心衰進展課件

1、 慢性充血性心力衰竭（心衰，慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各種嚴重心）是各種嚴重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜合征。其病情復雜，預后不良。病情嚴重合征。其病情復雜，預后不良。病情嚴重者一年內病死率高達者一年內病死率高達50以上，病死者中以上，病死者中約有一半為心律失常所致的猝死，另一半約有一半為心律失常所致的猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭死于進行性泵功能衰竭 . 在在20 世紀世紀90 年代中后期，證實心衰發(fā)生、年代中后期，證實心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因與神經內分泌被長期激活發(fā)展的

2、根本原因與神經內分泌被長期激活所導致的心室重構有關。神經內分泌的激所導致的心室重構有關。神經內分泌的激活，能在短期內維持循環(huán)及重要器官的血活，能在短期內維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對心功能起一定的代償作用，但液灌注，對心功能起一定的代償作用，但過度的激活卻加速了心衰的進展，使心室過度的激活卻加速了心衰的進展，使心室重構持續(xù)進行，終致心衰。重構持續(xù)進行，終致心衰。 心衰 液體潴留向動脈泵血障礙 靜脈回流障礙 腎血流 靜脈壓 腎靜脈 腎微循環(huán) 回流障礙 障礙水鈉排泄障礙 水鈉排泄障礙 水腫 前向衰竭假說 反向衰竭假說 心衰 泵功能障礙 長期靜脈和動脈收縮 周圍至中央循環(huán) 心輸出量 前后負荷 重新

3、分布 肺血管壓力 骨骼肌灌注 左室肥厚/擴張 肺充血 運動能力 心衰心衰 神經激素異常神經激素異常 長期神經激素激活 細胞因子 水鈉潴留 冠脈及全身血管收縮 血管緊張素 過度氧化 和兒茶酚胺 心肌耗氧量 毒性作用 水腫 肺充血 心肌細胞功能障礙 及壞死血流動力學異常 心臟重塑和功能 惡化進展 細胞凋亡 疾病進展 生存率降低RAS 按作用藥物靶點的不同，結合其在臨床治按作用藥物靶點的不同，結合其在臨床治療中的進展分述如下療中的進展分述如下: 1 ACE 抑制藥抑制藥 2 AT1受體阻斷藥受體阻斷藥 3 醛固酮受體拮抗藥醛固酮受體拮抗藥 1981年第一個口服有效的卡托普利問世以年第一個口服有效的卡

4、托普利問世以來，已批準上市的來，已批準上市的ACE抑制藥有近抑制藥有近20 種。種?？捎糜谥委熜乃サ目捎糜谥委熜乃サ腁CE 抑制藥有：抑制藥有： 卡托普利（卡托普利（captopril），）， 依那普利（依那普利（enalapril），）， 雷米普利（雷米普利（ramipril），）， 群多普利（群多普利（trandolapril ），）， 賴諾普利（賴諾普利（lisinopril）等。）等。 在在80年代兩個（年代兩個（CONSENSUS和和 SOLVD）大規(guī)模臨床試驗表明，大規(guī)模臨床試驗表明， ACE抑制藥能顯著改善心衰者的預后，降抑制藥能顯著改善心衰者的預后，降低心衰患者的病殘率和死亡率

5、，奠定了低心衰患者的病殘率和死亡率，奠定了ACE抑制藥在心衰治療中的地位，使人們抑制藥在心衰治療中的地位，使人們對心衰發(fā)病機制的認識產生了根本性轉變，對心衰發(fā)病機制的認識產生了根本性轉變，即神經內分泌的過度激活參與了心衰的發(fā)即神經內分泌的過度激活參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展。生、發(fā)展。 另另SAVE,TRACE和和AIRE等試驗證實在心肌等試驗證實在心肌 梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中，梗死后左室收縮功能障礙和心衰患者中， ACE抑制藥能顯著提高生存率，降低主要心抑制藥能顯著提高生存率，降低主要心 血管事件的危險性。不論有無心衰癥狀（血管事件的危險性。不論有無心衰癥狀（ NYHA IIV級）所有

