臨床試驗(yàn)大數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)工作技術(shù)指南設(shè)計(jì)

1、附件臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南一、概述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是評價臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)。為了確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠、 科學(xué)可信，國際社會和世界各國都紛紛 出臺了一系列的法規(guī)、 規(guī)定和指導(dǎo)原則，用以規(guī)范臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 管理的整個流程。同時，現(xiàn)代新藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的 不斷進(jìn)步，特別是計(jì)算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展又為臨床試驗(yàn)及其數(shù)據(jù)管 理的規(guī)范化提供了新的技術(shù)支持，也推動了各國政府和國際社會積極探索臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)管理新的規(guī)范化模式。(一)國內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理現(xiàn)狀我國的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good ClinicalPractice ，GCP對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理提出了一些原則要求，但 關(guān)于具體的數(shù)據(jù)管理

2、操作的法規(guī)和技術(shù)規(guī)定目前還處于空白。由于缺乏配套的技術(shù)指導(dǎo)原則，我國在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面 的規(guī)范化程度不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊，進(jìn)而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學(xué)評價。此外，國內(nèi)臨床試驗(yàn)中電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用尚處于起步階段，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理模式大多基于紙質(zhì)病例報告表(Case Report Form，CRF的數(shù)據(jù)采集階段，電子化數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)用有待推廣 和普及。同時，由于缺乏國家數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，同類研究的數(shù)據(jù)庫之間 難以做到信息共享。(二)國際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理簡介國際上，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議的藥物臨床研 究質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱ICH E6 GC

3、P對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理有 著原則性要求。對開展臨床試驗(yàn)的研究者、研制廠商的職責(zé)以及有關(guān)試驗(yàn)過程的記錄、源數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)核查等都直接或間接地提出了原則性的規(guī)定，以保證臨床試驗(yàn)中獲得的各類數(shù)據(jù)信息真實(shí)、 準(zhǔn)確、完整和可靠。各國也頒布了相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則，為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化提供具體的依據(jù)和指導(dǎo)。女口：美國21號聯(lián)邦法規(guī)第11部分(21 CFRPart 11)對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的電子記錄和電 子簽名的規(guī)定(1997年)，使得電子記錄、電子簽名與傳統(tǒng)的手 寫記錄與手寫簽名具有同等的法律效力，從而使得美國食品藥品管理局(FDA能夠接受電子化臨床研究材料。據(jù)此，美國FDA于2003年8月發(fā)布了相應(yīng)的

4、技術(shù)指導(dǎo)原則，對Part 11的規(guī)定作了具體闡釋，并在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證、稽查軌跡，以及文件記錄的復(fù)制等方面提出明確的要求。2007年5月,美國FDA頒布的臨床試驗(yàn)中使用的計(jì)算機(jī)化系 統(tǒng)的指導(dǎo)原貝V(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)為臨床試驗(yàn)中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的開發(fā)和使用提供了基本的參照標(biāo)準(zhǔn)。而且由國際上相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医M成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)會(Society of Clinical Data Management, SCDM)還形成了一部良好的臨床數(shù)據(jù)管理規(guī)范(Good Clinic

5、al Data ManagementPractice , GCDMR)該文件為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的每個關(guān)鍵環(huán)節(jié)都規(guī)定了相應(yīng)操作的最低標(biāo)準(zhǔn)和最高規(guī)范，為臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)管理工作的實(shí)際操作提供了具體的技術(shù)指導(dǎo)。綜上，國際社會和發(fā)達(dá)國家均已建立了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的 若干法規(guī)、規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。而我國這方面的起步較晚，發(fā)展緩慢，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理欠規(guī)范化， 直接影響了我國新藥研發(fā)與監(jiān)管。目前國家戰(zhàn)略規(guī)劃建設(shè)創(chuàng)新型社會的要求和重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)計(jì)劃對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范化管 理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性， 在積極總結(jié)和調(diào)研臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的當(dāng)前技術(shù)水平和發(fā)展趨勢的基

6、礎(chǔ)上，特制訂本技術(shù)指南。本指南從數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責(zé)、資質(zhì)和培訓(xùn)，管理系統(tǒng)的要求，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評估，以及安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件六個方面進(jìn)行 全面闡釋，旨在對我國臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理工作起到規(guī)范化和指 導(dǎo)性作用，適用于以注冊為目的的藥物臨床試驗(yàn)，對上市后臨床試驗(yàn)以及其他類型試驗(yàn)也同樣具有指導(dǎo)意義。二、數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作要求臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)共同努 力、通力協(xié)作。研究中與數(shù)據(jù)管理工作相關(guān)的人員涉及申辦者、 研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和合同研究組織（Contract Research Organization ，

7、CRO 等。（一）相關(guān)人員的責(zé)任1. 申辦者申辦者是保證臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責(zé)任人。申辦者應(yīng)制定質(zhì)量管理評價程序、質(zhì)量管理計(jì)劃與操作指南，并且應(yīng)設(shè)立稽查部 門，必要時申辦者可自行進(jìn)行稽查，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查。此外，申辦者還應(yīng)保證數(shù)據(jù)的完整性，并對數(shù)據(jù)管理過程的合規(guī)性負(fù)有監(jiān)督之責(zé)，包括外包時對CR相應(yīng)工作的合規(guī)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督。申辦者在數(shù)據(jù)管理工作方面的失責(zé)行為舉例：研究者未經(jīng)培訓(xùn)而填寫CRF研究方案不明確或不合理。2. 研究者研究者應(yīng)確保以CRI或其他形式報告給申辦者的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整與及時，而且應(yīng)保證 CRFh的數(shù)據(jù)來自于受試者病歷上的源 數(shù)據(jù)，并必須

