藥品注冊的國際技術(shù)標準

1、新原料藥中的雜質(zhì)1.介紹本文件主旨為那些尚未在任何地區(qū)或成員國注冊時，對其雜質(zhì)的含量和界定的申報提供指導。本指導原則不適用于臨床研究期間所使用的新原料藥，不涵蓋生物及生物技術(shù)產(chǎn)品、肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵制品及其半合成品、草藥及來源于動植物的粗制品。新原料藥中的雜質(zhì)應分兩個方面闡述：化學方面：包括對雜質(zhì)的分類和鑒定、報告生成（report generation）、規(guī)范中雜質(zhì)的檢查項目以及對分析方法的簡要討論。安全性方面：對用于安全性研究和臨床研究的新原料藥批次中不存在或含量很低的那些雜質(zhì)界定的指南。2. 雜質(zhì)的分類雜質(zhì)可分為下列類型：有機雜質(zhì)（與工藝和藥物有關(guān)的）。無機雜質(zhì)殘留溶劑有機

2、雜質(zhì)可能會在新原料藥的生產(chǎn)過程中和/或儲存期間有所增加。這些雜質(zhì)可能是已鑒定的或者是未鑒定的、揮發(fā)性的或者非揮發(fā)性的。包括：起始物副產(chǎn)物中間體降解產(chǎn)物試劑、配位體、催化劑無機雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)過程，它們通常是已知的和已鑒定的，包括：試劑、配位體、催化劑重金屬或其他殘留金屬無機鹽其他物質(zhì)（例如：過濾介質(zhì)、活性炭等）溶劑是在新原料藥合成過程中用于制備溶液或混懸液的有機或無機液體，由于它們一般具有已知毒性，故較易選擇控制方法（見ICH指導原則Q3C殘留溶劑項下）。不包括在本文件中的雜質(zhì)為：外源性污染物，不應該存在于新原料藥中，可以用GMP來控制的；多晶型；對映體雜質(zhì)。3.雜質(zhì)報告和控制的說明3.1

3、有機雜質(zhì)申報者應對新原料藥在合成、精制和儲存過程中最可能產(chǎn)生的那些實際存在的和潛在的雜質(zhì)進行綜述。該綜述應建立在對合成所涉及的化學反應、由原材料引入的雜質(zhì)及可能的降解產(chǎn)物進行合理地、科學地評估的基礎上?？梢跃窒抻诟鶕?jù)化學反應以及相關(guān)條件下可能會產(chǎn)生的雜質(zhì)進行討論。此外，申報者還應對新原料藥中雜質(zhì)檢測的實驗室研究工作進行綜述。其內(nèi)容包括對研制期間的和模擬上市的所有批次產(chǎn)品的實驗結(jié)果，以及為鑒定在儲存期間可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)而進行強力破壞試驗的結(jié)果（見ICH指導原則Q1A穩(wěn)定性項下）。同時應對那些模擬上市的原料批次中的雜質(zhì)概況和用于研制開發(fā)過程的原料批次中的雜質(zhì)概況進行比較，并討論任何不同之處。申報

4、資料中應對那些在新原料藥中實際存在的，含量大于（）附件1中鑒定閾值的雜質(zhì)（例如：以原料藥的響應因子計算）的結(jié)構(gòu)特征進行描述。應該注意，在模擬上市的批次中，所有出現(xiàn)的大于（）鑒定閾值的在雜質(zhì)應予以鑒定；也應同樣鑒定在推薦的放置條件下的穩(wěn)定研究中發(fā)現(xiàn)的大于鑒定閾值的降解產(chǎn)物；當某個雜質(zhì)無法鑒時，申報資料中應包括對該雜質(zhì)所進行的不成功的實驗研究的概述。如果已嘗試過鑒定含量不大于（）鑒定閾值的雜質(zhì)，那么把這些研究結(jié)果也進行報告時很有用的。通常沒有必要對含量在鑒定閾值一下（）的雜質(zhì)進行鑒定。然而，對那些含量不大于（）鑒定閾值但仍可能產(chǎn)生不尋?；蚨拘运幚碜饔玫臐撛陔s質(zhì)，仍應建立分析方法。所有雜質(zhì)均應按照本