6、左室收縮功能異常者都級）所有左室收縮功能異常者都 能從能從ACE抑制藥長期治療中獲益。抑制藥長期治療中獲益。 還有：還有： 抗氧自由基產生、抑制抗氧自由基產生、抑制Ang II 對交感神經對交感神經 沖動傳遞的易化作用；使膠原合成顯著下沖動傳遞的易化作用；使膠原合成顯著下 降，組織纖維化明顯改善。降，組織纖維化明顯改善。 為目前治療心衰的一線藥，為目前治療心衰的一線藥， 血管緊張素受體阻斷藥血管緊張素受體阻斷藥 (ARBs) 如氯沙坦、纈沙坦如氯沙坦、纈沙坦 (valsartan)、坎地沙、坎地沙坦（坦（candesartan）、厄貝沙坦）、厄貝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受體（等

7、，能在受體（AT1）水平）水平選擇性地拮抗循環(huán)和局部組織中的選擇性地拮抗循環(huán)和局部組織中的 ng, 且對非且對非CE途徑產生的途徑產生的ng 同樣有拮抗作用同樣有拮抗作用。 RBs用于心衰患者，可產生明顯的血流用于心衰患者，可產生明顯的血流動力學效應，能明顯降低全身動脈壓、肺動力學效應，能明顯降低全身動脈壓、肺楔壓，增加心排血量。還降低患者血中楔壓，增加心排血量。還降低患者血中 TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血漿濃、黏附分子及醛固酮的血漿濃度，其血流動力學效應及降低病死率之效度，其血流動力學效應及降低病死率之效與與ACE抑制藥相同。抑制藥相同。 一般一般RBs不引起干咳，也有引起血管性

8、不引起干咳，也有引起血管性 水腫的報道，特別是用過水腫的報道，特別是用過ACE抑制藥且發(fā)抑制藥且發(fā) 生過此類不良反應的病人。就目前而言，生過此類不良反應的病人。就目前而言， ARBs可作為心衰患者因不良反應如嚴重干可作為心衰患者因不良反應如嚴重干 咳或血管性水腫而不能耐受咳或血管性水腫而不能耐受ACE抑制藥時抑制藥時 的替代藥物。的替代藥物。 醛固酮（醛固酮（Ald）在心衰發(fā)病中具有重要意義，）在心衰發(fā)病中具有重要意義，它除了作用于腎鹽皮甾受體（它除了作用于腎鹽皮甾受體（MRs），發(fā)），發(fā)揮保鈉排鉀、排鎂作用外，也作用于腎以揮保鈉排鉀、排鎂作用外，也作用于腎以外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受

9、體，外的靶組織如心、腦和血管的鹽皮甾受體，而引起一系列的負面作用，即促進心衰惡而引起一系列的負面作用，即促進心衰惡化的作用?；淖饔?。 心衰時，血中醛固酮濃度升高可為正常時心衰時，血中醛固酮濃度升高可為正常時的的20倍，過多的醛固酮加速心室重構、心倍，過多的醛固酮加速心室重構、心肌纖維化，易致室性心律失常及猝死。因肌纖維化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰時加用螺內酯等拮抗藥以拮抗醛此，心衰時加用螺內酯等拮抗藥以拮抗醛固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證固酮的有害作用顯得十分重要。另研究證實，心衰者長期使用實，心衰者長期使用ACE抑制藥后，會出抑制藥后，會出現(xiàn)醛固酮現(xiàn)醛固酮“逃逸逃逸”現(xiàn)象，

10、表現(xiàn)為血中醛固現(xiàn)象，表現(xiàn)為血中醛固酮水平的升高，針對這一問題，也有必要酮水平的升高，針對這一問題，也有必要使用抗醛固酮的藥物。使用抗醛固酮的藥物。 RALES試驗（隨機的螺內酯評價研究）表明，對試驗（隨機的螺內酯評價研究）表明，對嚴重心衰患者，在標準治療的基礎上加用小劑量的嚴重心衰患者，在標準治療的基礎上加用小劑量的螺內酯（螺內酯（spironolactone，每日用量以不超過，每日用量以不超過25 mg）?？娠@著改善癥狀，減少心衰患者的住院時）?？娠@著改善癥狀，減少心衰患者的住院時間，延長其生存期，其中心衰惡化所致死亡與各種間，延長其生存期，其中心衰惡化所致死亡與各種原因所致猝死都有所下降，

