胃食管反流病

1、12 胃食管反流病胃食管反流病（gastroesephageal reflux disease GERD） 胃食管反流病的反流和反流物引起的刺激癥狀不僅涉及食管，也包括食管外部位，部分病人長期得不到確診，嚴重影響病人的經濟資源及生活品質。 3 關于關于GERD的新觀點：的新觀點： 1.以往認為: GERD是一個疾病譜,按病情由輕到重依次為: NERD RE Barrett食管食管,可隨病情發(fā)展可隨病情發(fā)展 而轉化而轉化 近年來近年來Fass和Ofman提出GERD有 RE、NERD和BE三個獨立類型,彼此之間極少 轉化的疾病 4 目前研究傾向目前研究傾向: NERD的癥狀不代表食管炎的嚴重程度

2、 NERD與與RE是發(fā)病機制不同的兩種疾病是發(fā)病機制不同的兩種疾病 NERD患者中存在不同的亞型患者中存在不同的亞型 如酸反流、非酸反流、功能性胃灼熱等如酸反流、非酸反流、功能性胃灼熱等 發(fā)病機制中發(fā)病機制中： RE:與動力障礙更具有相關性；與動力障礙更具有相關性； NERD:致病因素中有感覺異常、心理等因素致病因素中有感覺異常、心理等因素 5 目前對目前對GERD診斷尚缺乏理想的金指標診斷尚缺乏理想的金指標: 面臨的挑戰(zhàn)是診斷方法不敏感,NERD的診斷率低 食管pH及膽汁反流的監(jiān)測，陽性率尚有限 食管阻抗+pH監(jiān)測(M-pH),能提高GERD的診斷陽性率,但尚未廣泛用于臨床 內鏡及食管膠囊內

3、鏡表現有食管炎癥者可明確診斷,但在GERD中尚有70%為內鏡陰性(NERD),由于診斷方法不敏感,NERD的診斷率低 u 奧美拉唑試驗奧美拉唑試驗對有反流癥狀而無警告信號者行PPI試驗奧美拉唑20mg Bid x 7 天. 癥狀消失或基本好轉者可診斷GERD。非典型癥狀者，亦可用此作試驗性治療;若治療過程出現吞咽困難、體重減輕等則需進一步檢查以排除其他病變(并非金指標). BE診斷全靠內鏡的檢查診斷,雖然國內對BE研究起步僅5年,但診斷及治療已有共識,可是仍然存在許多懸而未決的問題 6 由于由于BE本身常不引起癥狀本身常不引起癥狀, 內鏡檢查和黏膜活檢是內鏡檢查和黏膜活檢是BE的診斷根據的診斷

4、根據,由此可見內鏡檢查準確性的重要由此可見內鏡檢查準確性的重要(既不漏診,也不能隨意擴大診斷) 內鏡檢查必須明確區(qū)分: SCJ(鱗鱗-柱狀上皮交界柱狀上皮交界)及及GEJ(胃食管結合處胃食管結合處) 這對于識別BE十分重要,但因為解剖學上的GEJ與內鏡觀察的SCJ并不一致,且反流性食管黏膜在外觀上可與BE混淆,此時確診需要病理活檢證實 色素內鏡與放大內鏡有助于對灶狀腸上皮化生的定色素內鏡與放大內鏡有助于對灶狀腸上皮化生的定位并指導活檢位并指導活檢,但目前國內尚難廣泛應用但目前國內尚難廣泛應用7 單純的單純的BE并不是食管腺癌的癌前病變并不是食管腺癌的癌前病變 在柱狀上皮內有特殊類型腸化(即型腸