8、對其中的任何不同給出解釋。研究者在數(shù)據(jù)管理工作方面的錯誤 /不當(dāng)行為舉例：違反研 究方案，如錯誤的訪視時間；源數(shù)據(jù)錄入 CRF寸錯誤；實(shí)驗(yàn)室儀 器人為測量誤差；由不具備資質(zhì)的人員填寫 CRF；研究者造假。3. 監(jiān)查員監(jiān)查員應(yīng)根據(jù)源文檔核查 CRFh的數(shù)據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)其中有錯 誤或差異，應(yīng)通知研究者， 并根據(jù)所發(fā)現(xiàn)的錯誤或差異，記錄相 應(yīng)的質(zhì)疑，以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報告正確和完整。臨床監(jiān)查中常見問題舉例： 無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺失或不全）;CRI填寫空缺、錯誤或不規(guī)范；不良事件的記錄不完整；未向申辦者報告有嫌疑的造假；檢驗(yàn)結(jié)果不能溯源（實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、心電圖、X射線片等）。4. 數(shù)據(jù)管理員

9、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)按照研究方案的要求，參與設(shè)計(jì)CRF建立數(shù)據(jù)庫、對數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理、 并建立和測試邏輯檢驗(yàn)程序。 在CRF 接收后，錄入人員要對CRF乍錄入前的檢查；在CRF數(shù)據(jù)被錄入數(shù) 據(jù)庫后，利用邏輯檢驗(yàn)程序檢查數(shù)據(jù)的有效性、一致性、缺失和正常值范圍等。數(shù)據(jù)管理員對發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時清理，可通過向研究者發(fā)放數(shù)據(jù)質(zhì)疑（Query）而得到解決。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)參加臨床研究者會議，為研究團(tuán)隊(duì)及時提出改善與提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的有效措施。數(shù)據(jù)管理員的失責(zé)行為舉例：CRF表格設(shè)計(jì)不符合方案要求； 邏輯檢驗(yàn)程序錯誤；質(zhì)疑的語言描述中有誘導(dǎo)的成分；按照質(zhì)疑更新數(shù)據(jù)庫時的錯誤。5. 合同研究組織（CROICH GCP指出申辦

10、者可以將與臨床試驗(yàn)有關(guān)的工作和任務(wù)，部分或全部委托給一個 CRO但是，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的 最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。CRO應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。申辦者首先應(yīng)明確數(shù)據(jù)管理外包的范圍，如果計(jì)劃將數(shù)據(jù)管理工作外包，那么接下來就要選擇合適的 CRO應(yīng)對候選CR啲資 質(zhì)和能力等進(jìn)行評價。評價CR時應(yīng)主要考慮以下因素：CR啲資質(zhì)、以往業(yè)績及合 同履行能力；質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的流程；數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證， 以及設(shè)施條件；數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard OperatingProcedure，SOP以及遵守SOP勺證明；員工資質(zhì)、對 SOP勺掌握 情況及其培訓(xùn)記錄；文檔修改控制過程的記錄；文件保管

11、系統(tǒng)。一旦作出選擇，申辦者將與 CRO簽訂有效合同，在合同中需 明確雙方的責(zé)、權(quán)、利。試驗(yàn)申辦者必要時應(yīng)對CR進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，以保證其所提供的服務(wù)符合申辦者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理過程中，試驗(yàn)申辦者需對CR進(jìn)行的活動進(jìn)行及時有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程要求。 申辦者的質(zhì)量管理計(jì)劃中必須包括 CR啲質(zhì)量管理信息，同時必 須明確流程和期望結(jié)果。（二）數(shù)據(jù)管理人員的資質(zhì)及培訓(xùn)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的人員必須經(jīng)過GCP相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)SOP以及數(shù)據(jù)管理的專業(yè)培訓(xùn)，以確保其具備工作要求的 適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)。數(shù)據(jù)管理專業(yè)培訓(xùn)應(yīng)包括但不局限于：數(shù)據(jù)管理部門SOP和部門政策；臨床試驗(yàn)數(shù)

12、據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化文檔及存檔規(guī)則；數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的應(yīng)用與操作能力的培訓(xùn)；法規(guī)和行業(yè)標(biāo) 準(zhǔn)：GCP CFD/法規(guī)和指導(dǎo)原則，以及ICH指導(dǎo)原則；保密性，隱 私和數(shù)據(jù)安全性培訓(xùn)。數(shù)據(jù)管理人員都必須保存完整的培訓(xùn)記錄以備核查，培訓(xùn)記錄需提供課程名稱、培訓(xùn)師名稱、課程的日期、完成狀況、受訓(xùn) 人員及其主管的簽名。如果是基于網(wǎng)絡(luò)的培訓(xùn)，系統(tǒng)應(yīng)提供培訓(xùn) 證明，標(biāo)明課程的名稱、受訓(xùn)人員姓名，以及完成培訓(xùn)的時間。數(shù)據(jù)管理人員還應(yīng)該通過繼續(xù)教育不斷提升專業(yè)素質(zhì)，以保障數(shù)據(jù)管理工作的高質(zhì)量完成。三、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（一）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的重要性數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準(zhǔn)確。數(shù)據(jù)管理過程包

13、括采集/管理系統(tǒng)建立、CRF及數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、盲態(tài)審核、 數(shù)據(jù)庫鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸、數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔等。 數(shù)據(jù)管理的目標(biāo)是獲得高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)。因此，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的各個階段需要在一個完整、可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng) 下運(yùn)行，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)必須按照管理學(xué)的原理建立起一個體 系，即數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán) 節(jié)進(jìn)行全面控制和管理， 使這些因素都處于受控狀態(tài)，使臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。此處的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)不是指狹義的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，而是一種廣義的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系（Quality Managemen

14、t System ， QMS，它是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理 系統(tǒng)的一個組成部分。（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立是應(yīng)用管理科學(xué)、提高管理水平、不斷發(fā)展的過程。建立和實(shí)施質(zhì)量管理體系首先需確立質(zhì)量方針和目標(biāo)，以確定預(yù)期結(jié)果，幫助管理者利用其資源達(dá)到這些結(jié)果。 質(zhì)量方針是 管理者的質(zhì)量宗旨和方向， 質(zhì)量目標(biāo)是方針的具體化， 是管理者 在質(zhì)量方面所追求的目的。質(zhì)量管理體系依托組織機(jī)構(gòu)來協(xié)調(diào)和運(yùn)行，必須建立一個與質(zhì)量管理體系相適應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。組織機(jī)構(gòu)應(yīng)明確規(guī)定數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任和權(quán)限。質(zhì)量管理體系的實(shí)施和運(yùn)行是通過建立貫徹質(zhì)量管理體系的文件來實(shí)現(xiàn)。質(zhì)量管理體系文件一般由四部分組成：