11、但其引起性激素相關的原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相關的副作用較多。目前尚未獲得螺內酯有效治療輕、中副作用較多。目前尚未獲得螺內酯有效治療輕、中度心衰的確實證據(jù)。度心衰的確實證據(jù)。 選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone），對其他類固醇受體），對其他類固醇受體 (如如雄激素、孕激素受體雄激素、孕激素受體)的作用極小。因此，的作用極小。因此，其性激素樣的副作用較螺內酯為少。早期其性激素樣的副作用較螺內酯為少。早期報道，報道，NYHA II IV 級心衰患者，用依普級心衰患者，用依普利酮可明顯減輕心衰的嚴重程度；用心血利酮可明顯減輕心衰的嚴重程度

12、；用心血管疾病的動物模型也證明，它能改善內皮管疾病的動物模型也證明，它能改善內皮功能，減少膠原的堆積和抑制重構，對心、功能，減少膠原的堆積和抑制重構，對心、腦、腎等器官有明顯的保護作用。腦、腎等器官有明顯的保護作用。 由禁忌到提倡使用是近年來心衰治療的重要進展由禁忌到提倡使用是近年來心衰治療的重要進展之一。長期以來，人們對心衰病人使用之一。長期以來，人們對心衰病人使用受體阻受體阻斷藥存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達斷藥存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達數(shù)十年之久。曾認為心衰病人交感神經的激活是數(shù)十年之久。曾認為心衰病人交感神經的激活是一重要的代償機制，使心肌收縮力加強，并有助一重要的

13、代償機制，使心肌收縮力加強，并有助于維持血壓；如阻斷上述支助機制必是有害的。于維持血壓；如阻斷上述支助機制必是有害的。然而交感神經系統(tǒng)長期激活，對心臟的有害效應然而交感神經系統(tǒng)長期激活，對心臟的有害效應遠超過其短期激活的有利效應。從這一病理生理遠超過其短期激活的有利效應。從這一病理生理作用出發(fā)，就為作用出發(fā)，就為受體阻斷藥治療心衰奠定了可受體阻斷藥治療心衰奠定了可靠的理論基礎?？康睦碚摶A。 交感神經系統(tǒng)激活是心衰發(fā)病中最敏感的交感神經系統(tǒng)激活是心衰發(fā)病中最敏感的 調節(jié)與代償機制，在心衰早期即已出現(xiàn)，調節(jié)與代償機制，在心衰早期即已出現(xiàn)， 血中血中NE明顯升高，是心衰重要的病理生理明顯升高，是心

14、衰重要的病理生理變化之一。變化之一。受體阻斷藥能有效的拮抗交感受體阻斷藥能有效的拮抗交感神經活性，是治療心衰的重要基礎藥。神經活性，是治療心衰的重要基礎藥。 大規(guī)模臨床試驗證實了大規(guī)模臨床試驗證實了受體阻斷藥在受體阻斷藥在NYHA IIIII 級心衰患者中級心衰患者中,能降低所有死亡能降低所有死亡原因的危險達原因的危險達34 以上，對不同程度心衰以上，對不同程度心衰患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心衰治療中的地位已經確立，已是心衰的標衰治療中的地位已經確立，已是心衰的標準治療藥物之一。準治療藥物之一。 尚未闡明，其臨床效益的可能機制有：尚未闡明，其臨床效益

15、的可能機制有： 抑制交感神經過度興奮：抑制交感神經過度興奮： 防止血管收縮、改善心肌缺血；防止血管收縮、改善心肌缺血； 防止高濃兒茶酚胺對心肌的損害和防止高濃兒茶酚胺對心肌的損害和 致心律失常作用；致心律失常作用； 減慢心率，改善心臟充盈與順應性；減慢心率，改善心臟充盈與順應性； 使衰心使衰心1 受體密度上調受體密度上調,恢復對兒茶酚胺的恢復對兒茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代謝；敏感性，改善心肌能量代謝； 防止細胞凋亡、心肌肥厚及逆轉心室重構等；防止細胞凋亡、心肌肥厚及逆轉心室重構等； 直接或間接抑制心衰時直接或間接抑制心衰時RAAS的激活，減少交感的激活，減少交感神經介導的腎素、血管緊張素

16、、醛固酮的釋放及對神經介導的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放及對心肌的損害，還能降低內皮素、心肌的損害，還能降低內皮素、TNF-、IL- 6等細等細胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰進程；進程； 抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善心衰的預后。心衰的預后。 目前，在標準治療（利尿藥目前，在標準治療（利尿藥ACEI）的基礎上，不論缺血）的基礎上，不論缺血性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受性或非缺血性輕、中、重度心衰患者均可接受受體阻斷受體阻斷藥的治療，特別應合用藥的治療，特別應合用ACE抑制藥，

