鹽酸吡格列酮片說明書

1、核準(zhǔn)日期: 2006年 11月 22日修改日期:鹽酸吡格列酮片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。禁用于對于本品或本品中的任何成分過敏的患者?！舅幤访Q】通用名稱:鹽酸吡格列酮片英文名稱:Pioglitazone Hydrochloride Tablets漢語拼音:Yansuan Bigelietong Pian【成份】本品主要成份為鹽酸吡格列酮,化學(xué)名稱:(±-5- 4-2-(5-乙 基 -2吡 啶 基 乙氧基 苯甲基 -2, 4-噻唑烷二酮鹽 酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C 19H 20N 2O 3S ·HCl分子量:392.90【性狀】本品為白色或類白色片?！具m應(yīng)癥

2、】用于 2型糖尿病的治療,對于 2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病, NIDDM 患者,鹽酸吡 格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。 鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用, 當(dāng)飲食控制、 體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí),它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。2型糖尿病的控制還應(yīng)包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在 2型糖尿病 的初始治療時(shí)很重要,在藥物維持治療時(shí)也是如此?！疽?guī)格】15mg(以 C 19H 20N 2O 3S 計(jì)【用法用量】鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次,服藥與進(jìn)食無關(guān)。糖尿病治療應(yīng)個(gè)體化。治療反應(yīng)用 HbA1c (糖化血紅蛋白評價(jià)更理想,與單用 FBG (空腹 血糖

3、相比,它是評價(jià)長期血糖控制的更好指標(biāo)。 HbA1c (糖化血紅蛋白反映了過去 2到 3個(gè) 月的血糖情況。臨床應(yīng)用時(shí),我們建議,除非血糖控制變差,患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長 (3個(gè)月 ,以評價(jià) HbA1c (糖化血紅蛋白的改變。單藥治療單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時(shí),可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療,初始劑量 可為 15mg (相當(dāng)于 1片 或 30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日。 如對初始劑量反應(yīng)不佳, 可加量, 直至 45mg (相當(dāng)于 3片 1次 /日。如患者對單藥治療反應(yīng)不佳,應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合治療磺脲:與磺脲類藥物合用時(shí),鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15mg (相當(dāng)于 1片或

4、30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日。當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時(shí),磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖 時(shí),應(yīng)減少磺脲用量。二甲雙胍:與二甲雙胍合用時(shí), 鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15mg (相當(dāng)于 1片 或 30mg (相 當(dāng)于 2片 1次 /日。開始鹽酸吡格列酮治療時(shí),二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言,與二甲 雙胍合用時(shí),二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。胰島素:與胰島素合用時(shí),鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15mg (相當(dāng)于 1片或 30mg (相當(dāng) 于 2片 1次 /日。當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時(shí),胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格 列酮和胰島素的病人,當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度

5、低至 100mg/分升以下時(shí),可降低胰島素 用量 10%到 25%。進(jìn)一步根據(jù)血糖結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。最大推薦劑量鹽酸吡格列酮劑量不應(yīng)超過 45mg (相當(dāng)于 3片 1次 /日,因?yàn)槌^這一劑量的用藥尚未進(jìn) 行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過 30mg (相當(dāng)于 2片的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對照的 臨床研究。對于腎功能不全的病人,劑量無須調(diào)整。如治療開始前,患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高(ALT 超 過正常上限 2.5倍 ,就不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān) 測肝酶,治療中也應(yīng)監(jiān)測。目前尚無鹽酸吡格列酮在 18歲以下患者使用的數(shù)據(jù),故鹽

6、酸吡格列酮不宜用于兒童患者。 目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)?！静涣挤磻?yīng)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中,超過 3700名 2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美 國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,超過 2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療,超過 1100名病人療程達(dá) 6個(gè)月或以上,超過 450名病人療程達(dá) 1年或更久。表 -1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療 劑量 7.5mg (相當(dāng)于 1/2片 、 15mg (相當(dāng)于 1片 、 30mg (相當(dāng)于 2片 、 45mg (相當(dāng)于 3片 , 1次 /日 ,安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中,總體不良反 應(yīng)發(fā)生率及其類型。表 -1 安慰劑對照