15、質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、質(zhì)量記錄。質(zhì)量手冊的核心是對質(zhì)量方針目標(biāo)、組織機(jī)構(gòu)及質(zhì)量體系要素的描述；程序文件是對完成各項(xiàng)質(zhì)量活動的方法所作的規(guī)定；作業(yè)指導(dǎo)書是規(guī)定某項(xiàng)工作的具 體操作程序的文件，也就是數(shù)據(jù)管理員常用的“操作手冊”或“操作規(guī)程”等；質(zhì)量記錄是為完成的活動或達(dá)到的結(jié)果提供客 觀證據(jù)的文件。完成質(zhì)量管理體系文件后，要經(jīng)過一段試運(yùn)行，檢驗(yàn)這些質(zhì)量管理體系文件的適用性和有效性。數(shù)據(jù)管理機(jī)構(gòu)通過不斷協(xié) 調(diào)、質(zhì)量監(jiān)控、信息管理、質(zhì)量管理體系審核和管理評審，實(shí)現(xiàn) 質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。數(shù)據(jù)管理質(zhì)量體系的建立、實(shí)施和運(yùn)行是一個動態(tài)的過程， 最重要的是要求數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員將質(zhì)量管理的理念貫徹

16、到數(shù) 據(jù)管理的日常工作之中。(三) 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的基本要求1. 系統(tǒng)可靠性系統(tǒng)可靠性是指系統(tǒng)在規(guī)定條件下、規(guī)定時間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)規(guī)定功能的能力。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須經(jīng)過基于風(fēng)險的考慮， 以保證數(shù)據(jù)完整、安全和可信，并減少因系統(tǒng)或過程的問題而產(chǎn) 生錯誤的可能性。計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和驗(yàn)證，并形成驗(yàn)證總結(jié)報告以備監(jiān)管機(jī)構(gòu)的核查需要，從而證明管理系統(tǒng)的可靠性。2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可溯源性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須具備可以為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供 可溯源性(Traceability )的性能。CRF中數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致，如有不一致應(yīng)作出解釋。對CRF中數(shù)據(jù)進(jìn)行的任何更改或更正都應(yīng)該注明

17、日期、簽署姓名并解釋原因(如需要)，并應(yīng)使原來的記錄依然可見。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查軌跡(Audit Trail )，從第一次的數(shù)據(jù) 錄入以及每一次的更改、 刪除或增加，都必須保留在臨床試驗(yàn)數(shù) 據(jù)庫系統(tǒng)中?；檐壽E應(yīng)包括更改的日期、時間、更改人、更改 原因、更改前數(shù)據(jù)值、更改后數(shù)據(jù)值。此稽查軌跡為系統(tǒng)保護(hù)， 不允許任何人為的修改和編輯?；檐壽E記錄應(yīng)存檔并可查詢。3.數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須有完善的系統(tǒng)權(quán)限管理。紙質(zhì)化或電子化的數(shù)據(jù)管理均需要制定SOP進(jìn)行權(quán)限控制(AccessControl )與管理。對數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中不同人員或角色授予不同 的權(quán)限，只有經(jīng)過授權(quán)的人員才允許操

18、作(記錄、修改等)，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒▉肀O(jiān)控和防止未獲得授權(quán)的人的操作。電子簽名(Electronic Signature )是電子化管理系統(tǒng)權(quán)限管理的一種手段。對于電子化管理系統(tǒng)來說，系統(tǒng)的每個用戶都應(yīng)具有個人賬戶，系統(tǒng)要求在開始數(shù)據(jù)操作之前先登錄賬戶，完成后退出系統(tǒng)；用戶只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不能讓其他人員訪問登錄；密碼應(yīng)當(dāng)定期更改； 離開工作站時應(yīng)終止與主機(jī)的連接，計(jì)算機(jī)長時間空閑時實(shí)行自行斷開連接；短時間暫停工作時，應(yīng)當(dāng)有自動保護(hù)程序來防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)操 作，如在輸入密碼前采用屏幕保護(hù)措施。四、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的意義在于：標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式是臨床試驗(yàn)數(shù)

19、據(jù)管理系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立醫(yī)療信息互通性的基礎(chǔ)； 在申辦者內(nèi)部不同研究之間建立無縫數(shù)據(jù)交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥物評審機(jī)構(gòu)之間的交流提供便利；便于各臨床試驗(yàn)的藥物安全性數(shù)據(jù)共享；方便元數(shù)據(jù)（ Meta Data ）的存 儲和監(jiān)管部門的視察，為不同系統(tǒng)和運(yùn)用程序之間數(shù)據(jù)的整合提 供統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；為審評機(jī)構(gòu)提供方便，從而縮短審批周期； 有助于數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升，可以更快地提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。（一）CDISCCDISCX Clinical Data Interchange Standards Consortium） 是一個全球的、開放的、多學(xué)科的非盈利性組織，建立了涵蓋研 究方案設(shè)計(jì)、數(shù)

20、據(jù)采集、分析、交換、遞交等環(huán)節(jié)的一系列標(biāo)準(zhǔn)。 CDISC核心標(biāo)準(zhǔn)見下表。標(biāo)準(zhǔn)描述研究數(shù)據(jù)列表模型（SDTM有關(guān)臨床研究病例報告表數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，用于向監(jiān)管 部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)模型（ADaM有關(guān)分析數(shù)據(jù)集及元數(shù)據(jù)的基本原則和標(biāo)準(zhǔn)，用 于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。XM技術(shù)(ODM Define-XML 與 Dataset-XML)操作數(shù)據(jù)模型（ODM是基于XM概要描述如何遵 循監(jiān)管要求獲取、交換和歸檔臨床數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)。Define-XML是基于OD的描述研究數(shù)據(jù)集的元數(shù) 據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。Dataset-XML是基于OD的描述研究數(shù)據(jù) 集的XML Schema說明。受控術(shù)語集（CT）支持CDIS（模型/