17、可使兩種神經激素系抑制藥，可使兩種神經激素系統(tǒng)同時受阻，產生相加作用。在心衰的治療方面，非所有統(tǒng)同時受阻，產生相加作用。在心衰的治療方面，非所有受體阻斷藥都能從中獲益，目前只有受體阻斷藥都能從中獲益，目前只有 比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛 用于心衰的治療，且后者的作用更為突出。用于心衰的治療，且后者的作用更為突出。 為一非選擇性為一非選擇性受體阻斷藥，其藥理作用多樣，阻斷受體阻斷藥，其藥理作用多樣，阻斷1、2 和和1受體，但并不上調受體，但并不上調受體，無內在擬交感活性；能受體，無內在擬交感活性；能拮抗拮抗1受體所中介的外周血管收縮，抑制受體所中介的外周血管收縮，抑

18、制1受體興奮所致受體興奮所致的后除極、觸發(fā)活動；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低的后除極、觸發(fā)活動；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；防止和逆轉進展性心衰的重構。防止和逆轉進展性心衰的重構。 提示其對多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性提示其對多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性作用，發(fā)揮理想的臨床療效作用，發(fā)揮理想的臨床療效; 抗氧化作用抗氧化作用 有極強的親脂性和強大的抗氧化有極強的親脂性和強大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬細胞、內皮細胞產生氧自作用，能直接抑制巨噬細胞、內皮細胞產生氧

19、自 由基；抑制細胞因子介導的細胞凋亡，保護心由基；抑制細胞因子介導的細胞凋亡，保護心 肌，延緩心衰的進程；抑制心肌線粒體脂質過氧肌，延緩心衰的進程；抑制心肌線粒體脂質過氧 化，保護內源性抗氧化系統(tǒng)。也具有與金屬離子化，保護內源性抗氧化系統(tǒng)。也具有與金屬離子 如如Cu(動脈壁受損時釋放動脈壁受損時釋放) 螯合的特性。能劑量依賴螯合的特性。能劑量依賴性地抑制由性地抑制由Cu引起的引起的LDL氧化成氧化成ox-LDL，其，其IC50為為7mol/L，而其他，而其他受體阻斷藥即使?jié)舛雀哌_受體阻斷藥即使?jié)舛雀哌_300mol/L也無此作用。也無此作用。 根據(jù)受體激活的三元變構復合模型，可知根據(jù)受體激活的三

20、元變構復合模型，可知受體受體激動藥與受體結合后，使受體處于激活態(tài)，只有激動藥與受體結合后，使受體處于激活態(tài)，只有激活態(tài)受體才被激活態(tài)受體才被-AR激酶磷酸化，與激酶磷酸化，與Gs脫偶聯(lián)，脫偶聯(lián)，使受體去敏和下調。而反激動劑（有降低基礎使受體去敏和下調。而反激動劑（有降低基礎-AR活性的能力）如美托洛爾與受體結合后，使受活性的能力）如美托洛爾與受體結合后，使受體處于失活態(tài)；此態(tài)抑制體處于失活態(tài)；此態(tài)抑制-AR激酶對受體的磷酸激酶對受體的磷酸化，使化，使-AR密度上調，恢復心衰者密度上調，恢復心衰者-AR的敏感的敏感性，而卡維地洛的這一特性較弱。性，而卡維地洛的這一特性較弱。 美托洛爾可劑量依賴性

21、的減慢靜息或運動美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運動時的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡時的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡維地洛對靜息時的心率影響較小。維地洛對靜息時的心率影響較小。 （此與其阻斷（此與其阻斷受體后反射性興奮交感神經可能有關）。受體后反射性興奮交感神經可能有關）。 而在交感張力較高時如運動及心衰者，它而在交感張力較高時如運動及心衰者，它 能劑量依賴性地減慢心率，對夜間褪黑素能劑量依賴性地減慢心率，對夜間褪黑素 的釋放也無影響，故不良反應相對較小。的釋放也無影響，故不良反應相對較小。 心衰者在全程使用心衰者在全程使用ACE抑制藥的同時加用抑制藥的同時加用卡維地洛，可見活性腎素的