7、的鹽酸吡格列酮單藥治療臨床研究:鹽酸吡格列酮治療病人中不良反應(yīng)達(dá)到 5% 不良反應(yīng)情況(病人百分比安慰劑 N=259 鹽酸吡格列酮 N=606上呼吸道感染 8.5 13.2頭痛 6.9 9.1鼻竇炎 4.6 6.3肌痛 2.7 5.4牙齒疾病 2.3 5.3糖尿病惡化 8.1 5.1喉炎 0.8 5.1鹽酸吡格列酮與磺脲(N=373 、二甲雙胍(N=168或胰島素(N=379合用時(shí),臨床不良反 應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿, 唯一例外是與胰島素合用時(shí), 水腫發(fā)生率增加 (吡格列酮: 15%,安慰劑:7% 。由于不良反應(yīng)(除高糖血癥外退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率,安慰劑組(2.8% 與鹽酸吡格列酮組

8、(3.3%相仿。與磺脲或胰島素合用時(shí), 曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。 與一磺脲類藥物合用時(shí), 安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為 1%,鹽酸吡格列酮組為 2%。與胰島素合用時(shí),安慰劑組病人低血糖發(fā)生率 為 5%, 15mg 鹽酸吡格列酮組為 8%, 30mg 鹽酸吡格列酮組為 15% 。在美國進(jìn)行的雙盲研究顯示,單藥治療時(shí),鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為 1.0%,安 慰劑治療病人為 0.0%。與胰島素合用時(shí),鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為 1.6%,安慰劑治療病人 為 1.6%。與磺脲合用時(shí),鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為 0.3%,安慰劑治療病人為 1.6%。與二甲 雙胍合用時(shí),鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率

9、為 1.2%,安慰劑治療病人為 0.0%。在美國進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示, 鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。 單 藥治療時(shí),鹽酸吡格列酮組 4.8%病人有水腫,安慰劑組水腫發(fā)生率為 1.2%。與胰島素合用時(shí), 水腫發(fā)生率最高 (鹽酸吡格列酮治療組為 15.3%, 安慰劑組為 7.0% 。 所有病例均僅為輕或中度 。 實(shí)驗(yàn)室異常血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。 就全部臨床研究而言, 鹽酸吡 格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了 2%到 4%。一般而言,此類變化出現(xiàn)在治療最初的 4到 12周時(shí), 之后相對平穩(wěn)。 這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān), 目

10、前尚未發(fā)現(xiàn)有重 要的臨床血液學(xué)意義。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平:在美國進(jìn)行的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中, 1526個(gè)鹽酸吡格列酮 治療病人中共有 4名 (0.26% , 793個(gè)安慰劑治療病人中共有 2名 (0.25% , ALT 3倍正常高限。 在美國進(jìn)行的所有臨床研究中, 2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有 11名(0.43% ALT 3倍 正常高限。 所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。 在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中, 最后一 次訪視時(shí)膽紅素、 AST 、 ALT 、堿性磷酸酶和 GGT 的均值均低于基線測定時(shí)的均值。在美國,因?yàn)?肝功能異常退出臨床試驗(yàn)的病人不足 0.12%。在知情同意的臨

11、床試驗(yàn)中,未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)。CPK 水平:臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí), 曾觀察到散發(fā)、 短暫的肌酸磷酸激酶 (CPK 水平升高。 有 7位病人出現(xiàn)過一次單獨(dú)的 CPK 升高 (超過正常上限 10倍, 數(shù)值為 2150到 8610 。 7位病人中, 5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療, 2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn) CPK 升高的。這些升高 均得以恢復(fù),且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確?！窘伞葵}酸吡格列酮禁用于對此產(chǎn)品或其他任何成分過敏的病人?！咀⒁馐马?xiàng)】一般:鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用, 故不應(yīng)用于 1型糖尿病或糖尿病酮 癥酸中毒治療。

12、低血糖癥:當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其他口服降糖藥時(shí), 有發(fā)生低血糖癥的 風(fēng)險(xiǎn),此時(shí)可能有必要降低同用藥物的劑量。排卵:絕經(jīng)期前不排卵的胰島素抵抗患者, 噻唑烷二酮, 包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致 重新排卵。 作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一, 這些患者如不采取有效避孕措施, 則有懷孕的風(fēng) 險(xiǎn)。血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。就所有臨床研究而言,鹽 酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標(biāo)降低了 2%到 4%。 這一變化主要出現(xiàn)在治療開始的 4到 12周時(shí), 之后基本保持平穩(wěn)。 這些變化可能與血漿容積增加有關(guān), 在血液學(xué)方面無重要的臨床意義 (參見【不良反應(yīng)】 ,實(shí)