21、標(biāo)準(zhǔn)所涉及的標(biāo)準(zhǔn)詞匯和編碼集。臨床數(shù)據(jù)獲取的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)（CDASH用于病例報告表中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)收集字段的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)模型（LAB）描述臨床實(shí)驗(yàn)室和研究申辦者/CRC間關(guān)于臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的獲取與交換的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)說明細(xì)則。非臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)（SEND描述臨床前研究數(shù)據(jù)的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。方案呈現(xiàn)模型（PR基于BRIDGE型來描述臨床研究方案兀素和關(guān)系 的工具。治療領(lǐng)域數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（TA）為目標(biāo)治療領(lǐng)域確定的一套有關(guān)概念和研究終點(diǎn) 等的標(biāo)準(zhǔn)，以提高語義的理解，支持?jǐn)?shù)據(jù)共享、 便于全球注冊遞交。如阿爾茨海默病、心血管病、 糖尿病等。國際發(fā)達(dá)監(jiān)管機(jī)構(gòu)如美國FDA日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA將強(qiáng)制要求遞交符合

22、 CDISC標(biāo)準(zhǔn)的電子數(shù)據(jù)，可見CDISC 標(biāo)準(zhǔn)已越來越得到業(yè)內(nèi)的認(rèn)可和廣泛使用，成為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的國際“通用語言”。為了提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量以及統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量和效率，方便數(shù)據(jù)的交流與匯總分析，在新藥上市注冊申請時，建議采用 CDISC標(biāo)準(zhǔn)遞交原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫。(二) 醫(yī)學(xué)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)1. MedDRAMedDR作為新藥注冊用醫(yī)學(xué)術(shù)語集， 適用于政府注冊管轄下 所有的醫(yī)療和診斷產(chǎn)品的安全報告。 在臨床研究、不良反應(yīng)的自 發(fā)性報告、注冊報告、受政府注冊管理的產(chǎn)品信息中都需要用到MedDRAMedDR包含5級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類( System Organ Class, SOC)、高級別組術(shù)

23、語(High Level Group Term, HLGT )、 高級別術(shù)語(High Level Term, HLT)、首選術(shù)語(Preferred Term, PT)和低級別術(shù)語(Low Level Term, LLT )。2. 世界衛(wèi)生組織藥物詞典世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典， 為WH國際藥物監(jiān)測項(xiàng)目的重要組成部分。世界衛(wèi)生組織藥物詞 典采用解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)對藥物進(jìn)行分類，一般被用于對臨床試驗(yàn)報告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報告以及其他來源的報告中提及的藥品進(jìn)行編碼和分析。世界衛(wèi)生組織藥物詞典包括4種： 世界衛(wèi)生組織藥物詞典(WHODD、世界衛(wèi)生組織藥物

24、詞典增強(qiáng)版（WHODDE、世界衛(wèi)生組織草藥 詞典（WHO HD和綜合詞典（Combined Dictionary、。3. WHOAF術(shù)語集WHOART一個精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨 床信息的術(shù)語集，涵蓋了幾乎所有不良反應(yīng)報告所需的醫(yī)學(xué)術(shù)語， 可以以行列表的形式打印出來。由于新藥和新的適應(yīng)證會產(chǎn)生新的 不良反應(yīng)術(shù)語，術(shù)語集的結(jié)構(gòu)靈活可變，允許在保留術(shù)語集結(jié)構(gòu)的 基礎(chǔ)上納入新的術(shù)語，同時又不丟失之前術(shù)語間的關(guān)系。WHOAR包含 4級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類（System OrganClass, SOC、高級術(shù)語（High level term, HT 、首選術(shù)語 （Preferred

25、 Term, PT、和收錄術(shù)語（Included terms, IT 、。五、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容在進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（Data Management Plan ， DMP。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時間點(diǎn)并明確 相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽 署執(zhí)行。（一） CRF勺設(shè)計(jì)與填寫1. CRF的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要依賴于 CRF來收集試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的各種臨床 試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CRF勺設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案里要求的所有臨床 數(shù)據(jù)（外部數(shù)據(jù)除外）。CRF勺設(shè)計(jì)、制作、批準(zhǔn)和版本控制過程 必須進(jìn)行完整記錄。C

26、RF 勺設(shè)計(jì)、修改及最后確認(rèn)會涉及多方人員的參與，可以 包括申辦者、申辦者委托的 CRO研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)人員 等。一般而言，CR初稿由申辦者或CR完成，但其修改與完善由 上述各方共同參與，最終必須由申辦者批準(zhǔn)。2. CRF填寫指南CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對于病例報告表的每頁表格及 各數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行具體的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的 CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對于紙質(zhì)CRF而言，CRI填寫指南應(yīng)作為CR啲一部分或一個單獨(dú)的文檔打印出來。對EDC(Electronic Data Capture )系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針 對表單的說明、在線幫助、

27、系統(tǒng)提示以及針對錄入數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對 話框。保證臨床試驗(yàn)中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對臨床試驗(yàn)中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRI填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓(xùn)，該過程需存檔記錄。3. 注釋CRF注釋CRI是對空白CR的標(biāo)注，記錄CRI各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其 在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數(shù)據(jù)項(xiàng)都需要標(biāo)注，不錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)項(xiàng)則應(yīng)標(biāo)注為“不錄入數(shù)據(jù) 庫”。注釋CRF乍為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理 員、統(tǒng)計(jì)人員、程序員和藥物評審機(jī)構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫。注釋CRI可采用手工標(biāo)注，也可采用電子化技術(shù)自動標(biāo)注。4. CRF的填寫臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準(zhǔn)確、及時、

28、完整、規(guī)范 地填寫CRF CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照 SOP保留修改痕跡。（二）數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)具有多樣性， 每個研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集依 賴于臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性， 并盡量依從 標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置，包括變量的名稱與定義。就特定的研 究項(xiàng)目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當(dāng)以該項(xiàng)目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé) 人簽署確認(rèn)。（三）數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進(jìn)行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其他電子方式。 數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文