22、分泌明顯減少卡維地洛，可見活性腎素的分泌明顯減少（p=0.04）, ACE活性也有降低的趨勢活性也有降低的趨勢（p=0.07），與之相比較，對照組），與之相比較，對照組ACE的的活性則有升高傾向。提示卡維地洛可防止活性則有升高傾向。提示卡維地洛可防止長期單用長期單用ACE抑制藥后所產生的抑制藥后所產生的ACE“逃逸逃逸”現(xiàn)象（表現(xiàn)為血中現(xiàn)象（表現(xiàn)為血中ACE水平的升高）；也水平的升高）；也可進一步增強可進一步增強ACE抑制藥對抑制藥對RAS上游部位上游部位的抑制作用。的抑制作用。 利尿藥是心衰傳統(tǒng)治療藥之一。利尿藥是心衰傳統(tǒng)治療藥之一。 低、中、高效能的利尿藥均可治療低、中、高效能的利尿藥均可

23、治療 心衰，常與心衰，常與ACE抑制藥和抑制藥和受體阻受體阻 斷藥合用。其中托拉塞米更具特點，斷藥合用。其中托拉塞米更具特點， t1/2較長，生物利用度較高為較長，生物利用度較高為7696，且，且吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是呋塞米的呋塞米的8倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；還能抑制還能抑制Ang II 的收縮血管和促生長作用。的收縮血管和促生長作用。體外實驗證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎體外實驗證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎上腺細胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與大上腺細胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與大鼠腎胞漿部分受體的結合。托拉塞米抗醛

24、鼠腎胞漿部分受體的結合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低嚴重心衰者病死固酮的作用可能是其降低嚴重心衰者病死率的原因率的原因 。 除螺內酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），除螺內酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），即它們原始抑即它們原始抑Na+再吸收而后排水，排水是再吸收而后排水，排水是繼發(fā)于排鈉所致。它們在緩解心衰的容量繼發(fā)于排鈉所致。它們在緩解心衰的容量超負荷和充血癥狀的同時，常伴有超負荷和充血癥狀的同時，常伴有RAS和和交感神經的激活、并降低腎小球濾過率；交感神經的激活、并降低腎小球濾過率；對低鈉者（對低鈉者（Na+低滲透性）少效，甚至進低滲透性）少效，甚至進 一步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將一

25、步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將使電解質障礙進一步惡化使電解質障礙進一步惡化 其原始作用是促水排泄，能留電解質而排其原始作用是促水排泄，能留電解質而排 水。如精氨酸加壓素（水。如精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑）受體阻斷劑能留電解質而排水，此有助于機體動員過多能留電解質而排水，此有助于機體動員過多體液，又增加血體液，又增加血Na+ 的滲透性，此類藥物又的滲透性，此類藥物又稱利水藥（稱利水藥（aquaretics），它可能是治療低），它可能是治療低血血Na+ 癥的有效藥。癥的有效藥。 AVP為一肽類激素，它通過激活為一肽類激素，它通過激活V1a、V2 受體受體 而調節(jié)各種生理過程，包括調節(jié)體液

26、、血管張力而調節(jié)各種生理過程，包括調節(jié)體液、血管張力 及心血管的收縮性。及心血管的收縮性。AVP具有強烈的血管收縮、具有強烈的血管收縮、水潴留、增強水潴留、增強NE、Ang II及致心室重構等作用，及致心室重構等作用，是心衰惡化的因素之一。心衰患者血中是心衰惡化的因素之一。心衰患者血中AVP的水的水平隨病情嚴重程度而增加，短期應用平隨病情嚴重程度而增加，短期應用AVP受體阻受體阻斷劑斷劑tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的能改善心衰患者的 血流動力學效應和低鈉血癥血流動力學效應和低鈉血癥 。精氨酸加壓素（精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑）受體阻斷劑 其中口服有效的其中口服有

27、效的 V1a、V2 受體拮抗劑受體拮抗劑conivaptan，對心衰患者，對心衰患者， 能增加水的排出和血漿滲透壓，擴張血管，能增加水的排出和血漿滲透壓，擴張血管，降低肺楔壓，改進左室功能，正在進行的降低肺楔壓，改進左室功能，正在進行的III期臨床試驗將評價其對心衰的作用。期臨床試驗將評價其對心衰的作用。 目前，常用的強心苷是地高辛，其久用不目前，常用的強心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因為其正肌作用較弱，并具衰的原因，是因為其正肌作用較弱，并具有多種正肌以外的作用，即對神經激素的有多種正肌以外的作用，即對神經激素的調節(jié)作用。調節(jié)作用。 正性肌力作用正性肌力作用 其正肌作用有三種模式其正肌作