5、化)才是癌前病變(無特殊類型腸化的BE是良性病變) 柱狀上皮發(fā)生異型變性,特別是高度異型變時,可認為是早期食管腺癌(可手術或內鏡介入治療),沒有異型變的BE可隨訪 共識中指出BE有發(fā)展為食管腺癌的危險性,因此應對BE患者定期隨訪,目的是早期發(fā)現異型增生和早期癌,隨訪周期:內鏡檢查的間隔時間應根據異型增生的程度而定. 臨床醫(yī)師面臨的問題問題: 若沒有病理依據,應如何制定隨訪周期及最佳治療方案(尤其是臨床無癥狀患者),以免過度檢查或貽誤病情！8 關于關于GERD與與Hp感染之間關系感染之間關系 對胃食管反流病的抗對胃食管反流病的抗Hp治療問題至今仍然繼續(xù)爭治療問題至今仍然繼續(xù)爭論，爭論的領域論，爭

6、論的領域 1. Hp感染是否會誘發(fā)GERD 2. Hp感染與GERD流行病學的相關性如何 3. 根除Hp后是否對GERD發(fā)病有影響等等 9 目前存在較多爭議，尚未達到共識目前存在較多爭議，尚未達到共識 長期應用PPI治療GERD時，Hp感染能夠加重胃萎縮的進展 歐洲Hp研究組建議對GERD病人的Hp感染進行根治，但也指出，根治并沒有確切的科學根據 香港威爾士醫(yī)院2004年研究結果提示根治Hp可能導致更多的胃食管反流病反彈 國內有學者提出：對于合并消化性潰瘍或多灶萎縮性胃炎有Hp感染或有胃癌家族史、胃癌高發(fā)區(qū)的GERD病人，應予以根除治療 10 GERD與食管以外器官疾病與食管以外器官疾病 1.

7、非心源性胸痛(Non cardiac chest pain, NCCP) 最常見的原因是食管疾病所致,約占50%-87%,而食管源性胸痛中又以胃食管反流病占主要因素.食管與心臟的神經(迷走神經)支配相一致,胃食管反流可反射性引起冠脈供血不足,心電圖有缺血性改變,此類胸痛極為酷似心絞痛 此類胸痛診斷易誤診、癥狀易混淆;經濟負擔大；生活質量差 112.非典型胃食管反流病引起呼吸系統(tǒng)及耳鼻咽喉系統(tǒng)疾病，臨床并不少見。目前認為GERD對頑固性咳嗽、哮喘及咽喉等疾病起重要作用。v 反流物至咽部：咳嗽、嗆咳、聲嘶、咽痛，甚至咽喉腫瘤v 反流物至口腔：唾液分泌增多v 食管反射或反流物至氣管或肺而出現咳嗽、氣

8、急、哮喘，有時甚至呼吸暫停、支氣管痙攣而窒息v 反復發(fā)作性肺炎，嚴重者出現肺間質纖維化v GERD可能引發(fā)慢性或復發(fā)性中耳炎： 美國華盛頓大學研究,從兒童中耳炎的滲液中檢出胃蛋白酶/胃蛋白酶原,其濃度為血清濃度的101 000倍,證明并非血清滲出12 胃食管反流誘發(fā)哮喘機制胃食管反流誘發(fā)哮喘機制 最近研究，氣管、支氣管樹與食管有相同的胚胎起源，即遠端食管是由胚胎時期的肺芽發(fā)育而來，并都由迷走神經自主支配。 a.a.食管內酸食管內酸 增加支氣管對乙酰膽堿的高反應性增加支氣管對乙酰膽堿的高反應性 微通氣痙攣和呼吸頻率改變 神經反射引起氣道黏膜炎性介質釋放（P物質） 感覺神經的激活、外周神經肽的釋放