29、件記錄，以確認(rèn)數(shù)據(jù)來源和是否接收。 提交數(shù)據(jù)中心時應(yīng)有程序保證受試者識別信息的保密。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)錄入要求。 一般使用的 數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入，帶手工復(fù)查的單人錄入， 和 直接采用ED（方式。（四）數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的完整性、有效性和正確性。在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃， 數(shù)據(jù)核查包括 但不局限于以下內(nèi)容：確定原始數(shù)據(jù)被正確、 完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中： 檢查缺失數(shù) 據(jù)，查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù)，核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）；隨機(jī)化核查：在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，檢查入組隨機(jī)化實(shí)施情況；違背方案核查：根據(jù)臨床試驗(yàn)方案檢查受試者入選/排除標(biāo)

30、準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥計(jì)劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等；時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況； 邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識別可能存在的數(shù) 據(jù)錯誤；范圍核查：識別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；一致性核查：如嚴(yán)重不良事件安全數(shù)據(jù)庫與臨床數(shù)據(jù)庫之間 的一致性核查，外部數(shù)據(jù)與 CRF攵集的數(shù)據(jù)一致性核查，醫(yī)學(xué)核 查等。數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標(biāo)、關(guān)鍵的安全性指標(biāo)進(jìn)行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完 整性。數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗(yàn)分組情況下進(jìn)行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導(dǎo)性的提問，誘導(dǎo)性的提問或強(qiáng)迫的回答會使試驗(yàn)的結(jié)果存有

31、偏差。數(shù)據(jù)核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當(dāng)是多元的，每個臨床研究人員有責(zé)任采用不同的工具從 不同的角度參與數(shù)據(jù)庫的疑問清理工作。有時，對于事先定義的邏輯簡單且能明確判斷的錯誤，在得到研究者同意后數(shù)據(jù)管理員可對數(shù)據(jù)按照事先的規(guī)定進(jìn)行修訂， 并記錄在稽查軌跡里。（五）數(shù)據(jù)質(zhì)疑的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給臨 床監(jiān)查員或研究者。 研究者對質(zhì)疑做出回答后，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)返回質(zhì)疑答復(fù)對數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。如質(zhì)疑未被解決則將以新的質(zhì)疑 再次發(fā)出，直至數(shù)據(jù)疑問被清理干凈。（六）數(shù)據(jù)更改的記錄錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正，但必須通過質(zhì)疑/答復(fù)的方式完成，即使在電

32、話會議中認(rèn)可的數(shù)據(jù)更改。數(shù)據(jù)管理過程中應(yīng)保存質(zhì)疑過程的完整記錄。（七）醫(yī)學(xué)編碼臨床試驗(yàn)中收集的病史、 不良事件、伴隨藥物治療建議使用 標(biāo)準(zhǔn)的字典進(jìn)行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的詞目進(jìn)行匹配的過程。醫(yī)學(xué)編碼員須具備臨床醫(yī)學(xué)知識及對標(biāo)準(zhǔn)字典的理解。 當(dāng)出現(xiàn)的詞目不能夠直接與字典相匹 配時可以進(jìn)行人工編碼， 對于醫(yī)學(xué)編碼員也無法確認(rèn)的詞目，應(yīng)當(dāng)通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑與研究者溝通以獲得更詳細(xì)的信息來進(jìn)行更確 切的編碼工作。醫(yī)學(xué)編碼應(yīng)在鎖庫前完成。廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)字典有 MedDRAWHODrug、WHOART數(shù)據(jù)管 理部門應(yīng)制定SOP適時更新字典并保證醫(yī)學(xué)和藥物編碼在不同 版本字典之間

33、的一致性。 臨床研究使用的字典名稱及版本信息應(yīng) 在數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中描述說明。（八）試驗(yàn)方案修改時的 CR變更藥物臨床試驗(yàn)中有時會發(fā)生試驗(yàn)方案修改的情況，但不是所有的試驗(yàn)方案修改都需要變更 CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此 種情況。須注意CRF勺重要變更應(yīng)在方案的修訂獲得機(jī)構(gòu)/倫理審 查委員會（IRB/IEC ）批準(zhǔn)后才生效。（九）實(shí)驗(yàn)室及其他外部數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施過程中，有一些臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實(shí)驗(yàn)室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類型比如： 生物樣本分析數(shù)據(jù)：實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物的檢測數(shù)據(jù)等；外部儀器檢測數(shù)據(jù)

34、（如血生化、心電圖、血流儀、 生命體征監(jiān)測、影像學(xué)檢查等）；受試者的記錄。下列這些方面可能會影響外部數(shù)據(jù)的完整性， 在建立數(shù)據(jù)庫 期間應(yīng)注意：關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容； 數(shù)據(jù)編輯和核查程序； 記錄格式和文件格式（例如， SAS ASCII）；數(shù)據(jù)傳輸；數(shù)據(jù)庫 更新；數(shù)據(jù)儲存和歸檔。為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數(shù)據(jù)）時必須謹(jǐn)慎。若無關(guān)鍵變量，將會對患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準(zhǔn)確配對 造成困難。本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)一般通過人工錄入方式收集，需關(guān)注不同實(shí)驗(yàn)室檢測單位及其正常值范圍之間的差別，重視對缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。 中

35、心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集主要通 過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實(shí)驗(yàn)室制定一份詳細(xì)的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)及時對外部數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，如應(yīng)用邏輯檢驗(yàn)程 序，進(jìn)行相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查等，并對發(fā)現(xiàn)的問題啟動質(zhì)疑。對于實(shí)驗(yàn)室和其他外部數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的問題，臨床研究監(jiān)查員要對這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。（十）數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無論臨床試驗(yàn)過程是開放或盲法操作，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析人群劃分、核