28、用有三種模式 抑制心肌細胞膜上抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞內酶，使胞內Na+ 一過性一過性 增加，繼而通過增加，繼而通過Na/Ca2交換而使胞內鈣增加，再通過交換而使胞內鈣增加，再通過 肌質網的肌質網的Ca-ATP酶（酶（SERCA）使較多的）使較多的Ca2貯存在肌貯存在肌 質網內，當除極時，質網內，當除極時，Ca2+釋放而使心收縮力增加；釋放而使心收縮力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通過信號轉導系統(tǒng)激活酶受抑后，也可通過信號轉導系統(tǒng)激活MAPK， 增加胞內增加胞內Ca2+。 通過增加與利諾丁受體（通過增加與利諾丁受體（ryanodine receptor, RyR

29、）的相互作用（增加）的相互作用（增加RyR單通道活性），增單通道活性），增加肌質網釋鈣；加肌質網釋鈣； 通過誘導鈉通道的一種滑動模式傳導（通過誘導鈉通道的一種滑動模式傳導（slip-mode conduction，SOC），允許），允許Ca2通過鈉通過鈉通道進入胞內，通道進入胞內，非正肌作用：心衰時，心外非正肌作用：心衰時，心外Na+-K+-ATP酶活性高。酶活性高。 強心苷也抑制心外強心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢復心衰患酶，如恢復心衰患者竇弓壓力感受器的敏感性；直接抑制交感神經、者竇弓壓力感受器的敏感性；直接抑制交感神經、增強迷走神經的活性，自律性下降而減慢心率，增強迷走神經的

30、活性，自律性下降而減慢心率，改善心衰癥狀。地高辛抑制改善心衰癥狀。地高辛抑制RAAS的作用有助于糾的作用有助于糾正利尿藥增強該系統(tǒng)的不良作用。正利尿藥增強該系統(tǒng)的不良作用。 強心苷治療心衰：較小劑量，即使未能取得血流強心苷治療心衰：較小劑量，即使未能取得血流動力學的改善，也可改善或糾正心衰時異常的神動力學的改善，也可改善或糾正心衰時異常的神經體液作用。經體液作用。 大規(guī)模多中心的大規(guī)模多中心的DIG組（洋地黃研究組）證實，組（洋地黃研究組）證實，地高辛能改善臨床癥狀，降低再入院率，減少心地高辛能改善臨床癥狀，降低再入院率，減少心衰惡化所致的病死率，但對總病死率卻無影響。衰惡化所致的病死率，但對

31、總病死率卻無影響。重新確定了強心苷在心衰治療中的地位。迄今，重新確定了強心苷在心衰治療中的地位。迄今，強心苷仍是一類口服安全、可長期應用的治療心強心苷仍是一類口服安全、可長期應用的治療心衰的正肌藥，其中伴房顫的心衰為其最佳適應證。衰的正肌藥，其中伴房顫的心衰為其最佳適應證。 正肌藥在心衰治療中的地位仍未確立，除地高辛外，其他正肌藥在心衰治療中的地位仍未確立，除地高辛外，其他正肌藥的有效性和安全性不斷受到質疑，部分原因是衰竭正肌藥的有效性和安全性不斷受到質疑，部分原因是衰竭心肌是否應該使用正肌藥這個根本問題尚未解決。這類藥心肌是否應該使用正肌藥這個根本問題尚未解決。這類藥物雖然能明顯改善血流動力

32、學效應，但不能帶來臨床益處，物雖然能明顯改善血流動力學效應，但不能帶來臨床益處，反可增加氧耗，誘發(fā)嚴重室性心律失常，甚至增加病死率。反可增加氧耗，誘發(fā)嚴重室性心律失常，甚至增加病死率。現(xiàn)有資料表明減少劑量可增加多種正肌藥的安全性和有效現(xiàn)有資料表明減少劑量可增加多種正肌藥的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛類正肌藥主要應用于急性心衰性。就目前而言，非地高辛類正肌藥主要應用于急性心衰的短期支持治療（的短期支持治療（iv），已少應用。），已少應用。 為一鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴管作用，為一鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴管作用，短期使用能改善血流動力學效應及癥狀，治療急短期使用能改善血流動力學