9、，增加總肺阻力，（其可被激活的NK-2NK-2受體拮抗劑消除，這為激肽和緩激肽拮抗劑治療伴有胃食管反流的哮喘依據）。 b.微量吸入微量吸入 氣管酸化導致氣道阻力增加133.睡眠障礙睡眠障礙(睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停)與胃食管反流關系研究與胃食管反流關系研究 vLPR(指胃食管反流物進入上呼吸道內): 表現桑音改 變、清咽喉、聲帶疲勞和咳嗽，嚴重者喉痙攣和聲門癌癥v睡眠障礙如睡眠呼吸暫停與GERD關系非常密切, 若存在睡眠障礙或焦慮、抑郁的患者可能會加重反流的癥狀,且治療效果往往不佳. 14 4.GERD與功能性腸病與功能性腸病與IBS(主要是腹瀉型IBS及功能性腹瀉)存在一定關系: 胃食管反流

10、病的胃食管動力學異常與下消化道功能異常有重疊 IBS患者中46.5%有GERD癥狀 在GERD患者中57%病人同時有上、下消化道功能性胃腸病的癥狀 在1/3病人中，經積極治療GERD后可以改善功能性胃腸病的癥狀 NERD與IBS可能很相似,因為NERD病人存在高敏現象,國內已有學者用MRI和fMRI對NERD患者進行相關研究認為大腦部位信號異常 這也是當前研究的熱點這也是當前研究的熱點 15 GERD的治療從三方面入手：的治療從三方面入手： 1.改變生活方式改變生活方式 2.藥物治療藥物治療 3.非藥物治療非藥物治療 當前當前GERD的治療藥物仍是第一位，也是應用最廣泛的治療藥物仍是第一位，也

11、是應用最廣泛的的目前目前GERD治療的有效藥物治療的有效藥物 抑酸劑、抗酸劑黏膜保護藥胃腸動力藥臨床研究表明：臨床研究表明：GERD的藥物治療基礎是抑酸抑酸 16 GERD是一種慢性復發(fā)傾向的疾病，西方國家報道停藥后半年復發(fā)率70%-80%。藥物治療應遵循長期、維持、有效的原則。因有個體差異，治療需個體化。 須注意的是有一部分NERD與功能性消化不良、腸易激綜合征癥狀重疊，除PPI抑制酸外，還應注意有否睡眠障礙及佐以調節(jié)心理精神障礙的藥物 17有關治療的幾個問題有關治療的幾個問題RE:理想的PPI治療能使90%以上RE患者治愈,但停藥后與反流相關癥狀和RE易復發(fā),RE本身也是一種慢性病,當前對

12、于多數病人,尤其老年多病的人 ,多種疾病相互作用,且患者經濟難于承受,生活質量差NERD:據我國多中心研究,NERD食管pH監(jiān)測陽性者,臨床表現不比RE重,但對PPI治療反應卻不如RE患者,生活質量易受影響.因此在病因尋找及治療應全方位、整體考慮(原發(fā)病、環(huán)境、心境)BE：對有反流患者，主要是抑酸治療，抑酸藥物中PPI優(yōu)于H2受體拮抗劑18 新近英國Cooper等認為，長期PPI治療BE雖然不能縮短Barrett食管的病變長度，但可使部分患者的鱗狀上皮再生，降低食管腺癌的發(fā)生率 。 我國共識中提出PPI治療BE，推薦應用大劑量PPI治療 問題：PPI應用多久？（終生？） 對無癥狀患者應如何治療

13、（治療或不 治療？）19夜間酸突破（夜間酸突破（NAB）問題：）問題：（NAB概念：晚22時致次日早8時，胃內pH4。0的時間超過1小時） 約有70%以上GERD患者存在NAB，在夜間酸突破期間，有30%-50%患者會伴發(fā)食管反流酸 對于有黏膜穿透性食管炎患者，酸可致食管運動功能障礙，使酸暴露延長 微量酸暴露會刺激細胞增生（易癌變） 因此，NAB對食管炎、BE具有重要意義。 如何治療：如何治療： 有人提出PPI bid+睡前H2受體拮抗劑 但H2受體拮抗劑使用2周后出現受體耐受療效下降 有賴于更新一代PPIs的誕生 20如何選擇如何選擇PPIs: PPIs：從藥理角度，可把PPIs分二大類（第