36、查嚴(yán)重不良事件報告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗(yàn)還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗(yàn)總盲底 是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生， 需有緊急揭盲理由及處 理報告。（十一）數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。 它是為防 止對數(shù)據(jù)庫文檔進(jìn)行無意或未授權(quán)的更改， 而取消的數(shù)據(jù)庫編輯 權(quán)限。數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間應(yīng)有明確的文檔記錄， 對于盲法臨 床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)庫鎖定后才可以揭盲。1. 數(shù)據(jù)庫鎖定清單數(shù)據(jù)庫鎖定時，應(yīng)事先制定鎖庫的工作程序并嚴(yán)格遵守，應(yīng)保證通知了試驗(yàn)相關(guān)工作人員，并獲得所有相關(guān)人員的批準(zhǔn)后方 可鎖定試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)據(jù)庫鎖定清單，數(shù)據(jù)庫鎖定清單建議包 括但不限于以下內(nèi)

37、容：所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫； 所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進(jìn)入數(shù)據(jù)庫；所有的病例報告表已經(jīng)得到主要研究者簽字批準(zhǔn)；非病例報告表數(shù)據(jù)（例如，中心實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中，并完成了與試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)一致性核查； 已完成醫(yī)學(xué)編碼；已完成最終的數(shù)據(jù)的邏 輯性和一致性驗(yàn)證結(jié)果審查； 已完成最終的明顯錯誤或異常的審 查；已完成最終的醫(yī)學(xué)核查；已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核， 并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯誤發(fā)生率記錄在文檔中；根據(jù)SOI更新并保存了所有試驗(yàn)相關(guān)文檔。一旦完成上面所述步驟， 就應(yīng)書面批準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫鎖定， 并由試 驗(yàn)相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗(yàn)相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員、 生物統(tǒng)計(jì)師、臨床監(jiān)查員

38、代表、研究者代表等。一旦獲得數(shù)據(jù)庫 鎖定的書面批準(zhǔn)文件， 就應(yīng)收回數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限， 并將收 回數(shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。針對期中分析，應(yīng)嚴(yán)格按照方案中規(guī)定時間點(diǎn)或事件點(diǎn)進(jìn)行 分析，期中分析數(shù)據(jù)庫鎖定過程與最終分析的數(shù)據(jù)庫鎖定要求可 能有所不同，但是所有數(shù)據(jù)庫鎖定的要求以及采取的步驟都應(yīng)記 錄在文件中，還應(yīng)報告截止至進(jìn)行期中分析時的數(shù)據(jù)情況、時間情況及終點(diǎn)事件情況等。2. 數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤如果數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯誤，應(yīng)仔細(xì)的考慮處理并記錄這些錯誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評估這些數(shù)據(jù)錯誤對安全性分 析和有效性分析的潛在影響。 然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤都 必須更正數(shù)據(jù)庫本身。

39、數(shù)據(jù)錯誤也可以記錄在統(tǒng)計(jì)分析報告和臨 床報告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫中的所有 錯誤，但一些申辦者可能只更改對安全性/有效性分析有重要影響的數(shù)據(jù)錯誤。最重要的是，申辦者應(yīng)事先確定一個程序來決定 應(yīng)處理哪些數(shù)據(jù)錯誤和記錄這些數(shù)據(jù)錯誤。如果一個數(shù)據(jù)庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹(jǐn)慎控 制，仔細(xì)記錄。重新開鎖數(shù)據(jù)庫的流程應(yīng)包括通知項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯誤，更改原因以及更改日期， 并且由主要研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師等人員共同簽署。數(shù)據(jù)庫的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫首次鎖定一樣的通知/批準(zhǔn)過程。（十二）數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)在整個研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時備份數(shù)據(jù)庫。 通常

40、是在另外一臺獨(dú)立的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行備份，并根據(jù)工作進(jìn)度每周對備份文件進(jìn)行同步更新。 最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進(jìn)行光盤備份。當(dāng)數(shù)據(jù)庫發(fā)生不可修復(fù)的損壞時，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行恢復(fù)，并補(bǔ)充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。相關(guān)計(jì)算機(jī)必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。（十三）數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（Accessibility ）。保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或 毀損。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRf和電子數(shù)據(jù)）存儲在安全的地方，諸如受控的房間，保證相 應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措

41、施，防火帶鎖文檔柜。這些 原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審核路徑對數(shù)據(jù)庫的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴(yán)格進(jìn)行保 護(hù)。數(shù)據(jù)保存期限應(yīng)按照法規(guī)的特定要求執(zhí)行。數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫的時間、 錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù) 庫中所有的修改歷史都需要保存完整。 保證數(shù)據(jù)的可及性是指用 戶在需要時能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)， 以及數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以 按照需要及時傳輸。在臨床試驗(yàn)完成后， 應(yīng)對試驗(yàn)過程中的文檔進(jìn)行存檔。 下表中總結(jié)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歸檔保存的各類型信息:歸檔內(nèi)容要求臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)中收集的所有數(shù)據(jù)。 這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報告表上的 數(shù)據(jù)也包括非病例報告表收集的數(shù)據(jù)（例如實(shí)驗(yàn)室

42、檢杳結(jié)果，心電圖檢杳結(jié)果以及受試者電子日記）。外部數(shù)據(jù)外部收集并將導(dǎo)入至臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS的數(shù)據(jù)，包括所有導(dǎo)入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文 件。數(shù)據(jù)庫元數(shù)據(jù)信息臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、 訪視和任何其他相關(guān)對象，也包括編碼列表。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的微軟 Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PD格式文 件或打印成紙張文件歸檔保存。編碼詞典如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或冋義詞表自動編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)一詞表都應(yīng)歸檔保存。實(shí)驗(yàn)室檢杳參考值范圍實(shí)驗(yàn)室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗(yàn)研究過程中使用多個版 本的參考值范圍，那么每個版本

43、的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存?；檐壽E:試驗(yàn)稽查軌跡的整個內(nèi)容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗(yàn)，衍生數(shù)據(jù)變更控制 列表以工作清單、工作文件、工作報告的形式提供邏輯檢驗(yàn)定義和衍 生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答 的復(fù)印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。程序代碼數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼， 衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng) 計(jì)分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是， 這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。病例報告表的映像PDF格式文件對于紙張的病例報告表臨床試驗(yàn)來說，CR映像文件通?？?/p>