13、驗(yàn)室異常,血液學(xué) 。水腫:水腫病人使用鹽酸吡格列酮時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 在 2型糖尿病雙盲臨床試驗(yàn)中, 曾有鹽酸吡格 列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫(參見【不良反應(yīng)】 。心臟:在臨床前的試驗(yàn)中,噻唑烷二酮,包括吡格列酮,可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增 加引起的心臟肥大。 一有 334名 2型糖尿病患者參加、 為期 6個(gè)月的安慰劑對照研究和一有至少 350名 2型糖尿病的長期(1年或以上開放性研究中,超聲心動顯示鹽酸吡格列酮治療病人平 均左室質(zhì)量指數(shù)無顯著增加,平均心臟指數(shù)無顯著降低。在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會 (NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能級和級的病人后, 在臨床試驗(yàn)中未見與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)(如充

14、血性心力衰竭等 。在鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中, 不包括以 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能級和級的病人。 對于 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能級和級的病人, 鹽酸吡 格列酮不宜使用。對肝臟的影響:曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物, 它有體質(zhì)特異的肝毒性。 上市后的 臨床應(yīng)用中, 曾報(bào)道過罕見的肝衰竭、 肝移植和死亡病例。 在知情同意的 2型糖尿病病人對照臨 床試驗(yàn)中,與安慰劑相比,曲格列酮組具有臨床意義的肝酶升高(ALT 超過 3倍正常上限更多 見,還報(bào)道了很少見的可逆性黃疸病例。在世界范圍內(nèi)的臨床研究中,共有超過 4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn) 行的臨床研究中,超過 2500名 2型糖尿病病人使

15、用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的 肝毒性和 ALT 升高。在美國進(jìn)行的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中, 1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有 4名 (0.26% , 793名安慰劑治療病人中共有 2名(0.25%出現(xiàn)過 ALT 超過正常上限 3倍的情況。鹽酸吡格列 酮治療病人 ALT 的升高是可逆的,且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高,但吡格列酮與曲格列酮 在結(jié)構(gòu)上相似,而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性,并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將 來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后, 會有規(guī)模更大、 持續(xù)時(shí)間更長的臨床對照試驗(yàn), 會有上市 后的臨

16、床數(shù)據(jù),這樣,鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前,我們建議接受鹽酸吡 格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前,所有病人均應(yīng)測定血清 ALT (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,在治療的第一年,每兩個(gè)月再行測定,之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期 進(jìn)行。 當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常, 如:惡心、 嘔吐、 腹痛、 疲勞、 食欲不振、 尿色加深等時(shí), 也應(yīng)進(jìn)行肝功能測定, 是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療, 應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。 如出 現(xiàn)黃疸,應(yīng)停藥。如病人有活動性肝病的證據(jù)或 ALT 水平超過正常上限 2.5倍, 不應(yīng)服用本品治療。 在基線測 定或鹽酸吡格列酮治療期間,肝酶輕度升高(A

17、LT 水平在 1到 2.5倍正常上限之間的病人,應(yīng) 加以評估, 判斷肝酶升高的進(jìn)程。 對肝酶輕度升高的病人, 鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應(yīng) 謹(jǐn)慎, 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪, 包括更頻繁的肝酶監(jiān)測。 如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平再升高 (ALT 超過 2.5倍正常上限 , 肝功能檢查應(yīng)更頻繁, 直到肝酶水平恢復(fù)正常或回到治療前水平。 如 ALT 超過 3倍正常上限, 應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。 如 ALT 水平仍超過 3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疸, 鹽酸吡 格列酮治療應(yīng)中止。對于使用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)過肝臟問題、 肝功能異常或黃疸的病人, 目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡 格列酮是否安全。 服用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)黃疸的病人不

18、應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。 使用曲格列酮時(shí)肝酶 正常的病人, 當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時(shí), 我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前, 至少有一周的清洗 期。實(shí)驗(yàn)室檢查為監(jiān)測血糖對鹽酸吡格列酮的反應(yīng),應(yīng)定期測定 FBG 和 HbA1c 。所有病人在開始治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測。病人宣教對病人進(jìn)行如下宣教是很重要的。 病人應(yīng)堅(jiān)持飲食控制, 定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。 在應(yīng)激,如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等期間,治療可能需要調(diào)整,應(yīng)提醒病人及時(shí)咨詢。應(yīng)告知病人, 治療開始前要抽血檢查肝功能, 同樣的檢查在治療的第一年每兩個(gè)月進(jìn)行一次, 以后也要定期進(jìn)行。應(yīng)告知病人,有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲

19、不振、尿色加深 等情況時(shí),應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。應(yīng)告知病人,鹽酸吡格列酮每日服藥一次,服藥與進(jìn)餐無關(guān)。如漏服,次日不應(yīng)加倍服藥。 當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 會有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn), 以及其癥狀、 治療和易 導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人及親屬說明。對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人, 鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始, 有可能需考慮采取避孕措施?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠類型 C 。在器官發(fā)生過程中,大鼠口服 80mg/千克,兔口服 160mg/千克(基于 mg/米 2, 分別約為人最大推薦口服劑量的 17倍和 40倍 ,未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá) 30mg/千克 /日和以上(基

20、于 mg/米 2,約相當(dāng)于 10倍人最大推薦口服劑量時(shí),可觀察到過期產(chǎn)和胚 胎毒性(表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加,發(fā)育延遲和出生體重下降 。在大鼠的后代中,未見功能性或 行為毒性。兔口服劑量達(dá) 160mg/千克(基于 mg/米 2,約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的 40倍時(shí),可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10mg/千克和以上劑量 (基于 mg/米 2, 約為人最大推薦口服劑量的 2倍 時(shí), 其后代體重下降, 出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。 在女性方面, 尚無足夠且控制良好的研究。 只有當(dāng)對胎兒潛在的好處超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí), 才應(yīng) 在孕期使用鹽酸吡格列酮。因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒

21、患病率、 死亡率升高相關(guān), 大部分專家 建議,懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。哺乳期母親在泌乳大鼠中,吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因?yàn)?許多藥物可分泌入乳汁,母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。【兒童用藥】兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全、有效尚無定論。【老年用藥】在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中, 約有 500名病人年齡在 65歲或以上。 鹽酸吡格列 酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別?！舅幬锵嗷プ饔谩靠诜茉兴?同時(shí)應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、 炔諾酮的口服避孕藥時(shí), 二者的血 漿濃度都會降低約 30%,這可能會使避孕

22、作用消失。同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代 動力學(xué)評價(jià)尚未進(jìn)行。所以,對于同時(shí)使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人,避孕應(yīng)更謹(jǐn)慎。 格列吡嗪:對于健康受試者,同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮 45mg(相當(dāng)于 3片 1次 /日 和格列 吡嗪(5.0mg1次 /日共 7日,未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標(biāo)。地高辛:對于健康受試者,同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮 45mg(相當(dāng)于 3片 1次 /日 和地高辛 (0.25mg1次 /日共 7日,未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標(biāo)。華法林:對于健康受試者, 同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮 45mg(相當(dāng)于 3片 1次 /日 和華法林, 未改變?nèi)A法林的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標(biāo)。 而且,

23、接受長期華法林治療的病人, 服用鹽酸吡格列酮不 會對凝血酶原時(shí)間產(chǎn)生有臨床意義的影響。二甲雙胍:對于健康受試者,服用 7日鹽酸吡格列酮 45mg(相當(dāng)于 3片 1次 /日 后,再 同時(shí)予二甲雙胍(1000mg 和鹽酸吡格列酮 45mg(相當(dāng)于 3片 ,未改變二甲雙胍的單劑藥代 動力學(xué)指標(biāo)。吡格列酮的代謝需細(xì)胞色素 P 450的 CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有:紅霉素、阿司 咪唑、 鈣通道阻滯劑、 西沙必利、 腎上腺皮質(zhì)激素、 環(huán)孢素、 HMG-CoA 還原酶抑制劑、 tacrolimus 、 三唑侖、 trimetrexate 等,抑制此酶的藥物有:酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與

24、上述藥 物的相互作用尚未進(jìn)行特定的、 正式的藥代動力學(xué)試驗(yàn)。 在體外, 酮康唑顯著抑制吡格列酮的代 謝。由于尚需收集更多數(shù)據(jù),同時(shí)服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評估血糖控制。 【藥物過量】在對照的臨床試驗(yàn)中, 出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮過量。 一男性患者以 120mg/日 (相 當(dāng)于 8片 /日的劑量服用了 4天,之后的 7天里,用藥劑量達(dá) 180mg/日(相當(dāng)于 12片 /日 。 他說,這期間未出現(xiàn)任何臨床癥狀。當(dāng)出現(xiàn)服藥過量時(shí),應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀、體征進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委??！九R床試驗(yàn)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道 單藥治療在美國, 為評價(jià)鹽酸吡格列酮單藥治療 2型糖尿病的效果, 曾進(jìn)行了三個(gè)