14、一代、第二代，還有更新的PPIs尚在臨床試驗中）第一代第一代PPIs個體差異大個體差異大,藥物之間相互作用影響療效或不良作用藥物之間相互作用影響療效或不良作用原因原因:人類肝人類肝CYP2C19酶的基因多肽性酶的基因多肽性,PPI有有2個基因位點變異即個基因位點變異即1.純合子強代謝型純合子強代謝型(EMs)即野生型即野生型2.雜合子強代謝型又稱中間型雜合子強代謝型又稱中間型(IMs),其中有一個位點變異其中有一個位點變異3.弱代謝型弱代謝型(PMs)即二個基因位點均變異即二個基因位點均變異這三個類型的藥代動力學差異大這三個類型的藥代動力學差異大(藥效參數如血漿濃度曲藥效參數如血漿濃度曲線下面

15、積線下面積AUC):第一代第一代PPIs強、弱代謝型藥效參數差達強、弱代謝型藥效參數差達4.76.3倍倍 21種族種族存在存在CYP2C19基因多肽性，如基因多肽性，如人人 種種 變異變異 EMs%（強）（強）IMs%（中間）（中間） PMs%（弱）（弱）白種人白種人 較少較少 60-80 20-40 5東方人東方人 普遍普遍 25-40 40-50 10-20這說明第一代這說明第一代PPIs東方人種的藥效差異大，較多人對藥的反應好，東方人種的藥效差異大，較多人對藥的反應好，用量亦可減少的原因用量亦可減少的原因新一代新一代PPIs雷貝拉唑主要通過雷貝拉唑主要通過CYP3A4代謝，但其代謝，但其

16、PKA值高值高埃索米拉唑為非酶代謝的消旋體，剔除藥效差的埃索米拉唑為非酶代謝的消旋體，剔除藥效差的L-異構體異構體 22 第一代第一代PPIs： 共同缺點：起效慢；藥效不夠強，需幾次投藥才達最大藥效；抑酸不夠穩(wěn)定；服藥與進餐時間可影響藥效及藥代動力學參數；個體差異大（依賴肝P450中CYP2C19酶代謝） 第二代第二代PPIs： 共同優(yōu)點：起效快；抑酸好，抑酸穩(wěn)定;個體差異小;與其他藥相互作用少 23研發(fā)中的研發(fā)中的PPIs：1.質子泵拮抗劑（PPAs） 鉀離子競爭性酸阻制劑(P-CABs):競爭性抑制質子泵(即H+-K+-ATP酶)中的K+而起作用 優(yōu)點:作用直接,起效快(30min) 劑量

17、依賴明顯 達峰快(首劑藥后60min達最大效應,胃內Ph6) 保持血藥濃度與質子泵活化無關,可以減少 NAB發(fā)生 代表藥:Soraprazan 2.Tenatoprazole 藥效長,穩(wěn)定,適合長期或維持治療者;半衰期2天以上,停藥后5天仍然有藥效 3. 胃泌素-膽囊收縮素2受體拮抗劑:前途不樂觀24臨床如何選擇臨床如何選擇PPIs藥物藥物1. 由于食管炎與Bareett食管僅占GERD 的10%.治療需長期用藥,以愈合病灶、防復發(fā)為主，而且需要維持用藥，所以選擇PPIs可以不需起效快的。2. 90%NERD患者因為不必擔心其惡變，所以治療以緩解癥狀是唯一的目標，因此不必強調長期或維持用藥，可以選擇按需按需治療，由此最好選擇新一代PPIs3.其他：其他： Hp根除療法PPIs的選擇 消化性潰瘍并出血PPIs的選擇 GU及DU 的PPIs的選擇25 Hp根除療法根除療法PPIs的選擇的選擇: PPI本身對Hp的殺菌力很弱,主要是靠其抑酸,提高胃內pH, 令抗菌素MIC減少,殺菌能力增強 第一代P