44、以通過掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉(zhuǎn)成 PDF格式。對于電子數(shù) 據(jù)米集的臨床試驗(yàn)來說，電子表單的 PD格式映像文件可以通過 EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建。其他其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件，如數(shù)據(jù)庫鎖庫和開鎖記錄、數(shù)據(jù)庫 使用者清單等。下表中列舉不同類型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。格式描述CSV以逗號為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以 及Excel電子表格軟件編輯。XML以ASCII技術(shù)為基礎(chǔ)，便于不冋系統(tǒng)間結(jié)構(gòu)化信息的轉(zhuǎn)換。XPTSA險司提供的開源格式文件。通常用來提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Adobe PDF應(yīng)用廣泛的文本輸出格式。對于使用紙質(zhì)病例報告表的臨床試驗(yàn)，機(jī)構(gòu)應(yīng)保存所有

45、紙質(zhì)病例報告表的復(fù)印件。對于使用電子數(shù)據(jù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管 理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究機(jī)構(gòu)提供一份所有電子病例報告 表的PDF文件格式以備案。（十四）數(shù)據(jù)保密及受試者的個人隱私保護(hù)1. 數(shù)據(jù)保密數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫的泄密。2. 受試者的個人隱私保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的個人隱私應(yīng)得到充分的保護(hù)，受保護(hù)醫(yī)療信息包含：姓名、生日、單位、住址；身份證/駕照等證件號；電話號碼、傳真、電子郵件；醫(yī)療保險號、病歷檔案、賬戶；生 物識別（指紋、視網(wǎng)膜、聲音等）；照

46、片；愛好、信仰等。個人隱私的保護(hù)措施在設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫時就應(yīng)在技術(shù)層面考慮， 在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反 GC原則的條件下盡可能不包括上述受保護(hù)醫(yī)療信息，比如：數(shù)據(jù)庫不應(yīng)包括受試者的全名，而應(yīng)以特定代碼指代。六、數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評估臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅直接影響試驗(yàn)結(jié)果的客觀性和可 靠性，更關(guān)系到研究報告，以及整個臨床研究的結(jié)論。建立和實(shí)施質(zhì)量保障和評估措施對于保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量是非常關(guān) 鍵的。()質(zhì)量保障質(zhì)量保障需要確定組織機(jī)構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、 責(zé)任和權(quán)限等；質(zhì)量保障必須具備一定的資 源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等；為保證組織 機(jī)構(gòu)按預(yù)定要求進(jìn)行，

47、SOP的制定非常重要，因SOP是數(shù)據(jù)管理 人員工作的行為規(guī)范和準(zhǔn)則，明確規(guī)定各項(xiàng)工作由哪個部門、團(tuán)隊(duì)或個人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等； 質(zhì)量保障還應(yīng)有機(jī)制確保它能被遵照執(zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機(jī)制， 保證質(zhì)量持續(xù)改善。質(zhì)量保障和改善來源于質(zhì)量控制(Quality Control, QC )、質(zhì)量保證(Quality Assurance, QA和糾正預(yù)防措施(Corrective Action and Preventive Action, CAPA)等活動。1.質(zhì)量控制ICH E6將質(zhì)量控制定義為“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作

48、技術(shù)和活動，以查證與臨床試驗(yàn)有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求?！迸R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制適用于數(shù)據(jù)處理的每一個方面，如臨床研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)監(jiān)查、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生命周期過程和數(shù)據(jù)的管 理過程。（1）臨床研究機(jī)構(gòu)和質(zhì)量控制所有臨床研究人員應(yīng)具有資質(zhì)并受到培訓(xùn)。制定質(zhì)量控制程序，例如：安全性：臨床研究人員受到培訓(xùn)，且遵照權(quán)限管理程序；設(shè)備：臨床研究人員遵照程序確保設(shè)備和數(shù)據(jù)安全并適當(dāng)儲存；受試者隱私：確保遵照程序保護(hù)受試者隱私；質(zhì)量審核：臨床研究人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部審核； 存儲和歸檔：確保數(shù)據(jù)和文件存儲歸檔。（2 ）監(jiān)查和質(zhì)量控制臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查是質(zhì)量控制中最?？紤]的環(huán)節(jié)，包括：CRF數(shù)據(jù)審核；電子數(shù)據(jù)完整性：確認(rèn)電子數(shù)

49、據(jù)是充分、完整和準(zhǔn)確的；程序化的數(shù)據(jù)核查：確認(rèn)方案依從性、受試者安全性；可溯源性；原始數(shù)據(jù)審核：確認(rèn)原始文件完整以發(fā)現(xiàn)未報告數(shù)據(jù)（如不良事件）；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的適當(dāng)使用： 確認(rèn)工作人員受到培訓(xùn)， 使用權(quán)限 管理，且能正常使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成分配的任務(wù)。（3）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的生命周期過程和質(zhì)量控制如使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，須讓其滿足試驗(yàn)和工作人員的需求。在系統(tǒng)生命周期的每一步都需執(zhí)行質(zhì)量控制，以確保所有要求都被記錄、測試和滿足。例如：要求：確保系統(tǒng)的運(yùn)行和維持涵蓋了所有用戶以及技術(shù)的、 商業(yè)的和監(jiān)管部門的要求。系統(tǒng)驗(yàn)證過程：確保系統(tǒng)遵循確定的程序進(jìn)行驗(yàn)證，且記錄完整準(zhǔn)確。變更控制：系統(tǒng)的生命周期過程中所有的變更都

50、需評估和測試。（4）數(shù)據(jù)管理過程和質(zhì)量控制通常從CRF的設(shè)計(jì)開始，確保全部數(shù)據(jù)管理工作的質(zhì)量，考慮的因素包括：設(shè)計(jì)恰當(dāng)、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓(xùn)等； 質(zhì)量控制核查舉例：數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)；數(shù)據(jù)有效范圍核查；邏輯核 查；安全性核查。在數(shù)據(jù)管理中，數(shù)據(jù)管理員的兩個不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì) 量控制方式：過程質(zhì)控（in-process QC和實(shí)時在線質(zhì)控（on-line QC。對于設(shè)計(jì)工作的質(zhì)量控制，如CRF設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)以及邏輯檢驗(yàn)的建立等，一般多采用過程質(zhì)控的方法，過程質(zhì)控可以保證設(shè)計(jì)過程中每個階段的質(zhì)量都是可靠的。例如，邏輯檢驗(yàn)的質(zhì)量控制就是通過錄入不同的測試數(shù)據(jù)來檢查該邏輯檢驗(yàn)的計(jì) 算機(jī)程序

