濾器中凝固。8、治療及濾器更換時間 取決于病情的嚴重程度和恢復情況，CBP首次治療連續(xù)2448h，推薦最多不超過72h，此后每日12h或隔日24h即可，根據(jù)病情決定終止治療時間，嚴重病例需連續(xù)治療數(shù)日，甚至更長時間，以后根據(jù)情況決定是否需間斷治療。每一濾器的最長使用時間與產(chǎn)品類型、有無濾器凝血等有關，一般推薦不超過24小時更換濾器。（二）CBP實施技術1977年,Kramer等創(chuàng)造了連續(xù)性動靜脈血液濾過(CAVH)的技術,將連續(xù)性動靜脈血液濾過引入血液透析領域,并由此衍生出一系列連續(xù)性腎臟替代治療技術(CRRT)

15、:如連續(xù)性動脈-靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性動脈-靜脈血液透析濾過(CAVHDF)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)、緩慢連續(xù)性超濾(SCUF)、連續(xù)性高流量透析(CHFD)、高容量血液濾過(HVHF)等。目前用于膿毒癥治療的常用模式為CVVH和CVVHDF或聯(lián)合PE（血漿置換）。1 CVVH 血液通過高通透性膜制成的濾器，在壓力的作用下，血液內除蛋白質及細胞等有形成分外，大量的水分和大部分中小分子溶質（超濾液）均被濾出，再通過輸液裝置補充與細胞外液成分相似的電解質溶液（置換液），模擬腎臟功能。血液濾過為等滲性脫水,實施過程中患兒血流動力

16、學穩(wěn)定。因此,臨床上多使用CVVH模式。2 CVVHDF 即持續(xù)血液透析和持續(xù)血液濾過相結合的模式。它是在血液透析通過彌散方法排除大量小分子物質基礎上，采用高通透性的透析濾過膜，通過對流的方法排除大量含中小分子物質的體液，并同時輸入置換液，是集血液透析與血液濾過優(yōu)點為一身CBP方法。3 HVHF 超濾率達35 ml/(kg.h) 即為HVHF14。關于其臨床應用目前仍存在眾多爭論,有待進一步多中心臨床研究提供新的證據(jù)。4 PE是將病人的血液引入血漿分離器，分離血漿和細胞成分，棄去與蛋白質結合的毒物的血漿及血漿中大分子炎性細胞因子，而把細胞成分和新鮮冰凍血漿混合后回輸入體內，以達到凈化血液的治療

17、目的。置換液的輸入速率與血漿濾過率相同，置換液常用新鮮冰凍血漿，可部分使用代血漿，但不超過總置換量的20%。5. CPFA 為連續(xù)性血漿濾過吸附, CPFA 能改善嚴重膿毒癥合并MODS患者的血流動力學,并可恢復其免疫功能,但隨機對照研究證實其不能改善患者的存活率15。(三) 有關治療劑量的最新研究結果 2000年，Ronco16實施了一項在ICU危重病人中有關血液凈化（CVVH）治療劑量的里程碑式的研究,在這個前瞻隨機對照研究中共納入425例有急性腎損傷的病人,采用3種治療劑量: 20ml/(kg·h)、35 ml/(kg·h)和45 ml/（kg·/h）,結果

18、35 ml/(kg·h) 和45 ml/（kg·h）組患者的生存率明顯高于20 ml/（kg·h）組,相差約20%。因此推薦CVVH治療劑量至少應達到35 ml/（kg·h）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，35 ml/(kg·h)和45 ml/（kg·h）組生存者其尿素氮的基礎值較死亡者低，提示CBP的時機關系到疾病的最終結局。2009年的RNIAL研究17共納入澳大利亞和新西蘭的35家ICU 1508名并發(fā)急性腎功能損傷的重癥患者，所有病人均選用CVVHDF治療模式，后稀釋補入置換液，透析液與置換液量比為 1:1 ，按治療劑量分為廢液流速 25

19、ml /（kg·h）(低劑量)和40 ml /(kg·h) (高劑量)兩組，結果兩個劑量組之間90天病死率沒有差別。但此研究結論受到專家的質疑，原因之一是治療劑量中50%為彌散方式，高劑量組對流方式的劑量僅為20 ml/（kg·h），遠低于Ronco研究中所采用的35 ml/（kg·h）的對流治療劑量。原因之二是該項研究包括了膿毒性AKI及非膿毒性AKI的患者，妨礙了對單純膿毒性AKI的劑量評估。2012年Honore18在總結最新研究的基礎上推薦CBP治療膿毒性AKI特別是膿毒性休克合并AKI時，采用純CVVH模式，前置換,治療劑量為35 ml/（kg

20、×h）。五、持續(xù)血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥的指征與禁忌癥（一）CBP治療兒童嚴重膿毒癥的指征及時機2,191. 膿毒性 AKI 近年來雖有大量的臨床與實驗研究數(shù)據(jù)支持CBP在膿毒癥，包括兒童膿毒癥的應用，但尚不足以肯定其在無急性腎損傷的膿毒癥（Sepsis without Acute Kidney Injury）的療效,目前國際上普遍認同的是CBP對合并急性腎損傷的膿毒癥（Septic Acute Kidney Injury, Septic AKI）的治療作用,幾乎一致的觀念是膿毒性AKI時，在RIFLE的 損傷（injury）階段 或 AKIN的2期（見附表）就開始CBP治療20-

21、22。2012年3月發(fā)布的KDIGO2（Kidney Disease Improve Globe Outcome）急性腎損傷臨床實用指南（Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury）也推薦在RIFLE的損傷階段 或 AKIN的2期就開始CBP治療。2.嚴重膿毒癥患兒液體復蘇后，不能通過自身排尿機制保持隨后機體的液體平衡，臨床表現(xiàn)為：肝臟進一步增大、肺部濕羅音增多或新出現(xiàn)濕羅音；或液體超負荷超過10%時液體超負荷(%)= (液體入量 液體出量)/(入住PICU時體重) × 100%，開始CBP治療。3. 有威脅生命的水、電解質、酸堿失衡時應該立即開始CBP治療。4. 如果患者的病情，或者實驗室檢查數(shù)值（不僅僅是血尿素氮、肌酐）可由