33、效應及癥狀，治療急性心衰已獲得較好的效果。長期治療除能改善血性心衰已獲得較好的效果。長期治療除能改善血流動力學效應及癥狀外，還防止心衰的進展，降流動力學效應及癥狀外，還防止心衰的進展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內Ca2+和和cAMP；也不增加心律失常，可能機制；也不增加心律失常，可能機制 是：是：1 鈣增敏作用，能在不增加細胞內鈣增敏作用，能在不增加細胞內Ca2+濃度濃度的條件下，加強心肌收縮性的條件下，加強心肌收縮性, 可避免胞內可避免胞內Ca2+過高過高所引起的不良后果，也可節(jié)約部分供所引起的不良后果，也可節(jié)約部分供Ca2+轉運所轉運所

34、耗的能量。耗的能量。2 開放鉀通道而擴張血管開放鉀通道而擴張血管。 其短期的血流動力學效應和中期的運動耐其短期的血流動力學效應和中期的運動耐量的改善是肯定的，但不能由此推論，其量的改善是肯定的，但不能由此推論，其長期治療也會產生有益的效應。事實上它長期治療也會產生有益的效應。事實上它不能防止心衰的進展。在心衰的應用中，不能防止心衰的進展。在心衰的應用中，存在一些爭議和未解決的問題，如可迅速存在一些爭議和未解決的問題，如可迅速產生耐受和反射性激活神經激素機制等產生耐受和反射性激活神經激素機制等 內皮素內皮素-1在心室重構、心肌肥厚和心衰中在心室重構、心肌肥厚和心衰中起著重要的作用。其拮抗劑恩拉生

35、坦、波起著重要的作用。其拮抗劑恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流動力學的改善，生坦短期使用有益于血流動力學的改善，但長期結果均未顯示出對心衰的有益作用。但長期結果均未顯示出對心衰的有益作用。目前的證據(jù)并不支持將目前的證據(jù)并不支持將ET-1受體拮抗劑用受體拮抗劑用于心衰治療，但于心衰治療，但ET系統(tǒng)作為治療心衰的作系統(tǒng)作為治療心衰的作用靶點是肯定的。此外，新型內皮素轉換用靶點是肯定的。此外，新型內皮素轉換酶抑制劑（抑制劑）正在臨床試驗酶抑制劑（抑制劑）正在臨床試驗中。中。 致炎細胞因子的激活是心衰重要的病理生理機制致炎細胞因子的激活是心衰重要的病理生理機制 之一。在心衰病人血中明顯增高?？怪弧?/p>

36、在心衰病人血中明顯增高?？筎NF-藥藥依那西普依那西普(etanercept）和抗）和抗TNF單克隆抗體單克隆抗體- 英利昔單抗英利昔單抗 (infliximab) 在心衰治療試驗中，因在心衰治療試驗中，因死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終止了研究。止了研究。 因此，單純的細胞因子策略治療心衰并不能改善因此，單純的細胞因子策略治療心衰并不能改善 心衰者的癥狀。目前，尚無足夠證據(jù)肯定抗心衰者的癥狀。目前，尚無足夠證據(jù)肯定抗 TNF- 藥物適用于治療心衰然而從理論上講，藥物適用于治療心衰然而從理論上講，抗抗TNF-對心衰治療應該是有利的。對心衰治療

37、應該是有利的。 坎沙曲（坎沙曲（candoxatril）及）及ecadotril均為中均為中性內肽酶抑制藥，可減少利鈉肽的降解而性內肽酶抑制藥，可減少利鈉肽的降解而增加內源性增加內源性ANP、BNP水平，但早期臨床水平，但早期臨床用于治療心衰效果不佳。用于治療心衰效果不佳。 靜脈滴注腦利鈉肽（靜脈滴注腦利鈉肽（BNP）具有較強的排）具有較強的排鈉、利尿、擴張血管，抗有絲分裂、抗鈉、利尿、擴張血管，抗有絲分裂、抗NE、腎素、醛固酮的效應，并能在心肌舒張過腎素、醛固酮的效應，并能在心肌舒張過程中起松弛作用（程中起松弛作用（lusitropic action），且），且血漿血漿BNP水平的高低可作為