51、能否正確地捕捉到“問題”數(shù)據(jù)。如果不能，則該邏輯 檢驗(yàn)需要修改并再次測試，直到正確為止。臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段的質(zhì)量控制，一般多采用實(shí)時在線質(zhì)控。 實(shí)時在線質(zhì)控是計(jì)算某一時間點(diǎn)數(shù)據(jù)的錯誤率來評估數(shù)據(jù)的質(zhì) 量。例如，實(shí)時在線質(zhì)控報告顯示有 3個受試者已經(jīng)按計(jì)劃完成 了整個試驗(yàn)，但這些受試者的某一訪視的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)仍未錄 入。此時的質(zhì)控就要求數(shù)據(jù)管理員及時發(fā)現(xiàn)這一問題并適時啟動 質(zhì)疑機(jī)制。2. 質(zhì)量保證ICH E6將質(zhì)量保證定義為：“為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn) 生、留檔（記錄）以及報告都符合 GCF和適用的監(jiān)管要求所建立 的所有有計(jì)劃、成體系的行為?！贝蟛糠稚贽k者或 CRO等都有獨(dú)立的數(shù)據(jù)質(zhì)量保證部門，

52、 其主 要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系， 即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊與計(jì)劃、 SOP等，評估數(shù)據(jù)管理過程是否達(dá)到規(guī)定的要求，是否按程序執(zhí) 行，同時稽查數(shù)據(jù)質(zhì)量。（1）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPSOP是為達(dá)到均一性，完成一個特定職責(zé)而制定的詳細(xì)書面 說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗(yàn)的誤差或偏差，并確保研究資料的真實(shí)可靠，以提高臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。一般來說，數(shù)據(jù)管理的SOP可能會包括以下內(nèi)容： 數(shù)據(jù)管理 計(jì)劃；CRF設(shè)計(jì)；CRF填寫指南；數(shù)據(jù)庫的建立與設(shè)計(jì)；邏輯檢 驗(yàn)的建立；CRF追蹤；數(shù)據(jù)錄入；數(shù)據(jù)核查與清理；外部電子數(shù)據(jù)的管理；醫(yī)學(xué)編碼；SAE致性

53、核查；數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制；數(shù) 據(jù)庫的鎖定與解鎖；數(shù)據(jù)的保存與歸檔；數(shù)據(jù)的安全性；CRO勺選擇與管理；人員培訓(xùn)等。SOP的建立應(yīng)能覆蓋數(shù)據(jù)管理的所有過程，但重要的是對所 建立的SOP的遵守。SOP制訂不會一步到位，需要在實(shí)踐中不斷 地完善和發(fā)展。(2) 稽查申辦者還應(yīng)設(shè)立稽查部門， 由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對 質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否與已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案、SOP以及GCP相一致，了解誤解或錯誤發(fā)生的原因，并提出預(yù)防及改正的建議。 數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗(yàn)，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過程以及相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，特別要熟悉監(jiān)管部門對于臨床

54、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和要求。數(shù)據(jù)管理稽查是評價整個數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量系統(tǒng)，它包括三個層次：具有符合監(jiān)管部門要求的數(shù)據(jù)管理SOP應(yīng)提供書面文件記錄對SOP的遵守情況(如遵守數(shù)據(jù)庫鎖定 SOP時產(chǎn)生的過程記 錄)；在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)處理過程能 夠產(chǎn)生可信賴的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計(jì)分析和申報等。對于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查，一般關(guān)注四個部分：研究文件、 數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)、臨床研究報告。與數(shù)據(jù)管理稽查有關(guān)的文件主要有：數(shù)據(jù)管理員的簡歷和培訓(xùn)記錄、數(shù)據(jù)管理各崗位的描述與要求、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、接收 CRF的記錄、數(shù)據(jù)核查清理的記錄和清單、數(shù)據(jù)庫的變更控制記 錄、邏輯檢驗(yàn)的變更控制記錄等。數(shù)據(jù)稽查的

55、主要內(nèi)容包括：CRF與源數(shù)據(jù)的一致性、CRF數(shù)據(jù) 與數(shù)據(jù)庫的一致性、數(shù)據(jù)管理過程的合規(guī)性和數(shù)據(jù)的完整性等。(3) 糾正和預(yù)防措施(CAPA系統(tǒng)根本原因的分析以及糾正和預(yù)防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)， CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。糾正措施是指針對已存在的不符合或不期望的現(xiàn)象，消除其根本原因所采取的措施，防止重復(fù)出現(xiàn)( Recurrence )。預(yù)防措 施是指針對潛在的不符合或潛在不期望的現(xiàn)象，消除其原因所采取的措施，防止發(fā)生(Occurrence )。深刻了解數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理工作過程有利于建立有 效的CAPA系統(tǒng)，從而加強(qiáng)質(zhì)量管理體系，保證數(shù)據(jù)管理所有過 程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗(yàn)的目的，以及確

56、保受試者安全以及數(shù)據(jù)的完整性。衡量 CAPA系統(tǒng)內(nèi)的某個系統(tǒng)或某個過程是否符合 試驗(yàn)?zāi)康?，需要全面了解?shù)據(jù)管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對一個臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評估，包括定義相關(guān)的評價措施以及反饋。(二) 質(zhì)量評估真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可靠是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的基本原 則。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達(dá)到以下要求：ALCOA 可歸因性(Attributable) ，易讀性(Legible)，同時 性(Contemporaneous)，原始性(Original)，準(zhǔn)確性(Accurate)。ALCOA+ 完整性(Complete)，一致性(Consistent)，持久性 (Enduring)，可獲得性(Available When Needed )評估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標(biāo)可以包括： 錄入和報告數(shù)據(jù)的時間； 監(jiān) 查員或稽查員確認(rèn)有問題的觀測的