25、隨機(jī)雙盲對照研究, 治療持續(xù)時(shí)間為 16到 26周。 這些研究對照了鹽酸吡格列酮 最高劑量 45mg (相當(dāng)于 3片 1次 /日 和安慰劑的效果,共研究了 865個(gè)病人。在一個(gè)持續(xù) 26周、不同劑量的研究中, 408名 2型糖尿病病人隨機(jī)分成 5組,分別接受 1次 /日的 7.5mg (相當(dāng)于 1/2片 、 15mg (相當(dāng)于 1片 、 30mg (相當(dāng)于 2片 、 45mg (相 當(dāng)于 3片鹽酸吡格列酮或安慰劑治療。曾進(jìn)行的降糖治療在雙盲試驗(yàn)開始前 8周即停止了。圖 -1 在一持續(xù) 26周、安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù) 在試驗(yàn)結(jié)束時(shí), 15mg (相當(dāng)于 1片 、 30mg (相當(dāng)于

26、 2片和 45mg (相當(dāng)于 3片鹽酸吡格 列酮治療組在 HbA1c 和空腹血糖(FBG 等指標(biāo)上,與安慰劑組相比有顯著差異。圖 -1顯示了此 26周研究中,全部參加研究者隨時(shí)間變化的 FBG 和 HbA1c 指標(biāo)情況。表 -2顯示了全部參加研究者的 HbA1c 和 FBG 值。表 -2 在一持續(xù) 26周、安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)鹽 酸 吡 格 列 酮鹽酸吡格列酮鹽酸吡格列酮-70-60-50-40-30-20-1001020空 腹 血 糖(mg/dL -114周 數(shù)糖 化 血 紅 蛋 白 (% 10安慰劑 15mg (相當(dāng)于 1片 1次 /日 30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日

27、45mg (相當(dāng)于 3片 1次 /日全部對象HbA1c (% N=79 N=79 N=85 N=76基線(均值 10.4 10.2 10.2 1.3基線變化(校正均值 + 0.7 -0.3 -0.3 -0.9與安慰劑的差別(校正均值 + -1.0* -1.0* -1.6*FBG (mg/分升 N=79 N=79 N=84 N=77基線(均值 268 267 269 276基線變化(校正均值 +9 -30 -32 -56與安慰劑的差別(校正均值 +-39* -41* -65*+針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。* 與安慰劑相比, p 0.050研究對象中, 包括未經(jīng)過任何降糖治

28、療的病人 (未治療 31% 和選入時(shí)在接受治療的病人 (曾 治療 69% 。表 -3顯示了未治療和曾治療亞組的數(shù)據(jù)。在雙盲治療前,所有病人都接受了 8周的 清洗 /預(yù)備期。預(yù)備期中,未治療組 HbA1c 和 FBG 值從篩查到基線測定時(shí)無明顯變化;而曾治療 組在清洗期中血糖控制不佳, HbA1c 和 FBG 升高。雖然與基線測定時(shí)比, 治療組接受鹽酸吡格列酮治療的大多數(shù)病人 HbA1c 和 FBG 降低了, 但 在不少病人中, 此二值在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)未降回到篩查時(shí)的水平。 此試驗(yàn)的設(shè)計(jì)限制了對由其他治療 直接轉(zhuǎn)入鹽酸吡格列酮治療病人的評價(jià)。表 -3 在一持續(xù) 26周安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖

29、參數(shù)安慰劑 鹽酸吡格列酮15mg (相當(dāng)于 1片 1次 /日鹽 酸 吡 格 列 酮30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日鹽 酸 吡 格 列 酮 45mg (相當(dāng)于 3片 1次 /日未治療HbA1c (% N=25 N=26 N=26 N=21 篩查(均值 9.3 10.0 9.5 9.8 基線(均值 9.0 9.9 9.3 10.0 基線變化(校正均值 * 0.6 -0.8 -0.6 -1.9 與安慰劑的差別 (校正均值 * -1.4 -1.3 -2.6 FBG (mg/分升 N=25 N=26 N=26 N=21 篩查(均值 223 245 239 239 基線(均值 229 251 225