5、指導原則后續(xù)章節(jié)中的要求來界定。3.2 無機雜質(zhì)無機雜質(zhì)通常按藥典或其他適合的方法來檢測和定量。在新藥的研制過程中，應對遺留在新原料藥中的催化劑進行評估。在新原料藥規(guī)范中是否收載無機雜質(zhì)檢查項目，應進行討論。認可標準應根據(jù)藥典標準或已知的安全性數(shù)據(jù)來制定。3.3溶劑應按ICH Q3C“殘留溶劑”指導原則的要求，對新原料藥生產(chǎn)過程中所用溶劑的殘留量控制進行討論和申報。4.分析方法注冊申請中應提供書面文件，證明分析方法是進過討論并適用于雜質(zhì)的檢測和定量（見ICHQ2A及Q2B分析方法論指導原則項下）。技術(shù)因素（如生產(chǎn)能力與質(zhì)控方法）可用于說明為什么在擬上市產(chǎn)品中采用其他的閾值。閾值采用兩位小數(shù)（見

6、附件1）并不代表常規(guī)質(zhì)量控制中分析方法的精度。因此，只需經(jīng)過驗證和論證，可以使用較低精度的技術(shù)（如薄層色譜法）。如果研發(fā)制所采用的分析方法和準備上市產(chǎn)品的分析方法不同，在申報資料中應予以討論。分析方法的定量限應不大于報告閾值?？捎酶鞣N技術(shù)測定有機雜質(zhì)的含量，這些技術(shù)包括把雜質(zhì)的響應值與適當?shù)膮⒈葘φ掌返捻憫当容^或與藥物本身的響應值比較。應根據(jù)使用目的，對分析過程中用于控制雜質(zhì)的參比對照品記性定性和定量。可用原料藥作為標準物質(zhì)來估計雜質(zhì)的量，如果原料藥和雜質(zhì)的響應因子比接近，只要應用了校正因子或測得的雜質(zhì)量高于實際的雜質(zhì)量，該方法仍是可行的。用于估計已鑒定或未鑒定雜質(zhì)的認可標準和分析方法可基于

7、分析的假設（例如：相同的檢測響應等）。為此，這些假設也應在注冊申請中加以討論。8.術(shù)語化學方面的研究開發(fā)（Chemical Development Studies）：對原料藥合成工藝進行放大、優(yōu)化以及論證的研究。對映體雜質(zhì)（Enantiomeric Impurity）:與藥物具有相同的分子式，但其分子中原子的空間排列不同并且為非鏡像疊加的化合物。外源物質(zhì)（Extraneous Contaminant）：來源于生產(chǎn)工藝以外的雜質(zhì)。草藥（Herbal Products）:以植物和/或植物藥制品為活性組分制成的藥物制劑。在一些傳統(tǒng)藥中，可能也含無機物的材料或動物組織。已鑒定的雜質(zhì)（Identifie

8、d Impurity）:已確證了其結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。鑒定閾值（Identified threshold）：雜質(zhì)應被鑒定的限定值。雜質(zhì)（Impurity）：存在于新原料藥中，但其化學結(jié)構(gòu)與新原料藥不一樣的任何一種成分。雜質(zhì)概況（Impurity Profile）：對存在于某一新原料藥中的已鑒定或未鑒定雜質(zhì)情況的描述。中間體（Intermediate）：化學合成新原料藥的過程中所產(chǎn)生的某一組分，必須進一步進行結(jié)構(gòu)改變才能成為新原料藥。配位體（Ligand）:對金屬離子具有很強親和力的試劑。新原料藥（New Drug Substance）:先前尚無在某一地區(qū)或成員國注冊的具有治療作用的活性部分（或成為