38、左室收縮舒張水平的高低可作為左室收縮舒張功能不全患者的診斷、治療評估及預后估功能不全患者的診斷、治療評估及預后估測的指標。如經治療后，血漿測的指標。如經治療后，血漿BNP水平持水平持續(xù)升高，提示患者仍有很高的復發(fā)率和病續(xù)升高，提示患者仍有很高的復發(fā)率和病死率。死率。BNP等利鈉肽家族都都能被中性內等利鈉肽家族都都能被中性內肽酶（肽酶（NEP）降解而失效。）降解而失效。 是心衰治療的良策之一，可通過是心衰治療的良策之一，可通過 下列措施加以實現(xiàn)，下列措施加以實現(xiàn)， 給予外源性給予外源性ANP、BNP； 應用利鈉肽受體激動藥（應用利鈉肽受體激動藥（NPR-A） 及應用中性內肽酶（及應用中性內肽酶（

39、NEP）抑制藥。）抑制藥。 （ recombinant human BNP）為一合成肽，作用與內源性BNP相似，用于急性失代償性心衰的短期住院治療，安全性較好，其特點是擴管、降壓而不加快心率，不激活RAAS活性47。BNP與強效利尿藥呋塞米合用，可增強呋塞米的利鈉、利尿效，維持GFR, 并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。 既能抑制的分解、增強有利的神經體液作既能抑制的分解、增強有利的神經體液作用，又能同時對抗、抑制有害的神經激素用，又能同時對抗、抑制有害的神經激素作用，曾被認為是很有前途的新一代抗心衰作用，曾被認為是很有前途的新一代抗心衰藥其中報道最多的是奧馬曲拉藥其中報道最多的是奧馬曲拉(om

40、apatrilat)。臨床證實奧馬曲拉對臨床證實奧馬曲拉對NYHA IIIV級的心衰患者有級的心衰患者有效，但并不優(yōu)于依那普利。因其降壓和致血管性效，但并不優(yōu)于依那普利。因其降壓和致血管性水腫的發(fā)生率均較依那普利組為多。因此迄今，水腫的發(fā)生率均較依那普利組為多。因此迄今，奧馬曲拉尚未被批準用干心衰的治療奧馬曲拉尚未被批準用干心衰的治療。 包括心臟外科手術，使用埋藏式自動復律包括心臟外科手術，使用埋藏式自動復律除顫器（除顫器（AICD）、植入左心室輔助裝置）、植入左心室輔助裝置（LVAD）及雙心室起搏等方法，這些治療）及雙心室起搏等方法，這些治療手段在一定程度上也可以緩解和改善癥狀。手段在一定程

41、度上也可以緩解和改善癥狀。此外，尚有心臟移植、干細胞移植和心衰此外，尚有心臟移植、干細胞移植和心衰的基因治療。的基因治療。 是治療終末期頑固性心衰最有效的方法，是治療終末期頑固性心衰最有效的方法，但此法供體來源受限，移植后的排異反應、但此法供體來源受限，移植后的排異反應、感染仍是影響存活的一個重要因素。感染仍是影響存活的一個重要因素。 針對心衰的基本病理生理機制針對心衰的基本病理生理機制,把適宜的供體細胞移植到把適宜的供體細胞移植到受損的心肌組織受損的心肌組織, 使其增加心肌細胞數(shù)目使其增加心肌細胞數(shù)目,修復由于心肌細修復由于心肌細胞壞死和胞壞死和/或凋亡所造成的固有心肌細胞的喪失及心室重或凋

42、亡所造成的固有心肌細胞的喪失及心室重構構,從而改善心臟舒縮功能從而改善心臟舒縮功能,提高心衰患者生存率。近年發(fā)提高心衰患者生存率。近年發(fā)現(xiàn)骨髓間質干細胞現(xiàn)骨髓間質干細胞(mesenchymal stem cells,SCs) 在在一定條件下可分化為心肌細胞一定條件下可分化為心肌細胞,可以通過自體可以通過自體SCs移植移植,修復喪失的心肌細胞修復喪失的心肌細胞,為自體為自體SCs移植治療心衰提供一移植治療心衰提供一條新的治療途徑條新的治療途徑 從從20 世紀世紀80 年代起，認為心衰的本質是心年代起，認為心衰的本質是心肌細胞中某些相關基因表達與調控異常肌細胞中某些相關基因表達與調控異常, 為為此，經基因導入以延緩和糾正心肌組織中此，經基因導入以延緩和糾正心肌組織中某些基因的改變某些基因的改變,有可能使心衰治療獲得較有可能使心衰治