30、235 基線變化(校正均值 * 16 -37 -41 -64 與安慰劑的差別 (校正均值 * -52 -56 -80 曾治療HbA1c (% N=54 N=53 N=59 N=55 篩查(均值 9.3 9.0 9.1 9.0基線(均值 10.9 10.4 10.4 10.6基線變化(校正均值 * 0.8 -0.1 -0.0 -0.6與安慰劑的差別 (校正均值 * -1.0 -0.9 -1.4FBG (mg/分升 N=54 N=53 N=59 N=55篩查(均值 222 209 230 215基線(均值 285 275 286 292基線變化(校正均值 * 4 -32 -27 -55與安慰劑的差

31、別 (校正均值 * -36 -31 -59+針對基線、抽樣中心進(jìn)行的調(diào)整。在一項(xiàng)持續(xù) 24周的研究中, 260名患 2型糖尿病的病人被隨機(jī)分入兩個(gè)劑量漸增鹽酸吡格 列酮治療組之一, 或分入模擬劑量漸增的安慰劑組。 此前的降糖治療均在雙盲期開始前 6周停止。 在第一個(gè)鹽酸吡格列酮治療組中,患者接受了 7.5mg (相當(dāng)于 1/2片 1次 /日的初始治療, 4周 后,劑量增至 15mg (相當(dāng)于 1片 1次 /日,再過 4周后,增至 30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日并延 續(xù)到研究結(jié)束(共 16周 。在第二個(gè)鹽酸吡格列酮治療組,患者的初始治療為 15mg (相當(dāng)于 1片 1次 /日,劑量增加情況

32、同第一組。在結(jié)束時(shí),與安慰劑組相比,在 HbA1c 和 FBG 上,鹽酸 吡格列酮治療產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(參見表 -4 。表 -4 在一持續(xù) 24周、安慰劑對照、劑量漸增研究中的血糖參數(shù)安慰劑 鹽酸吡格列酮 30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日 +鹽酸吡格列酮 45mg (相 當(dāng)于 3片 1次 /日 +全部對象HbA1c (% N=83 N=85 N=85基線(均值 10.8 10.3 10.8基線變化(校正均值 +0.9 -0.6 -0.6與安慰劑的差別(校正均值 +-1.5* -1.5*FBG (mg/分升 N=78 N=82 N=85基線(均值 279 268 281基線變化(校正

33、均值 +18 -44 -50與安慰劑的差別(校正均值 +-62* -68*+劑量增至的最終值+針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。* 與安慰劑相比, p 0.050對于未接受過降糖治療的病人 (24% , 篩查時(shí) HbA1c 均值為 10.1%, FBG 均值為 238mg/分升。 在基線測定時(shí), HbA1c 均值為 10.2%, FBG 均值為 243mg/分升。與安慰劑相比,劑量漸增至 30mg (相當(dāng)于 2片 和 45mg (相當(dāng)于 3片 的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1c 均值分別由基線降低了 2.3%和 2.6%,使 FBG 均值分別降低了 63mg/分升和 95mg/

34、分升。對于接受過降糖治療的病人(76% , 在篩查時(shí),以前的治療就中斷了。篩查時(shí), HbA1c 均值是 9.4%, FBG 均值是 216mg/分升。在基線 測定時(shí), HbA1c 均值是 10.7%, FBG 均值是 290mg/分升。與安慰劑相比,劑量漸增至 30mg (相當(dāng) 于 2片 和 45mg (相當(dāng)于 3片 的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1c 均值由基線分別下降了 1.3%和 1.4%,FBG 均值分別降低了 55mg/分升和 60mg/分升。在研究結(jié)束時(shí),不少試驗(yàn)前曾接受過治療的病人 HbA1c 和 FBG 值未降至篩查時(shí)水平。在一持續(xù) 16周的研究中, 197位 2型糖尿病病人被隨

35、機(jī)分入 1次 /日的 30mg (相當(dāng)于 2片 鹽酸吡格列酮或安慰劑治療組。 此前的降糖治療在雙盲期開始前 6周全部中斷。 在結(jié)束時(shí), 與安 慰劑相比,在 HbA1c 和 FBG 指標(biāo)上, 30mg (相當(dāng)于 2片鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著 性的改善。表 -5 在一持續(xù) 16周安慰劑對照研究中的血糖參數(shù)安慰劑 鹽酸吡格列酮 30mg (相當(dāng)于 2片 1次 /日全部對象HbA1c (% N=93 N=100基線(均值 10.3 10.5基線變化(校正均值 +0.8 -0.6與安慰劑的差別(校正均值 +-1.4*FBG (mg/分升 N=91 N=99基線(均值 270 273基線變化(校