9、新分子體或新化學體）。它可以是某種已獲批準的藥物的一種復合物、簡單的酯或鹽。多晶型（Polymorphic Forms）:某一藥物的不同結(jié)晶形態(tài)。包括溶劑化或水合物（偽晶體及無定型）。潛在雜質(zhì)（Potential Impurity）：按照理論推測在生產(chǎn)或儲存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。其在新原料藥中可能存在，也可能不存在。界定（Qualification）：是獲得和評價一些數(shù)據(jù)的過程，這些數(shù)據(jù)用于建立安全的閾值（水平），單個的或一些已確定的雜質(zhì)的含量在這個閾值下可以確保生物安全性。界定閾值（Qualificated threshold）:雜質(zhì)應被界定的限度值。試劑（Reagent）：一種與起始物、中

10、間體或溶劑不同的物質(zhì)，在新原料藥的生產(chǎn)中使用。報告閾值（reporting threshold）：雜質(zhì)應報告的限度，即Q2B中的“報告水平（reporting level）”。特定雜質(zhì)（Specified Impurity）：在新原料藥規(guī)范（標準）中規(guī)定要檢測并有特定的認可標準的雜質(zhì)。它可以是已鑒定或未鑒定的雜質(zhì)。起始物（Starting Material）：在新藥的合成中，作為一種成分結(jié)合到中間體或新藥中的物質(zhì)。起始物通常市場上有供應，并具有確定的化學物理性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。未鑒定雜質(zhì)（Unidentified Impurity）：未獲得結(jié)構(gòu)特征，僅通過定性手段（如：色譜保留時間）來定義的雜質(zhì)。非特

11、定雜質(zhì)（Unspecified Impurity）：在新原料藥規(guī)范（標準）中，其限度在總認可標準中控制而不單獨控制的雜質(zhì)。附件1閾值每日最大劑量1報告閾值2,3鑒定閾值3界定閾值32g/d0.05%0.10%或1.0mg的每日攝入量（取閾值低者）0.15%或1.0mg的每日攝入量（去閾值低者）2g/d0.03%0.05%0.05%注：1每日服用原料藥的量。2能否制定較高的報告閾值，應經(jīng)過科學驗證。3如果雜質(zhì)具有特殊毒性，可以采用較低的閾值。附件2申請文件中雜質(zhì)鑒定或界定結(jié)果報告的實例附件只是實例，并不作為雜質(zhì)檢測結(jié)果在申請文件中呈報的模板。原始數(shù)據(jù)通常不呈報。例1：每日最大劑量0.5g報告閾值

12、=0.05%鑒定閾值=0.10%界定閾值=0.15%“原始”結(jié)果（%）報告結(jié)果（%）（報告閾值=0.05%）計算出雜質(zhì)每日總攝入量（TDI）（mg）(修約值，mg)判斷鑒定（閾值0.10%是否超出？）界定（閾值0.15%是否超出？）0.044不報告0.2否否0.09630.100.5否否0.120.121）0.6是否1）0.16490.161）0.8是是1）例2：每日最大劑量0.8g報告閾值=0.05%鑒定閾值=0.10%界定閾值=1.0mg TDI“原始”結(jié)果（%）報告結(jié)果（%）（報告閾值=0.05%）計算出雜質(zhì)每日總攝入量（TDI）（mg）(修約值，mg)判斷鑒定（閾值0.10%是否超出？）界定（閾值1.0mg TDI是否超出？）0.0660.070.6否否0.1240.121.0是否1）,2)0.1430.141.1是是1）注：1）鑒定后，如果確定的響應因子和原假設明顯不同，應檢測所存在的雜質(zhì)的實際量，并重新評價界定閾值（見附件1）。2）要驗證是否超過閾值，報告的結(jié)果