36、正均值 +8 -50與安慰劑的差別(校正均值 +-58*+針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。* 與安慰劑相比, p 0.050對于未接受過降糖治療的病人 (40% 篩查時(shí), HbA1c 均值為 10.3%, FBG 均值為 240mg/分升。 基線測定時(shí), HbA1c 均值為 10.4%, FBG 均值為 254mg/分升。與安慰劑相比, 30mg(相當(dāng)于 2片 的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1c 均值由基線降低了 1.0%, 使 FBG 均值降低了 62mg/分升。 對于 之前接受過降糖治療的病人 (60% , 在篩查時(shí), 以前的治療就中斷了。 篩查時(shí), HbA1c 均值是

37、9.4%, FBG 均值是 216mg/分升。在基線測定時(shí), HbA1c 均值是 10.6%, FBG 均值是 287mg/分升。與安慰 劑相比, 30mg(相當(dāng)于 2片的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1c 均值由基線下降了 1.3%, FBG 均值 降低了 46mg/分升。在研究結(jié)束時(shí),不少試驗(yàn)前曾接受過治療的患者, HbA1c 和 FBG 值未降回到 篩查時(shí)水平。聯(lián)合治療為評價(jià)對于用磺脲、 二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖 (HbA1c 8% 的 2型糖尿病病人, 對鹽酸吡格列酮的治療效果,進(jìn)行了三個(gè)持續(xù) 16周、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)前 的降糖治療或?yàn)閱嗡幓驗(yàn)槁?lián)合用藥。在一個(gè)聯(lián)合

38、治療研究中, 共有 560名 2型糖尿病病人, 試驗(yàn)前, 他們或單用一磺脲類或用一 磺脲類和另一降糖藥治療。 他們被隨機(jī)分入 1次 /日的 15mg (相當(dāng)于 1片 、 30mg (相當(dāng)于 2片 鹽酸吡格列酮組或安慰劑組,接受治療。研究期間,他們繼續(xù)使用原來的磺脲類治療,除磺脲類 外的其他治療則停止了。與安慰劑相比,鹽酸吡格列酮與磺脲合用使 HbA1c均值明顯降低,達(dá) 0.9%(15mg 組和 1.3%(30mg 組 。與安慰劑相比, FBG 均值降低了 39mg/分升(15mg 組和 58mg/分升(30mg 組 。無論患者使用的磺脲劑量是低、中或高(<50%, 50%或 >50

39、%最高建議用量 ,鹽酸吡格列酮和磺脲聯(lián)合使用都可發(fā)揮治療效果。第二個(gè)聯(lián)合治療研究包括 328名 2型糖尿病患者, 實(shí)驗(yàn)前, 他們或單用二甲雙胍或用二甲雙 胍和另一降糖藥。他們被隨機(jī)分入 1次 /日的 30mg (相當(dāng)于 2片鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療, 并繼續(xù)使用二甲雙胍治療, 除二甲雙胍外, 以前的其他治療則停止了。 與安慰 劑相比, 鹽酸吡格列酮與二甲雙胍合用可使 HbA1c 均值顯著降低達(dá) 0.8%, 使 FBG 均值降低達(dá) 38mg/分升。 無論患者使用的二甲雙胍劑量是低或高 (<2000mg/日或 2000mg/日 , 鹽酸吡格列酮和其 聯(lián)合使用均可發(fā)揮治療效果。第三個(gè)聯(lián)合治

40、療研究包括 566名 2型糖尿病患者,實(shí)驗(yàn)前,他們或接受中位數(shù) 60.5單位 /日的胰島素治療, 或合用另一降糖藥。 他們被隨機(jī)分入 1次 /日的 15mg (相當(dāng)于 1片 、 30mg (相 當(dāng)于 2片 鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療。 除胰島素繼續(xù)使用外, 以前的其他降糖藥均不再使 用。 與安慰劑相比, 鹽酸吡格列酮和胰島素合用使 HbA1c 均值 (15mg 組:0.7%; 30mg 組:1.0% 和 FBG 均值(15mg 組:35mg/分升; 30mg 組:49mg/分升均明顯降低。無論患者使用的胰島素 劑量是低、是高(<60.5單位 /日,或 60.5單位 /日 ,鹽酸吡格列酮

41、與胰島素合用都可發(fā)揮治 療效果?！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽酒穼汆邕蛲槎惪诜固悄虿∷? 為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體 (PPAR 的激 動劑,通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼 肌和肝臟等胰島素所作用組織的 PPAR 核受體,從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄,控制血糖的生 成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。毒理研究重復(fù)給藥毒性:小鼠 (100mg/kg 、 大鼠 ( 4mg/kg 和犬 (3mg/kg 經(jīng)口重復(fù)給予本品 (按 體表面積折算,分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 11、 1和 2倍 ,均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口 給藥 1年的試驗(yàn)中, 160 mg/kg/日(按

42、體表面積折算, 分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 35倍 組動物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭,從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動物提前死亡。猴口服本品劑量 8.9mg/kg(按體表面積折算,分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 4倍 13周,也發(fā)現(xiàn)心臟增大, 但給藥 52周,劑量達(dá) 32 mg/kg(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 13倍卻未見 心臟增大。遺傳毒性:Ames 試驗(yàn)、哺乳動物細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)(CHO/HPRT和 AS52/XPRT 、 CHL 細(xì) 胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、非程序性 DNA 合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:在交配前及整個(gè)妊娠期,每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá) 40 mg/kg/

43、日(按體表面積折 算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 9倍 ,對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。在器官形成期經(jīng) 口給藥,大鼠劑量達(dá) 80mg/kg/日、家兔達(dá) 160 mg/kg/日(按體表面積折算,分別相當(dāng)于臨床推 薦最大劑量的 17和 40倍 ,均未見致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量 40 mg/kg/日,可見分娩延遲 和胚胎毒性,表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見毒 性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為 160 mg/kg時(shí),可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥 劑量 10mg/kg(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 2倍仔鼠出生后發(fā)育延遲(體 重下降 。尚無充分

44、和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。只有當(dāng)有潛在利益大于胎兒的潛在危險(xiǎn)性 時(shí),孕婦才可以服用本品。本品能在大鼠的乳汁中分泌,但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于許多藥物通過乳汁 排泄,故哺乳婦女不應(yīng)該使用本品。致癌性:用雌、 雄大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期 2年的致癌性試驗(yàn), 經(jīng)口給藥劑量達(dá) 63 mg/kg/日 (按 體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 14倍 ,結(jié)果顯示,除膀胱外,其他器官未出現(xiàn)給 藥所致的腫瘤。給藥劑量 4mg/kg/日(按體表面積折算,幾乎與臨床推薦最大劑量相等時(shí),在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和 /或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性 尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期 2年的致

45、癌性試驗(yàn),經(jīng)口給藥劑量達(dá) 100mg/kg/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 11 倍） ，結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在 對臨床試驗(yàn)中接受本品一年的 1800 多名患者進(jìn)行的尿細(xì)胞學(xué)前瞻性評價(jià)中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。 【藥代動力學(xué)】 據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道 1 次/日口服給藥 24 小時(shí)后， 總吡格列酮 （吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物） 血清濃度仍比較高。 7 天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)時(shí)，吡格列酮的兩個(gè)有藥理活性的代謝 產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物（M-）和（M-） ，血清濃度達(dá)到或超過吡格列酮的水平。在健康志愿者 和 2 型糖尿病人中， 吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的 30%

46、50%， 占血清濃度-時(shí)間曲線下面積 （AUC） 的 20%25%。 分別給藥 15mg/日（相當(dāng)于 1 片/日）及 30mg/日（相當(dāng)于 2 片/日） ，吡格列酮和總吡格列酮 的血清峰濃度（Cmax） 、AUC 和谷血清濃度（Cmin）均成比例增加。而以 60mg/日（相當(dāng)于 4 片/日） 給藥時(shí)，吡格列酮和總吡格列酮的增長略低于此比例。 吸收： 口服給藥后， 空腹情況下， 分鐘后可在血清中測到吡格列酮， 小時(shí)后達(dá)到峰濃度。 30 2 食物會將峰濃度時(shí)間推遲到 34 小時(shí)，但不改變吸收率。 分布：單劑給藥后吡格列酮的平均表觀分布容積（Vd/F）是 0.63+0.41(平均值+標(biāo)準(zhǔn)差升/ 千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高（&g